田野，石玉娜

河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院急診科 河北滄州 061000

熱射病以體溫升高伴意識障礙為特征，病程中多合并多器官功能受損，其根本原因是機體產(chǎn)散熱失衡，嚴重可危及生命[1]。發(fā)病早期即出現(xiàn)嚴重神經(jīng)系統(tǒng)損害是熱射病的特征之一，表現(xiàn)出不同程度的意識障礙或癲癇發(fā)作等[2]，并且熱射病神經(jīng)系統(tǒng)損害可作為后遺癥嚴重影響患者生活質(zhì)量[3]。在治療熱射病過程中如何更好的保護腦功能對患者的預(yù)后尤為重要。中醫(yī)自古就有對中暑的描述，而熱射病可歸屬于其中的“暑厥病”，“風寒暑濕燥火”中，夏季暑邪為患，耗傷氣陰，輕者表現(xiàn)為乏力、口干、發(fā)熱等，若出現(xiàn)高熱、昏迷等重癥表現(xiàn)者，則為暑熱內(nèi)閉心包，“暑厥”是也。安宮牛黃丸有“清熱解毒、鎮(zhèn)驚開竅”的功效，目前在腦血管疾病中使用廣泛，但其對熱射病患者腦保護作用的研究報道尚少。本研究通過比較血清中腦損傷指標、炎癥因子及體溫、意識的變化來評價安宮牛黃丸對熱射病患者的腦保護作用，初步探索其可能作用機制。

資料與方法

1 一般資料

前瞻性納入2016年6月—2020年4月期間我院收治的60例熱射病患者。納入標準：①符合《中國熱射病診斷與治療專家共識》中的熱射病診斷標準[1]；②均對本研究知情，且簽署知情同意書，并經(jīng)院里倫理審查（2019088）。排除標準：①合并嚴重多臟器功能損害，不宜繼續(xù)本研究試驗；②既往精神異常病史史、意識障礙病史、腦血管意外病史；③因甲亢、腦卒中等疾病或服用苯丙胺類藥物等其他原因?qū)е碌捏w溫升高而發(fā)生中暑患者；④近期接受安宮牛黃丸治療；⑤對本研究用藥過敏者；⑥入院7天內(nèi)死亡者；⑦惡性腫瘤患者、妊娠及哺乳期女性；⑨臨床資料不全患者；⑩未按本研究試驗方案進行者。按隨機數(shù)字表法分為治療組和對照組，2組一般資料比較（包括性別組成、年齡組成及APACHE II評分）差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 2組一般資料比較

2 研究方法

2組入院后均給予常規(guī)基礎(chǔ)治療，包括物理降溫、維持水電解質(zhì)及酸堿平衡、預(yù)防感染、保肝腎護胃、呼吸及循環(huán)支持、營養(yǎng)支持等治療。治療組在對照組基礎(chǔ)上，加用安宮牛黃丸（國藥準字Z33020160，北京同仁堂股份有限公司，規(guī)格：3g/丸），用40～60℃的溫清水化安宮牛黃丸后，經(jīng)鼻飼用藥治療，1丸/次，1次/d。2組療程均為7天。

3 觀察指標

3.1 意識及體溫恢復(fù)時間 入院每15min進行一次GCS評分并測量肛溫1次，記錄2組意識及肛溫恢復(fù)時間，以格拉斯哥（GCS）評分≥15分判定為意識恢復(fù)正常，以肛溫36.5～37.5 ℃判定為肛溫正常。

3.2 血清S-100β蛋白及NSE水平測定 分別于治療前及治療開始后第7天采集患者全血樣本5 mL，于37℃靜置20min使血液凝固，2000轉(zhuǎn)/min離心20min分離血清，取上清液2～3 mL于-80℃保存?zhèn)溆茫捎肊LISA法測定血清中S-100β蛋白及神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）水平，操作步驟嚴格按照試劑盒（武漢巴菲爾生物科技有限公司）說明書進行。

3.3 炎癥因子指標的測定 分別于治療前及治療開始后第7天采集患者全血樣本5mL，采用ELISA法測定血漿中白細胞介素1（IL-1）、白細胞介素6（IL-6）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平，操作步驟嚴格按照試劑盒（武漢沃德生物科技有限公司）說明書進行。

4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS22.0軟件包進行數(shù)據(jù)處理，計量資料采用（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內(nèi)治療前后比較采用配對樣本t檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

1 意識及體溫恢復(fù)時間

治療組意識及體溫狀恢復(fù)時間均短于對照組，比較有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 2組體溫及意識恢復(fù)時間比較（±s）

表2 2組體溫及意識恢復(fù)時間比較（±s）

組別 例數(shù) 肛溫恢復(fù)正常時間/d 意識恢復(fù)時間/h治療組 30 3.12±0.43 8.35±1.13對照組 30 5.62±0.59 29.19±2.42 t 7.936 6.779 P＜0.05 ＜0.05

2 血清S-100β蛋白及NSE水平變化情況

相較于治療前，2組治療第7d血清S-100β蛋白及NSE水平均有下降（P＜0.05），其中治療組治療后的血清S-100β蛋白及NSE水平均低于對照組，組間比較有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 2組治療前后血清S-100β蛋白及NSE水平比較（±s）

表3 2組治療前后血清S-100β蛋白及NSE水平比較（±s）

組別 例數(shù) S-100β蛋白/ug·L-1 NSE/ug·L-1治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P治療組 30 1.79±0.27 1.25±0.22 37.66 ＜0.05 9.28±2.03 6.46±0.93 13.86 ＜0.05對照組 30 1.67±0.30 1.45±0.24 17.01 ＜0.05 9.17±1.53 7.80±1.88 11.93 ＜0.05 t 1.68 3.51 0.23 3.50 P＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

3 血清炎癥因子水平變化情況

相較于治療前，2組治療第7d各炎癥因子含量均得以不同程度降低（P＜0.05），其中治療組治療后的各炎癥因子含量低于對照組，組間比較有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 2組治療前后血清炎癥因子水平比較（±s）

表4 2組治療前后血清炎癥因子水平比較（±s）

組別 例數(shù) TNF-a/pg·mL-1IL-1/pg·mL-1 IL-6/pg·mL-1治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P 治療前 治療后 t P治療組 30 288.63±40.98108.63±11.5821.528 ＜0.05215.36±38.9695.39±20.1218.669 ＜0.05 221.69±30.8785.69±12.1419.367＜0.05對照組 30 275.16±42.37179.96±12.3513.667 ＜0.05220.97±30.27147.36±18.3710.735 ＜0.05 217.36±31.54129.36±17.6212.572＜0.05 t 0.612 8.736 0.561 8.793 0.725 9.361 P＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

4 不良反應(yīng)

在治療過程中及治療后未見治療組有患者因服用安宮牛黃丸而出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

討 論

熱射病可損害多種臟器，其中最易受累、損害最重且恢復(fù)緩慢的就是大腦，有高達20%～30%的熱射病患者留有神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥[4]。熱射病發(fā)生發(fā)展過程中如何損害神經(jīng)系統(tǒng)的詳細機制仍不完全明確，可能原因包括以下方面[5-9]：高熱直接損傷、繼發(fā)性缺氧、缺血性壞死、繼發(fā)性出血、炎癥反應(yīng)。

NSE作為一種烯醇化酶生理狀態(tài)下是存在于神經(jīng)細胞中的，當腦組織受損時釋放入血，血清NSE水平明顯升高。而S-100β蛋白作為正常存在于血清中的鈣結(jié)合蛋白，生理濃度下在營養(yǎng)神經(jīng)方面發(fā)揮積極作用，但是當其濃度增高時則發(fā)揮相反作用，導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡，有神經(jīng)毒性。研究表明，NSE及S-100β蛋白對多種原因引起的腦損傷有預(yù)測價值。

安宮牛黃丸作為“涼開三寶”之一，發(fā)揮著“清熱解毒、鎮(zhèn)驚開竅”的作用，對臨床各種原因?qū)е碌纳窕璋楦邿岬幕颊咧委熡衅嫘?，目前在腦血管疾病中使用廣泛。其實熱射病患者正是以發(fā)熱伴意識障礙為首發(fā)癥狀，貼合安宮牛黃丸的功效。君藥牛黃苦涼，能清心解毒，豁痰開竅；麝香辛溫，暢行十二經(jīng)脈，擅長開竅醒神，協(xié)牛黃共為君藥，體現(xiàn)清心開竅的立意；臣以二黃、梔子清熱瀉火，水牛角清心涼血，助牛黃以清解心包之火；冰片、郁金通竅開閉，以助麝香醒神；佐以朱砂、珍珠鎮(zhèn)心安神；雄黃助牛黃以豁痰解毒。應(yīng)用蜂蜜為丸，以和胃調(diào)中，為使。用金箔為衣，亦是取其重鎮(zhèn)安神之效?，F(xiàn)代藥理研究證實，本品具有解熱、鎮(zhèn)靜、抗炎、促醒、抗驚厥等作用，能夠興奮大腦皮質(zhì)，改善血腦屏障通透性，預(yù)防血栓形成，促進微血管再生并重建微循環(huán)，降低機體氧耗，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)及神經(jīng)肽，減少繼發(fā)臟器損傷及全身炎癥反應(yīng)[10-11]。有研究顯示君藥牛黃可顯著降低患者TNF-α和IL-6的釋放，可有效干預(yù)炎癥因子的瀑布效應(yīng)，用于治療全身炎癥反應(yīng)綜合征，同時牛黃還能保護腦細胞超微結(jié)構(gòu)，興奮大腦皮質(zhì)，提高腦組織對炎癥因子及缺血缺氧的耐受性，以改善腦水腫，保護腦組織[12-13]；麝香的有效成分為麝香酮，可顯著抑制炎癥反應(yīng)，研究顯示其能夠顯著下調(diào)大鼠體內(nèi)TNF-α和IL-1的表達水平，同時能夠調(diào)高血腦屏障通透性，抗腦水腫，抗腦缺血缺氧損傷[14]。牛黃和麝香作為安宮牛黃丸的兩味君藥，極其稀有珍貴，用量雖小而不可或缺，在保護腦組織，抑制炎癥反應(yīng)發(fā)揮著重要作用。

本研究顯示安宮牛黃丸能更快的改善熱射病患者的臨床癥狀，加快意識恢復(fù)的速度。熱射病患者治療前血清S-100β蛋白及NSE水平已升高，經(jīng)治療后2組患者的S-100β蛋白、NSE水平均有所下降，治療組優(yōu)于對照組，說明安宮牛黃丸能減輕熱射病患者神經(jīng)損傷，起腦保護作用。本研究中2組患者經(jīng)治療后的IL-1、IL-6及TNF-α水平均降低，且治療組低于照組，表明安宮牛黃丸能更好的減輕熱射病患者的炎癥反應(yīng)。由此推測安宮牛黃丸可能通過其抗炎作用發(fā)揮腦保護功效，對阻斷熱射病患者的病情的進展，改善預(yù)后有積極作用，并且運用安全。今后仍需大樣本多中心臨床隨機對照試驗進一步驗證本文結(jié)論。