洪珂，李良勇，吳云虎，李亞軍

1 安徽中醫(yī)藥大學(xué) 安徽合肥 230038

2 安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 安徽合肥 230031

急性腦梗死（acute cerebral infarction，ACI）指急性缺血性腦卒中，即各種腦血管病變所致腦部血液供應(yīng)障礙，導(dǎo)致局部腦組織缺血、缺氧性壞死，而迅速出現(xiàn)相應(yīng)神經(jīng)功能缺損的一類臨床綜合征。缺血性腦卒中是最常見的卒中類型，約占卒中的70%～80%，具有高發(fā)病率、高病死率、高致殘率的特點[1]。其中氧化應(yīng)激反應(yīng)是導(dǎo)致神經(jīng)功能缺損的重要機制之一，其產(chǎn)生的大量氧自由基導(dǎo)致大腦神經(jīng)元損傷，并能通過傳導(dǎo)通路引起細(xì)胞凋亡，嚴(yán)重?fù)p傷腦功能[2]。而早期的干預(yù)治療能夠有效減少患者的致死率及致殘率，極大程度改善患者預(yù)后。針對ACI的急性期治療措施主要包括靜脈溶栓和血管內(nèi)介入治療，雖然預(yù)后可觀，但因其具有嚴(yán)格的操作時間窗及較高的并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險，藥物保守治療仍是多數(shù)患者的第一選擇[3]。研究表明，中藥在急性腦梗死多個病理環(huán)節(jié)均可發(fā)揮作用，既往研究表明，早期中西醫(yī)結(jié)合診療對于治療急性腦梗死具有較好的效果[4]。本研究采用桃紅四物湯聯(lián)合丁苯酞注射液對超時間窗的急性腦梗死病人進(jìn)行干預(yù)治療，觀察其對病人的療效、氧化應(yīng)激指標(biāo)、中醫(yī)證候評分影響并進(jìn)行安全性分析。

資料與方法

1 入組標(biāo)準(zhǔn)

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 急性腦梗死的診斷經(jīng)CT或磁共振成像（MRI）確診且符合《臨床診療指南—神經(jīng)病學(xué)分冊》[5]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)判定。

1.1.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 中風(fēng)病診斷符合《中風(fēng)病診斷與療效評定標(biāo)準(zhǔn)（試行）》[6]的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，且辨證符合氣虛血瘀證。

主癥：半身不遂、舌歪語蹇、偏身麻木；次癥：手足腫脹、面色淡白、心悸自汗；舌脈：舌質(zhì)暗淡，苔薄白膩，脈細(xì)澀）。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合西醫(yī)急性腦梗死[4]診斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合中醫(yī)中風(fēng)病診斷標(biāo)準(zhǔn)且辨證為氣虛血瘀證[5]；③發(fā)病時間＞6h；④NIHSS評分≥5分且＜10分；⑤患者及其家屬對本研究知情，并簽署知情同意書。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并明顯顱內(nèi)出血傾向；②患有顱內(nèi)腫瘤、動靜脈畸形、動脈瘤；③合并心、肺、肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重功能障礙者；④對桃紅四物湯、丁苯酞等相關(guān)藥物藥物過敏者；⑤精神疾病或有精神異常史者。

2 一般資料

收集2020年1月-2021年5月在我院住院治療急性腦梗死患者且發(fā)病時間＞6h 120例，符合西醫(yī)急性腦梗死及中醫(yī)中風(fēng)氣虛血瘀證標(biāo)準(zhǔn)。120例患者采用隨機數(shù)字法分為3組。桃紅四物湯聯(lián)合丁苯酞組 40例（男 17例，女 23例），年齡（60.38±10.62）歲，發(fā)病時間（20.87±0.89）h；丁苯酞組40例（男16例，女24例），年齡（61.92±9.62）歲，發(fā)病時間（21.36±0.98）h；對照組40例（男14例，女 26例），年齡（59.85±10.77）歲，發(fā)病時間（21.08±0.87）h。3組性別、年齡、發(fā)病時間等基礎(chǔ)資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有病人均自愿加入本研究并簽署知情同意書且具有良好醫(yī)從性。

表1 3組患者基線治療的比較與分析（±s）

表1 3組患者基線治療的比較與分析（±s）

注： P＜0.05，具有統(tǒng)計學(xué)意義； P＜0.01，具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義

指標(biāo) 桃紅四物湯+丁苯酞組（n=40） 丁苯酞組（n=40） 對照組（n=40） P性別（男/女） 17/23 16/24 14/26 0.7828年齡 /歲 60.38±10.62 61.92±9.62 59.85±10.77 0.6504發(fā)病時間/h 20.87±0.89 21.36±0.98 21.08±0.87 0.0596低密度脂蛋白/mmol·L-1 2.32±0.72 2.22±0.82 2.27±0.79 0.8478高密度脂蛋白/mmol·L-1 1.04±0.13 1.06±0.12 1.05±0.11 0.7589甘油三酯/mmol·L-1 3.15±0.89 3.25±0.96 3.09±0.86 0.7271血糖 /mmol·L-1 6.48±1.14 7.06±1.19 6.59±1.04 0.0537同型半胱氨酸/U·L-1 15.17±2.89 14.77±2.97 15.43±3.18 0.6162 Barthel評分 33.12±6.42 32.59±6.62 32.38±6.25 0.8690 NIHSS 評分 7.11±0.87 7.15±0.95 7.06±0.81 0.9001 MDA/mmol·L-1 7.21±0.59 7.19±0.68 7.23±0.66 0.9622 SOD/U·L-1 81.78±4.15 81.99±4.03 81.96±3.99 0.9691氣虛評分 8.07±0.81 8.14±0.87 7.96±0.84 0.6285血瘀評分 9.06±1.24 8.96±1.38 9.16±1.44 0.8048

3 治療方法

3.1 對照組 采用常規(guī)西醫(yī)治療，予以抗血小板聚集、調(diào)脂穩(wěn)斑、改善循環(huán)等對癥治療：阿司匹林100mg口服，1次/d（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準(zhǔn)字J20130078），硫酸氫氯吡格雷片 75mg口服，1次 /d（石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20193160），瑞舒伐他汀鈣片10mg口服每晚一次（南京正大天晴制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20080670），依達(dá)拉奉注射液（南京先聲東元制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20050280）30mg加至250 ml生理鹽水中靜滴，2次/d。

3.2 丁苯酞組 丁苯酞組治療方案在對照組治療基礎(chǔ)上予以丁苯酞氯化鈉注射液 100ml靜滴，2次/d（石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字20100041）。

3.3 桃紅四物湯聯(lián)合丁苯酞組 桃紅四物湯聯(lián)合丁苯酞組在丁苯酞治療基礎(chǔ)上再加用桃紅四物湯: 桃仁、地龍、紅花、赤芍、當(dāng)歸、川芎各15g。若肢體拘攣，加穿山甲3g、水蛭3g、桑枝10g；若肢體麻木，加木瓜10g、伸筋草 10g、防己 10g，若上肢偏廢，加桂枝 10g、桑枝10g；下肢癱軟無力，加續(xù)斷10g、桑寄生10g、杜仲10g、牛膝10g。劑型：顆粒劑，用法：早晚各一劑，溫開水沖服，生產(chǎn)企業(yè)：四川新綠色藥業(yè)科技發(fā)展有限公司。

4 觀察指標(biāo)

治療21天后，對3組進(jìn)行療效分析，包括①有效率：采用全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議通過的《腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標(biāo)準(zhǔn)（1995）》[7]中的臨床療效評定標(biāo)準(zhǔn)，有效率（%）=（基本痊愈+顯著進(jìn)步+進(jìn)步）/總例數(shù)×100%；②神經(jīng)功能缺損程度：采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分標(biāo)準(zhǔn)；③Barthel指數(shù)指標(biāo)；④氧化應(yīng)激指標(biāo)：血清超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）水平；⑤治療前后中醫(yī)證候積分（氣虛證積分、血瘀證積分）；⑥不良反應(yīng)。

5 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用 SPSS 26.0 統(tǒng)計軟件，其中計量資料采用±s表示，多組計量資料采用方差分析，兩兩組間比較采用SNK-q檢驗，定類資料采用χ2檢驗，P＜0.05提示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1 3組患者治療有效率比較

3組患者有效率比較，治療后桃紅四物湯聯(lián)合丁苯酞組、丁苯酞組和對照組有效率分別為95%、77.5%和55%，桃紅四物湯聯(lián)合丁苯酞組有效率明顯高于丁苯酞組和對照組。3組行方差分析后提示3組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），三種診療方法治療急性腦梗死具有差異性，再進(jìn)行兩兩組間統(tǒng)計學(xué)分析后提示組間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。表明桃紅四物湯聯(lián)合丁苯酞組治療急性腦梗死有效率優(yōu)于丁苯酞組及對照組，且丁苯酞組療效優(yōu)于對照組。見表2。

2 3組患者治療前后NIHSS評分比較

治療后3組NIHSS評分明顯低于治療前（P＜0.05），桃紅四物湯聯(lián)合丁苯酞組NIHSS評分明顯低于丁苯酞組和對照組，且具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），同時丁苯酞組治療后NIHSS評分明顯低于對照組，且具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 3組治療前后NIHSS評分

3 3組患者治療前后Barthel評分比較

經(jīng)21天治療后3組Barthel指數(shù)較治療前明顯高于治療后（P＜0.05），桃紅四物湯聯(lián)合丁苯酞組及丁苯酞組治療后Barthel明顯高于對照組（P＜0.05），而桃紅四物湯聯(lián)合丁苯酞組指數(shù)明顯高于丁苯酞組（P＜0.05）。見表4。

表4 3組治療前后Barthel指數(shù)對比

4 3組患者治療前后MDA、SOD水平對比

3組治療后的MDA水平較治療前明顯降低，且具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），苯酞組MDA水平下降程度明顯高于對照組（P＜0.05），桃紅四物湯聯(lián)合丁苯酞組MDA水平明顯低于丁苯酞組。3組治療后SOD水平較治療前顯著升高（P＜0.05），其中桃紅四物湯聯(lián)合丁苯酞組及丁苯酞組治療后SOD水平明顯高于治療前（P＜0.05），桃紅四物湯聯(lián)合丁苯酞組治療后SOD水平高于丁苯酞組。見表5。

表5 3組血清MDA、SOD水平對比

5 3組治療前后中醫(yī)證候積分對比

3組治療21天后氣虛積分及血瘀積分均低于治療前，且具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），其中桃紅四物湯聯(lián)合丁苯酞組、丁苯酞組治療后中醫(yī)證候積分明顯低于對照組（P＜0.05），桃紅四物湯聯(lián)合丁苯酞組治療后證候積分顯著低于丁苯酞組（P＜0.05）。見表6。

表6 3組治療前后中醫(yī)證候積分對比

6 3組不良反應(yīng)對比

3組治療后不良反應(yīng)進(jìn)行對比，其中桃紅四物湯聯(lián)合丁苯酞組出血例數(shù)1人，胃腸道反應(yīng)2人；丁苯酞組胃腸道反應(yīng)1人，皮疹2人，肝腎功能損傷1人；雙抗組出血1人，胃腸道反應(yīng)1人，皮疹1人，進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析后提示無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表7。

表7 3組治療后不良反應(yīng)對比

討 論

急性缺血性卒中發(fā)作后，腦組織因出現(xiàn)嚴(yán)重血液循環(huán)障礙，造成不可逆的缺氧和局部缺血[8]，引起中樞神經(jīng)功能障礙，最終出現(xiàn)軀體癥狀，嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量。早期干預(yù)恢復(fù)腦血供和促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)是治療ACI的關(guān)鍵。目前最有效的模式是通過介入手術(shù)及早進(jìn)行血管疏通，但限于嚴(yán)格的窗口期以及不平衡的醫(yī)療資源，多數(shù)患者往往無法在合適的時間獲得對應(yīng)的救助。因此，內(nèi)科藥物治療成為了這部分患者的重要治療措施。在腦卒中發(fā)生初期的急性梗死過程及缺血區(qū)再灌注的過程中，氧化應(yīng)激反應(yīng)貫穿始終。氧化應(yīng)激指在氧化及抗氧化失衡狀態(tài)下?lián)p傷過程與機體自我調(diào)節(jié)機制共同作用的結(jié)果，氧化應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)生大量氧自由基從而導(dǎo)致大腦神經(jīng)元損傷，并通過傳導(dǎo)通路引起細(xì)胞凋亡，嚴(yán)重?fù)p傷腦功能[9]。丙二醇（MDA）為機體應(yīng)激的代謝最終產(chǎn)物，MDA水平可直接反映出機體氧化應(yīng)激程度，而血清超氧化物歧化酶（SOD）為抗氧化酶，可間接反映出機體清除自由基能力，二者均可反映機體氧化應(yīng)激程度。丁苯酞，化學(xué)名l-3-正丁基苯酞，是《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》中推薦的有效治療藥物。有研究證明，丁苯酞對腦動脈具有血管舒張作用，能有效改善腦缺血患者腦血流量及微循環(huán)狀況，可促進(jìn)血管擴(kuò)張，保護(hù)線粒體功能，提高機體抗氧化應(yīng)激能力，促進(jìn)神經(jīng)功能修復(fù)。在腦梗死急性和亞急性階段減輕并促進(jìn)灌注并改善預(yù)后中風(fēng)，可能與丁苯酞引起的血管舒張對于血栓形成抑制作用，有助于減輕腦缺血再灌注損傷，促進(jìn)缺血區(qū)血管新生，增加缺血區(qū)腦血流[10]。

中醫(yī)將ACI歸納為“中風(fēng)病”范疇，多因邪積正衰，臟腑功能失調(diào)，氣血運行不暢，經(jīng)脈失養(yǎng)，脈絡(luò)瘀阻而發(fā)為中風(fēng)，氣虛血瘀，本虛標(biāo)實，《黃帝內(nèi)經(jīng)》中提出“結(jié)者散之”“逸者行之”，即活血化瘀的治療原則[11]。且越來越多的現(xiàn)代研究表明，活血化瘀類中藥在抑制細(xì)胞凋亡、抑制免疫炎癥反應(yīng)、抗氧化應(yīng)激、擴(kuò)張腦微血管和促進(jìn)祌經(jīng)血管再生過程中均能多途徑，多靶點發(fā)揮作用[12]。清代名家吳謙所創(chuàng)桃紅四物湯為活血化瘀法的代表方，由當(dāng)歸、川芎、白芍、熟地黃、桃仁、紅花（即四物湯加桃仁，紅花）組成，以養(yǎng)血、活血、化瘀、行氣為主則。方中桃仁，紅花為君，主活血、化瘀、養(yǎng)血；當(dāng)歸、熟地黃、白芍為臣，輔以補益氣血，滋陰和營；川芎為使，助以調(diào)暢氣血，諸藥合用，使養(yǎng)血而不滯血，活血而不破血，補中有行，破中有收[13]?，F(xiàn)代藥理學(xué)表明，桃紅四物湯含有芳香酸、黃酮、生物堿、多糖等多種有機成分。當(dāng)歸、川芎中主要成分阿魏酸是方中芳香酸主要成分之一，阿魏酸在抗血小板聚集、抗栓、抗氧化、抗炎等多方面均可發(fā)揮其藥理作用，其中在抗氧化方面，阿魏酸主要通過抑制自由基酶產(chǎn)生，促進(jìn)自由基的清除[14]。方中諸藥大多均含有不同程度的黃酮類化合物，而羥基紅花黃色素為其主要活性成分，其中羥基紅花黃色素 A 及脫水紅花黃色素B有抗二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）誘導(dǎo)的血小板聚集的能力，且有研究表明紅花黃色素均能顯著增加SOD活性，降低MDA含量，進(jìn)而抗氧化應(yīng)激[15]。當(dāng)歸及川芎含有桃紅四物湯中約84%的揮發(fā)油類活性成分，其中當(dāng)歸揮發(fā)油中的藁本內(nèi)酯可通過增加原癌基因B 淋巴細(xì)胞瘤 2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）的表達(dá)，從而降低 Bcl-2 相關(guān) X 蛋 白（Bcl-2 associated X protein，Bax）和半胱氨酸蛋白酶 3（caspase-3）的表達(dá)以保護(hù)缺血損傷對大腦的傷害[16]。白芍中包含大量芍藥苷，芍藥苷通過抗炎抗氧化以達(dá)到神經(jīng)保護(hù)作用，桃仁中的苦杏仁苷可抑制血小板聚集，具有抗血栓作用[17]。

本研究結(jié)果表明，急性缺血性腦卒中發(fā)生后3組治療21天后，NIHSS評分、MDA、中醫(yī)證候積分較治療前明顯降低，SOD、Barthel指數(shù)水平較治療前升高明顯，且桃紅四物湯聯(lián)合丁苯酞組明顯優(yōu)于丁苯酞聯(lián)合雙抗組，同時丁苯酞聯(lián)合雙抗組明顯優(yōu)于雙抗組，3組不良反應(yīng)無統(tǒng)計學(xué)意義。提示桃紅四物湯對于治療急性腦梗死療效明顯，可改善神經(jīng)功能缺損癥狀、改善氧化應(yīng)激指標(biāo)、改善氣虛血瘀狀態(tài)、加快腦功能恢復(fù)。但本研究仍有許多不足之處，如未進(jìn)行長期隨訪，樣本量較少等，筆者將總結(jié)本次經(jīng)驗對此試驗進(jìn)行后續(xù)深度研究。