王鵬 宋秋鳴

(安徽醫(yī)科大學(xué)合肥第三臨床醫(yī)學(xué)院(合肥市第三人民醫(yī)院)，合肥 230022)

隨著重癥醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展和各種侵入性操作的增多，約半數(shù)以上的重癥監(jiān)護(hù)室(intensive care unit,ICU)患者出現(xiàn)各類感染，病死率較高[1]。各類致病菌的感染則是肺炎發(fā)生的主要原因，主要為革蘭陰性菌、革蘭陽性菌以及真菌等，其中以鮑曼不動桿菌為代表的革蘭陰性菌，由于具有極強(qiáng)的生存能力和克隆繁殖能力現(xiàn)已在全世界范圍內(nèi)播散，且成為了我國院內(nèi)感染的主要條件致病菌之一[2]。鮑曼不動桿菌多重耐藥(Acinetobacter baumanniimultidrugresistance, ABMR)的發(fā)生率也逐年增加主要表現(xiàn)為對至少3類以上抗菌藥物出現(xiàn)耐藥的現(xiàn)象，如抗銅綠芽胞桿菌頭孢菌素、碳青霉烯類、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)方制劑、氨基苷類抗生素、氟喹諾酮類等[3]。碳青霉烯類藥物曾在鮑曼不動桿菌治療中顯示了一定的敏感性，但近年來碳青霉烯類耐藥現(xiàn)象也屢見不鮮，已從31.0%增長至66.7%[4]。廣泛耐藥、多重耐藥以及全面耐藥已成為困擾醫(yī)學(xué)界的重要難題[5]。研究表明，鮑曼不動桿菌發(fā)生多重耐藥的機(jī)制極為復(fù)雜，治療失敗后的死亡率高達(dá)28.57%[6]，同時延長了患者住院時間。為此，找出影響重癥肺炎患者發(fā)生ABMR的危險因素并及早采取干預(yù)措施，在降低耐藥發(fā)生率和病死率方面均具有關(guān)鍵意義。研究指出，碳青霉烯類用藥史、入住ICU時間均與ABMR密切相關(guān)[7-8]，但目前對于重癥肺炎在該領(lǐng)域的深入研究較少。因此，本研究選取2015年5月至2020年5月我院ICU收治的重癥肺炎150例，通過調(diào)取所有患者的一般資料，采用Logistic回歸分析篩選出影響重癥肺炎患者發(fā)生ABMR的危險因素，并建立相應(yīng)的列線圖模型。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年5月至2020年5月我院ICU收治的鮑曼不動桿菌陽性的重癥肺炎患者150例，根據(jù)是否發(fā)生ABMR分為發(fā)生組和未發(fā)生組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均符合美國胸科協(xié)會和中華醫(yī)學(xué)會制定的重癥肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；②所有患者均檢出痰液細(xì)菌鑒定以及血培養(yǎng)均檢出鮑曼不動桿菌感染；③ABMR患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]，即患者痰液細(xì)菌鑒定和藥敏試驗均顯示多重耐藥；④患者知情同意，自愿參加本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并惡性腫瘤患者；②具有精神神經(jīng)科疾病，認(rèn)知功能受損患者；③臨床信息資料不全患者。本次研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過。

1.2 觀察指標(biāo)

調(diào)取所有患者的一般信息資料，并在單因素分析基礎(chǔ)上進(jìn)行Logistic多因素回歸分析。患者的臨床資料主要包括性別、年齡、糖尿病、高血壓、凝血異常、血清降鈣素原、C反應(yīng)蛋白(C reactive protein,CRP)、機(jī)械通氣、APACHE Ⅱ評分[11]、抗生素種類、入住ICU時間、感染控制窗出現(xiàn)時間、血清白蛋白、碳青霉烯類用藥史等，以上危險因素均存在于ABMR發(fā)生之前。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

本研究所有試驗數(shù)據(jù)均采用SPSS20.0進(jìn)行統(tǒng)計分析，如果計量資料為正態(tài)分布，則采用t檢驗進(jìn)行單因素分析，若為偏態(tài)分布，則采用秩和檢驗或轉(zhuǎn)換為正態(tài)分布數(shù)據(jù)利用t檢驗進(jìn)行統(tǒng)計分析；計數(shù)資料采用χ2檢驗進(jìn)行統(tǒng)計分析，P＜0.05視為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。利用Logistic多因素回歸分析篩選出影響重癥肺炎發(fā)生ABMR的獨立危險因素，采用R軟件建立列線圖預(yù)測模型，caret程序包進(jìn)行Bootstrap法進(jìn)行內(nèi)部驗證，結(jié)合rms程序包計算一致性指數(shù)(C-index)，利用ROCR結(jié)合rms制作ROC曲線。其中C-index小于0.5視為模型無預(yù)測能力，C-index為0.5-0.7視為模型具有較差的準(zhǔn)確度，C-index為0.7-0.9視為模型具有較高的準(zhǔn)確度和區(qū)分度，C-index＞0.9視為模型具有高度的準(zhǔn)確性。AUC小于0.5視為模型無預(yù)測能力，AUC=1視為完美分類器(理論上不存在)，0.5＜AUC＜1視為優(yōu)于隨機(jī)猜測，具有一定的預(yù)測價值，且越接近于1預(yù)測效能更高。

2 結(jié)果

2.1 重癥肺炎患者病原菌分布及耐藥情況

共納入150例重癥肺炎患者，年齡為57～89歲，平均(80.19±8.34)歲。經(jīng)統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，重癥肺炎患者發(fā)生ABMR有35例，耐藥率為23.33%(35/150)，未合并ABMR的有115例，分別設(shè)為發(fā)生組和未發(fā)生組。150 例重癥肺炎患者病原菌種類及檢出率除鮑曼不動桿菌外，依次有銅綠假單胞菌27.33%(41/150)、肺炎克雷伯菌19.33%(29/150)、大腸埃希菌14.00%(21/150)、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌11.33%(17/150)、溶血性葡萄球菌8.66%(13/150)、其他3.33%(5/150)。本研究中一共分離出鮑曼不動桿菌127株，提示本試驗中35例發(fā)生ABMR患者出現(xiàn)了廣泛耐藥、多重耐藥現(xiàn)象，具體耐藥情況見表1。

表1 鮑曼不動桿菌對抗菌藥物耐藥發(fā)生情況Tab.1 The occurrence of resistance of Acinetobacter baumannii to antibiotics

2.2 兩組患者一般資料單因素分析

兩組患者性別、高血壓、凝血異常等指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，予以剔除，兩組患者年齡、糖尿病、血清降鈣素原、CRP、機(jī)械通氣、APACHE Ⅱ評分、抗生素種類、入住ICU時間、感染控制窗出現(xiàn)時間、血清白蛋白、碳青霉烯類用藥史差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，具體見表2。

表2 兩組患者基本信息資料單因素分析Tab.2 Single factor analysis of basic information of patients in the two groups

2.3 兩組患者Logistic回歸分析結(jié)果

根據(jù)發(fā)生耐藥與未發(fā)生耐藥組一般信息資料對比結(jié)果，對兩組患者年齡、糖尿病、血清降鈣素原、CRP、機(jī)械通氣、APACHE Ⅱ評分、抗生素種類、入住ICU時間、感染控制窗出現(xiàn)時間、血清白蛋白、碳青霉烯類用藥史進(jìn)行Logistic二元回歸分析，結(jié)果顯示：糖尿病、血清降鈣素原、CRP、感染控制窗出現(xiàn)時間、血清白蛋白P值大于0.05，予以剔除；篩選出年齡(OR=0.036，95%CI：0.096～0.194)、機(jī)械通氣(OR=0.086，95%CI：0.023～0.346)、APACHE Ⅱ評分(OR=8.126，95%CI：3.126～15.236)、抗生素種類(OR=0.093，95%CI：0.094～0.316)、ICU時間(OR=45.856，95%CI：13.649～69.125)、碳青霉烯類用藥史(OR=66.945，95%CI：36.946～79.120)為重癥肺炎患者發(fā)生ABMR的危險因素，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，具體見表3。

表3 兩組患者Logistic二元回歸分析結(jié)果Tab.3 Logistic binary regression analysis results of the two groups of patients

2.4 預(yù)測重癥肺炎患者發(fā)生ABMR的風(fēng)險列線圖模型的建立

本研究基于年齡、機(jī)械通氣、APACHE Ⅱ評分、抗生素種類、ICU時間、碳青霉烯類用藥史等6項重癥肺炎患者發(fā)生ABMR的危險因素，建立預(yù)測重癥肺炎患者發(fā)生ABMR的風(fēng)險的列線圖模型，具體如圖1所示；采用計算機(jī)模擬重復(fù)采樣的方法(Bootstrap法)對該模型進(jìn)行內(nèi)部驗證，進(jìn)行重復(fù)抽樣1000次以后利用校正曲線與ROC曲線對模型的預(yù)測效果進(jìn)行評估，校正結(jié)果顯示趨近理想曲線，模型的C-index為0.863 ，具體如圖2；ROC曲線顯示該模型的AUC值為0.831(95%CI：0.769～0.893)，具體見圖3，提示該模型具有較精準(zhǔn)的預(yù)測能力。

3 討論

鮑曼不動桿菌現(xiàn)已成為臨床廣泛耐藥、多重耐藥且較易出現(xiàn)交叉感染的“超級細(xì)菌”之一，而重癥病房則是院內(nèi)發(fā)生細(xì)菌耐藥的主要科室，耐藥機(jī)制可能主要與以下幾個方面[5,12]有關(guān)：①產(chǎn)生復(fù)雜的碳青霉烯酶；②改變細(xì)菌的外膜蛋白結(jié)構(gòu)；③改變青霉素結(jié)合蛋白結(jié)構(gòu)；④產(chǎn)生細(xì)菌外排泵。發(fā)生鮑曼不動桿菌感染和耐藥的部位主要為肺部，重癥肺炎是呼吸科極為嚴(yán)重的疾病，80%以上患者病因為合并各類細(xì)菌感染，患者常伴有呼吸系統(tǒng)嚴(yán)重紊亂、疾病進(jìn)展較快、常合并多器官功能障礙綜合征，死亡率高且預(yù)后較差[4,13]。研究表明，鮑曼不動桿菌發(fā)生多重耐藥導(dǎo)致的死亡率是其他類細(xì)菌耐藥導(dǎo)致死亡率的3倍左右，且產(chǎn)生的住院時間以及花費更長更高[14]。為此，找出影響重癥肺炎患者發(fā)生ABMR的危險因素在指導(dǎo)臨床治療中具有重要作用。

文獻(xiàn)報道，年齡大于65歲患者發(fā)生ABMR率和死亡率更高，同時也是發(fā)生各類疾病的風(fēng)險因素[4]。亦有研究表明，機(jī)械通氣和入住ICU時間是影響ABMR的危險因素[7]。為此，本研究基于以上文獻(xiàn)報道的呼吸相關(guān)疾病患者發(fā)生ABMR的危險因素，通過調(diào)取患者的一般資料及臨床信息資料，較為系統(tǒng)的篩選出影響重癥肺炎發(fā)生ABMR的危險因素。結(jié)果顯示：本研究150例重癥肺炎患者中，發(fā)生ABMR患者35例，比例為23.33%(35/150)，與國內(nèi)外文獻(xiàn)報道基本一致。年齡、機(jī)械通氣、APACHE Ⅱ評分、抗生素種類、ICU時間、碳青霉烯類用藥史ABMR與重癥肺炎患者發(fā)生ABMR密切相關(guān)，對于重癥肺炎患者應(yīng)充分考慮以上因素，采取積極有效的措施以降低ABMR發(fā)生率。

本研究中ABMR，由于高齡患者器官功能明顯衰退，機(jī)體防御能力顯著降低且并發(fā)癥居多，各類細(xì)菌感染的機(jī)會較多，抗菌藥物使用率也普遍較高，產(chǎn)生耐藥風(fēng)險增加，耐藥導(dǎo)致的治療失敗和病死率也相應(yīng)增加[4,15]，因此，對于65或70歲以上的重癥肺炎患者應(yīng)高度重視其綜合治療。ABMR機(jī)械通氣設(shè)備可使患者氣道直接與外界環(huán)境相通，同時鮑曼不動桿菌可長期以生物膜的形式寄存于人工設(shè)備上，且患者病情一般較非機(jī)械通氣更危重，破壞了患者機(jī)體內(nèi)本就存在的較弱生理防御屏障，增加了患者感染、耐藥甚至死亡的風(fēng)險[6,16]。APACHE Ⅱ評分是目前重癥醫(yī)學(xué)科最權(quán)威最廣泛的評估患者病情的參考指標(biāo)之一，主要包括年齡、急性生理以及慢性健康3部分組成，APACHE Ⅱ評分越高，表明患者的疾病嚴(yán)重程度越高，同時發(fā)生感染和耐藥的風(fēng)險就越大[17]。一項對于84例合并鮑曼不動桿菌的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，APACHEⅡ評分大于20的重癥肺炎患者發(fā)生鮑曼不動桿菌感染明顯增加[7]，而本研究中耐藥率的增加的機(jī)制除以上原因外，可能也與患者病情危重期間持續(xù)使用抗菌藥物導(dǎo)致機(jī)體耐藥性增加有關(guān)。與此同時，重癥肺炎患者入住ICU時間的增加與肺炎患者發(fā)生鮑曼不動桿菌感染密切相關(guān)的原因與上述基本一致。ABMR現(xiàn)今抗菌藥物的廣泛使用并導(dǎo)致的耐藥現(xiàn)象已成為全球性的公共衛(wèi)生問題，而由于多重用藥產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制已逐漸明確，主要與改變細(xì)菌內(nèi)各類酶及蛋白結(jié)構(gòu)密切相關(guān)[18]。ABMR碳青霉烯類是目前已知最容易引起ABMR的細(xì)菌種類，近年來，其耐藥率也逐年增加，2009年有關(guān)統(tǒng)計結(jié)果指出，亞太地區(qū)患者亞胺培南的用藥不敏感率高達(dá)62.6%，而我國的耐藥率從2007年至2010年的3年間從37.6%增加到了62.1%[19]。同時也有研究指出，患者一旦對碳青霉烯類藥物出現(xiàn)耐藥性，對其他多數(shù)抗菌藥物也會產(chǎn)生相應(yīng)的耐藥性[20]，因此，抗菌藥物尤其是碳青霉烯類藥物的合理應(yīng)用仍需更高度重視。此外本研究中感染控制窗出現(xiàn)時間未發(fā)現(xiàn)與ABMR密切相關(guān)，原因可能與樣本量不夠大有關(guān)，因此仍需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行。

綜上所述，對于重癥肺炎患者需要及時考慮年齡、機(jī)械通氣、APACHE Ⅱ評分、抗生素種類、ICU時間、碳青霉烯類用藥史等因素，盡可能減少機(jī)械通氣、控制APACHE Ⅱ評分、抗生素種類、ICU時間，減少或避免碳青霉烯類藥物不必要的使用。本研究通過列線圖建立的預(yù)測重癥肺炎患者發(fā)生ABMR的發(fā)生率，具有較高的臨床價值。