劉金香，聶隆駿，張 勇

(贛南師范大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院，江西 贛州 341000)

吡唑啉酮是一類含有兩個(gè)連續(xù)氮原子的五元雜環(huán)骨架，它廣泛存在于天然生物堿和藥物分子中，具有鎮(zhèn)痛、解熱、抗病毒、抗菌、抗炎、抗腫瘤、抗艾滋病毒等作用，被認(rèn)為是一類重要的藥效基團(tuán)[1].不僅如此，由于吡唑啉酮具有多個(gè)不同的反應(yīng)活性位點(diǎn)，它還可以作為一類功能強(qiáng)大的合成子被廣泛應(yīng)用于有機(jī)合成中[2].因此，該類化合物合成引起了研究者們的廣泛關(guān)注[3-4].近年來(lái)，人們發(fā)展了各種合成吡唑啉酮類化合物的方法.盡管如此，發(fā)展簡(jiǎn)潔、高效合成吡唑啉酮類化合物的方法依然是有機(jī)合成領(lǐng)域的熱點(diǎn)研究問(wèn)題.

有機(jī)化學(xué)反應(yīng)通常都需要在溶劑中進(jìn)行.各類溶劑由于性質(zhì)不同，對(duì)反應(yīng)的速率、區(qū)域選擇性和立體選擇性都會(huì)產(chǎn)生不同程度的影響.因此，溶劑的合理使用是有機(jī)合成中一個(gè)極為重要的問(wèn)題.最近，課題組在研究水相反應(yīng)時(shí)發(fā)現(xiàn)：水在?；衔锏挠H核加成反應(yīng)中發(fā)揮著極為重要的作用，它不僅可以加速反應(yīng)的進(jìn)行，還可以有效地調(diào)控反應(yīng)的選擇性[5-10].受此啟發(fā)，本文研究吡唑啉酮與靛紅的親核加成反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)水可以有效地促進(jìn)該反應(yīng)的進(jìn)行，而所得到的親核加成產(chǎn)物在無(wú)水溶劑中會(huì)自發(fā)的發(fā)生脫水反應(yīng).該方法可以在無(wú)催化劑和添加劑的條件下，僅通過(guò)溶劑改變，制備得到一系列吡唑啉酮-氧化吲哚烯烴類化合物.

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

核磁共振儀(Bruker Avance Ⅲ-400)；紅外光譜儀(Nicolet IS50)；靛紅(A.R)，3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮(A.R)，二甲基亞砜(A.R)等試劑均為國(guó)產(chǎn)分析純.

1.2 合成靛紅烯烴吡唑啉酮的實(shí)驗(yàn)操作

于10 mL反應(yīng)瓶中分別加入吡唑啉酮(1.0 mmol)、靛紅(1.0 mmol)和5 mL去離子水，室溫反應(yīng)1 h.過(guò)濾，所得固體用水洗滌后真空干燥得中間化合物3.將3溶解于1 mL無(wú)水DMSO溶液中，室溫?cái)嚢?8 h，反應(yīng)結(jié)束后，在反應(yīng)體系中加入10 mL水，乙酸乙酯(3×10 mL)萃取，合并有機(jī)相并用無(wú)水硫酸鈉干燥.濃縮，將所得殘留物經(jīng)柱層色譜分離，得到相應(yīng)的產(chǎn)物4.

1.3 結(jié)構(gòu)表征

(E)-3-(3-Methyl-5-oxo-1-phenyl-1H-pyrazol-4(5H)-ylidene)indolin-2-one (4a).Dark red solid; 53.4 mg, 88% yield.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm)10.91(1H, s),9.05(1H,d,J=8.0 Hz),7.84(2H,d,J=7.6 Hz),7.45-7.41 (3H,m),7.23-7.19(1H,m),6.96(1H,t,J=7.6 Hz),6.81(1H,d,J=8.0 Hz),2.50(3H,s).13C NMR(100 MHz,DMSO-d6):δ(ppm)19.7,110.4,118.6,121.3,121.7,125.1,128.2,128.9,130.9,136.3,137.5,140.3,147.0,148.4,163.7,167.0.IR (KBr):v 692 760 1102 1298 1334 1464 1596 1689 1722 2928 3158 cm-1.

(E)-5-Chloro-3-(3-methyl-5-oxo-1-phenyl-1H-pyrazol-4(5H)-ylidene)indolin-2-one (4b).Dark red solid;58.4 mg,86% yield.1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ(ppm)11.07(1H,s),9.18(1H,s),7.85(2H,d,J=7.6Hz),7.52-7.44(3H,m),7.26-7.23(1H,m),6.86(1H,d,J=8.4 Hz),2.53(3H,s).13C NMR(100 MHz,DMSO-d6):δ(ppm)19.8,111.5,118.5,122.2,125.0,125.4,128.8,129.2,130.0,135.1,137.2,138.7,137.2,138.7,145.5,148.1,163.5,166.5.IR(KBr):v 695 761 1151 1311 1453 1593 1686 1725 2910 3122 cm-1.

(E)-5-Bromo-3-(3-methyl-5-oxo-1-phenyl-1H-pyrazol-4(5H)-ylidene)indolin-2-one (4c).Dark red solid;63.4 mg, 83% yield.1H NMR (400 MHz,DMSO-d6):δ(ppm)11.07(1H,s),9.31(1H,s),7.85(2H,d,J=8.0 Hz),7.62(1H,d,J=8.4 Hz),7.46(2H,t,J=8.0 Hz),7.26-7.23(1H,m),6.81(1H,d,J=8.4 Hz),2.52(3H,s).13C NMR(100 MHz,DMSO-d6):δ(ppm)19.8,111.9,113.1,118.5,122.7,125.0,128.8,129.2,132.7,137.2,137.8,138.6,145.8,148.1,163.5,166.4.IR(KBr):v 682 759 1150 1310 1452 1593 1685 1724 2927 3122 cm-1.

(E)-5-Methyl-3-(3-methyl-5-oxo-1-phenyl-1H-pyrazol-4(5H)-ylidene)indolin-2-one (4d).Dark red solid;52.0 mg,82% yield.1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ(ppm)10.79(1H,s),8.89(1H,s),7.87-7.84(2H,m),7.45(2H,t,J=8.0 Hz),7.24-7.23(2H,m),6.71(1H,d,J=7.6 Hz),2.50(3H,s),2.24(3H,s).13C NMR(100 MHz,DMSO-d6):δ(ppm)19.6,20.7,110.1,118.6,124.4,125.0,127.9,128.9,130.4,131.0,136.9,137.4,140.6,144.9,148.3,163.7,167.0.IR(KBr):v 691 759 958 1123 1334 1464 1596 1689 1722 2933 3158 cm-1.

(E)-5-Methoxy-3-(3-methyl-5-oxo-1-phenyl-1H-pyrazol-4(5H)-ylidene)indolin-2-one (4e).Dark red solid;54.0 mg,81% yield.1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ(ppm)10.67(1H,s),8.78(1H,s),7.84(2H,d,J=8.0 Hz),7.47-7.43(2H,m),7.24-7.21(1H,m),7.05(1H,d,J=6.8 Hz),6.73(1H,d,J=8.8Hz),3.72(3H,s),2.50(3H,s).13C NMR(100 MHz,DMSO-d6):δ(ppm)19.6,55.5,110.7,115.8,118.7,121.8,122.7,125.1,128.2,128.9,137.4,140.8,141.1,148.3,154.1,163.7,167.0.IR(KBr):v 692 764 937 1171 1315 1489 1592 1688 1722 2093 3130 cm-1.

(E)-1-Methyl-3-(3-methyl-5-oxo-1-phenyl-1H-pyrazol-4(5H)-ylidene)indolin-2-one (4f).Dark red solid;53.4 mg, 84% yield.1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ(ppm)9.28(1H,d,J=7.2 Hz),7.93(2H,d,J=6.8 Hz),7.43-7.04(5H,m),6.73(1H,d,J=6.4 Hz),3.19(3H,s),2.65(3H,s).13C NMR(100 MHz,CDCl3):δ(ppm)20.2,26.3,108.3,119.3,121.4,123.1,125.4,129.0,130.0,131.8,135.7,137.9,139.2,147.6,148.8,164.1,166.2.IR(KBr):v 694 761 1011 1098 1292 1339 1370 1478 1610 1690 1721 2926 cm-1.

(E)-3-(3-Methyl-5-oxo-1-phenyl-1H-pyrazol-4(5H)-ylidene)-1-phenylindolin-2-one (4g).Dark blue solid;64.2 mg,85% yield.1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ(ppm)9.37(1H,d,J=8.0 Hz),7.95(2H,d,J=8.0 Hz),7.57(2H,t,J=7.6 Hz),7.48-7.35(6H,m),7.24-7.21(1H,m),7.10(1H,t,J=8.0 Hz),6.71(1H,d,J=7.6 Hz),2.65(3H,s).13C NMR(100 MHz,CDCl3):δ(ppm)20.3,109.7,119.3,121.3,123.6,125.5,127.0,128.9,129.0,130.1,130.5,131.9,133.7,135.7,137.9,138.9,147.7,148.9,164.1,165.8.IR(KBr):v 695 757 1106 1182 1365 1478 1597 1686 1721 2938 cm-1.

(E)-1-Benzyl-3-(3-methyl-5-oxo-1-phenyl-1H-pyrazol-4(5H)-ylidene)indolin-2-one (4h).Dark red solid;63.2 mg,80% yield.1H NMR (400 MHz,CDCl3):δ(ppm)9.30(1H,d,J=7.6 Hz),7.95(2H,d,J=8.0 Hz),7.46-7.42(2H,m),7.36-7.21(7H,m),7.03(1H,t,J=7.6 Hz),6.68(1H,d,J=7.6 Hz),4.93(2H,s),2.70(3H,s).13C NMR(100 MHz,CDCl3):δ(ppm)20.2,43.9,109.3,119.4,121.5,123.2,125.5,127.3,128.1,129.0,129.1,130.4,131.9,135.3,135.7,137.9,139.1,146.8,148.9,164.2,166.4.IR(KBr):v 705 756 1103 1176 1290 1353 1499 1601 1692 1717 2940 cm-1.

(E)-3-(1-(4-Chlorophenyl)-3-methyl-5-oxo-1H-pyrazol-4(5H)-ylidene)indolin-2-one (4i).Dark red solid;54.6 mg,81% yield.1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ(ppm)10.91(1H,s),9.04(1H,d,J=8.0 Hz),7.91-7.87(2H,m),7.51-7.43(3H,m),7.00-6.96(1H,m),6.83(1H,d,J=8.0 Hz),2.51(3H,s).13C NMR(100 MHz,DMSO-d6):δ(ppm)19.6,110.4,119.8,121.3,121.7,127.9,128.7,128.8,130.9,136.3,136.4,140.6,147.1,148.7,163.7,166.9.IR(KBr):v 679 757 1123 1332 1490 1573 1682 1713 2932 3128 cm-1.

(E)-3-(1-(4-Bromophenyl)-3-methyl-5-oxo-1H-pyrazol-4(5H)-ylidene)indolin-2-one (4j).Dark red solid;62.8 mg,82% yield.1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ(ppm)10.91(1H,s),9.03(1H,d,J=8.0 Hz),7.85-7.82(2H,m),7.63-7.60(2H,m),7.45(1H,t,J=7.6 Hz),6.98(1H,t,J=8.0 Hz),6.83(1H,d,J=7.6 Hz),2.51(3H,s).13C NMR(100 MHz,DMSO-d6):δ(ppm)19.5,110.3,116.8,120.1,121.2,121.7,127.8,130.9,131.7,136.4,136.7,140.6,147.1,148.7,163.7,166.9.IR(KBr):v 677 762 1124 1336 1488 1566 1690 1719 2925 3156 cm-1.

(E)-3-(3-Methyl-5-oxo-1-(p-tolyl)-1H-pyrazol-4(5H)-ylidene)indolin-2-one (4k).Dark red solid;56.4 mg,89% yield.1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ(ppm)10.91(1H,s),9.09(1H,d,J=7.6 Hz),7.74(2H,d,J=8.4 Hz),7.48-7.44(1H,m),7.25(2H,d,J=8.4 Hz),7.01-6.97(1H,m),6.84(1H,d,J=8.0 Hz),2.52(3H,s),2.32(3H,s).13C NMR(100 MHz,DMSO-d6):δ(ppm)19.5,20.4,110.3,118.6,121.3,121.7,128.2,129.2,130.8,134.2,135.1,136.2,140.2,146.9,148.1,163.5,166.9.IR(KBr):v 679 757 1123 1332 1490 1573 1682 1713 2927 3128 cm-1.

(E)-3-(1-(4-Methoxyphenyl)-3-methyl-5-oxo-1H-pyrazol-4(5H)-ylidene)indolin-2-one (4l).Dark red solid;55.3 mg,83% yield.1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ(ppm)10.90(1H,s),9.09(1H,s),7.73-6.83(7H,m),3.77(3H,s),2.50(3H,s).13C NMR(100 MHz,DMSO-d6):δ(ppm)19.5,55.2,110.2,113.9,120.6,121.3,121.6,128.2,130.7,130.8,136.1,140.1,146.9,147.8,156.1,163.3,167.0.IR(KBr):v 677 758 1126 1337 1463 1515 1687 1713 2928 3191 cm-1.

圖1 吡唑啉酮-氧化吲哚烯烴類化合物合成路線

表1 溶劑優(yōu)化a

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件的優(yōu)化

以吡唑啉酮(3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮)和靛紅為反應(yīng)原料，水為溶劑，無(wú)需任何催化劑和添加劑，室溫?cái)嚢杈湍苤苽涞玫街虚g產(chǎn)物3a.當(dāng)對(duì)3a進(jìn)行核磁測(cè)試時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)它在氘代溶劑中不穩(wěn)定，會(huì)自發(fā)脫水生成產(chǎn)物4a.受此啟發(fā)，我們對(duì)3a脫水生成4a這一過(guò)程進(jìn)行了溶劑優(yōu)化(如表1).溶劑優(yōu)化結(jié)果顯示，在甲醇、四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、甲苯、乙腈及水中攪拌48 h，沒(méi)有任何脫水產(chǎn)物生成；當(dāng)選用丙酮及無(wú)水DMF作為溶劑時(shí)，會(huì)生成少量的脫水產(chǎn)物生成(Entry 2,3)；用乙醇作溶劑時(shí)相應(yīng)的脫水產(chǎn)物可以以30%的產(chǎn)率分離得到(Entry 4)；而使用無(wú)水DMSO作為溶劑時(shí)，我們可以以高達(dá)88%的產(chǎn)率分離得到脫水產(chǎn)物4a(Entry 7)；當(dāng)選用水和DMSO的混合溶劑時(shí)，卻只得到10%的脫水產(chǎn)物，說(shuō)明水的存在不利于脫水反應(yīng)的進(jìn)行.減少溶劑無(wú)水DMSO的用量并不能提高反應(yīng)的產(chǎn)率(Entry 12,13).最終可確定脫水反應(yīng)的最優(yōu)條件是：1 mL無(wú)水DMSO，室溫?cái)嚢?8 h.

2.2 反應(yīng)底物拓展

在最優(yōu)反應(yīng)條件下，對(duì)兩步法制備吡唑啉酮-氧化吲哚烯烴類化合物4進(jìn)行底物拓展研究(表2).對(duì)于靛紅類化合物2，無(wú)論是吸電子還是給電子基團(tuán)對(duì)反應(yīng)都沒(méi)有明顯的影響，相應(yīng)的烯烴產(chǎn)物(4a-4e)都能以非常好的收率(81%～86%)得到.此外，靛紅氮上的保護(hù)基團(tuán)對(duì)反應(yīng)的產(chǎn)率也沒(méi)有明顯的影響，保護(hù)基團(tuán)為甲基、苯基和芐基時(shí)，均可以較高的產(chǎn)率(80%～85%)得到相應(yīng)的產(chǎn)物(4f-4h).對(duì)于吡唑啉酮類化合物，苯環(huán)上包含不同取代基(如氯、溴、甲基和甲氧基)的化合物1都能很好地適用于該反應(yīng)，以81～89%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的產(chǎn)物4i-4l.

表2 底物拓展a

3 結(jié)論

本文發(fā)現(xiàn)吡唑啉酮和靛紅在純水溶劑中能迅速地反應(yīng)，而所得到的親核加成產(chǎn)物在無(wú)水DMSO溶劑中可以自發(fā)脫水，從而制備出一系列吡唑啉酮-氧化吲哚烯烴類化合物，產(chǎn)率高達(dá)89%.該方法無(wú)需任何催化劑和添加劑，具有反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)單，底物適應(yīng)范圍廣等優(yōu)點(diǎn)，具有潛在的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值.