李展宗，劉德劍，鄧偉謀

中國科學(xué)院大學(xué)深圳醫(yī)院（光明） 廣東深圳 518107

咳嗽是內(nèi)科病中最為常見的病證之一，尤其在致病菌感染后出現(xiàn)，雖不導(dǎo)致嚴(yán)重的臟器損害，但咳嗽反復(fù)發(fā)作、遷延不愈，對生活質(zhì)量造成極大影響[1]。對于本疾病的治療，臨床多采用抗感染、化痰及止咳藥物等，且藥物類型較多，可在短時間內(nèi)控制咳嗽癥狀，但復(fù)發(fā)率及藥物的安全性仍值得商榷[2]?？人詺v來是中醫(yī)藥治療的優(yōu)勢學(xué)科，近年來有不少學(xué)者嘗試運(yùn)用中醫(yī)理論對該病進(jìn)行研究，積累了豐富的治療經(jīng)驗，且已有較成熟的臨床試驗報道[3]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為感染后咳嗽屬于“久咳”“頑咳”范疇，病位在肺，與脾、腎、肝臟腑功能失調(diào)相關(guān)，一旦感受外邪，正邪相爭，肺失宣降則發(fā)病?！氨孀C論治”是中醫(yī)治療的基本思想，止嗽散記載于《醫(yī)學(xué)心悟》中，具有宣肺疏風(fēng)、止咳化痰之功效，根據(jù)感染后咳嗽的病機(jī)辨證論治，不論哪種證型，祛邪貫穿于治療始終[4]。目前，關(guān)于止嗽散及加味治療感染后咳嗽的文獻(xiàn)報道較多，但療效評價不一，難以得到確切的結(jié)論。本次采用Meta分析方法，來探討止嗽散及加味治療感染后咳嗽的系統(tǒng)評價，為臨床提供指導(dǎo)意義。

檢索策略和方法

1 檢索策略

確定本次研究的具體內(nèi)容、步驟及詳細(xì)計劃，以“止嗽散”“感染后咳嗽”或“止嗽散”“感染后咳嗽”為中文關(guān)鍵詞或主題詞，在中國知網(wǎng)期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方、重慶維普進(jìn)行檢索，以“Zhisou San”“postinfection cough”或“Zhisou San”“Coughing after external sensation”為英文關(guān)鍵詞或主題詞，在Pubmed、EMBase數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，下載并打印相關(guān)文獻(xiàn)，如果文獻(xiàn)不能下載或在線閱讀，則查閱圖書館或檔案庫進(jìn)行備份，檢索起止日期為數(shù)據(jù)庫開始—2018年7月。

2 文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)

2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①參照《咳嗽的診斷與治療指南（2009版）》[5]的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，納入文獻(xiàn)中研究對象均為感染后咳嗽者；②基礎(chǔ)人數(shù)＞20例，年齡≥18歲，性別和病程無限制；③遵循自愿原則，患者或家屬知情同意，簽訂用藥同意書；④文獻(xiàn)發(fā)表類型為隨機(jī)對照研究（randomized controlled trial，RCT）；⑤患者基礎(chǔ)資料、治療方法、療程及評價標(biāo)準(zhǔn)均明確。

2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①存在肝、腎功能異常，或其他急性、重癥疾病者；②存在COPD、慢性支氣管炎及肺結(jié)核，或其它原因?qū)е驴人哉撸虎厶厥馊巳海ㄈ焉锖筒溉槠冢?，既往精神病史者；④存在食物及藥物過敏史，既往對中藥或其制品過敏者；⑤會議、綜述、重復(fù)性、經(jīng)驗總結(jié)、基礎(chǔ)研究性、動物實驗性研究，或并未設(shè)置病例-對照的研究；⑥難以獲取全文，或評價標(biāo)準(zhǔn)不明確的研究。

3 資料提取方法

組成由1名主檢索成員和2名檢索人員的資料提取小組，2名檢索人員單獨(dú)根據(jù)中文和英文檢索詞在相關(guān)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，選擇符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，對納入文獻(xiàn)題目、摘要、關(guān)鍵詞、全文及參考文獻(xiàn)通篇閱讀，根據(jù)檢索標(biāo)準(zhǔn)，設(shè)計Excel表格提取以下數(shù)據(jù)，內(nèi)容包括兩組患者基礎(chǔ)資料、納入文獻(xiàn)基本信息及評價標(biāo)準(zhǔn)等。如果2名檢索人員對數(shù)據(jù)有爭議之處，則由1名主檢索成員評定，進(jìn)行最終匯總。

4 評價指標(biāo)

確定本次研究的評價指標(biāo)，包括臨床有效率、臨床痊愈率和不良反應(yīng)狀況，有效指治療后除了無效以外的人數(shù)；痊愈指治療后咳嗽癥狀完全消失的人數(shù)。

5 方法學(xué)質(zhì)量評價

采用修改后的Jadad量表對納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評定，包括以下幾個方面：隨機(jī)序列（0分、1分、2分）、隨機(jī)化隱藏（0分、0分、1分、2分）、盲法（0分、1分、2分）、撤出與退出（0分、1分）等4個方面，總分1～3分時為低質(zhì)量，4～7分時為高質(zhì)量。

6 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用統(tǒng)計學(xué)軟件Review Manager5.0分析，當(dāng)P＞0.05和I2≤50%時，說明存在同質(zhì)性，選擇固定效應(yīng)模型；反之，說明存在異質(zhì)性，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。納入研究中的計數(shù)資料以O(shè)R及95%的可信區(qū)間評價，P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。當(dāng)文獻(xiàn)≥10篇時，則繪制“倒漏斗圖”來檢測是否潛在發(fā)表偏倚。

結(jié) 果

1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

本次研究以“止嗽散”“感染后咳嗽”或“止嗽散” “感染后咳嗽”為中文關(guān)鍵詞或主題詞，在中國知網(wǎng)期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方、重慶維普進(jìn)行檢索，以“Zhisou San”“post-infection cough”或“Zhisou San”“Coughing after external sensation”為英文關(guān)鍵詞或主題詞，在Pubmed、EMBase數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，經(jīng)納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)及初步篩選后，共計納入82篇關(guān)于止嗽散及加味治療感染后咳嗽的隨機(jī)對照研究，包括CNKI數(shù)據(jù)庫112篇、萬方數(shù)據(jù)庫84篇、重慶維普數(shù)據(jù)庫65篇、Pubmed數(shù)據(jù)庫0篇，EMBase數(shù)據(jù)庫0篇，將會議、綜述、重復(fù)性、經(jīng)驗總結(jié)、基礎(chǔ)研究性、動物實驗性文獻(xiàn)排除，最后得到12篇關(guān)于止嗽散及加味治療感染后咳嗽的隨機(jī)對照研究，兩組間性別、年齡、平均病程比較，均衡性好，兩組患者基本資料見表1。納入文獻(xiàn)中研究對象類型均為感染后咳嗽者，所有文獻(xiàn)均提及隨機(jī)，均未提及盲法，文章質(zhì)量偏低（2篇3分，5篇2分，5篇1分），納入文獻(xiàn)的一般情況見表2。

表1 2組患者基本資料

表2 納入文獻(xiàn)基本信息

2 2組患者有效率比較

本次共12篇文章納入研究過程，Chi2=4.78，df=11（P=0.94＞0.05）；I2=0%＜50%，說明文獻(xiàn)具有同質(zhì)性，故用固定效應(yīng)模型。Meta分析OR=4.12，95%CI（2.80，6.09），Z=7.14（P＜0.00001），說明與對照組比較，菱形圖位于右側(cè)，觀察組患者臨床有效率較高，見表3和圖1。倒漏斗圖提示文獻(xiàn)均勻位于虛線兩側(cè)，部分呈偏倚狀態(tài)，見圖2。

圖1 2組患者有效率比較森林圖

圖2 2組患者有效率比較“倒漏斗圖”

表3 2組患者有效率比較

3 2組患者痊愈率比較

本次共12篇文章納入研究過程，Chi2=3.98，df=11（P=0.97＞0.05）；I2=0%＜50%，說明文獻(xiàn)具有同質(zhì)性，故用固定效應(yīng)模型。Meta分析OR=2.06，95%CI（1.55，2.73），Z=4.99（P＜0.00001），說明與對照組比較，菱形圖位于右側(cè)，觀察組患者臨床痊愈率較高，見表4和圖3。倒漏斗圖提示文獻(xiàn)均勻位于虛線兩側(cè)，小部分呈偏倚狀態(tài)，見圖4。

圖3 2組患者痊愈率比較森林圖

圖4 2組患者痊愈率比較“倒漏斗圖”

表4 2組患者痊愈率比較

4 2組患者不良反應(yīng)比較

本次共7篇文章納入研究過程，Chi2=5.55，df=6（P=0.35＞0.05）；I2=10%＜50%，說明文獻(xiàn)具有同質(zhì)性，故用固定效應(yīng)模型。Meta分析OR=0.06，95%CI（0.02，0.14），Z=6.41（P＜0.00001），說明與對照組比較，菱形圖位于左側(cè)，觀察組患者不良反應(yīng)較低，見表5和圖5。

圖5 2組患者不良反應(yīng)比較森林圖

表5 2組患者不良反應(yīng)比較

討 論

Meta分析是一種新的科學(xué)研究方法，其優(yōu)點是通過增大樣本來增加結(jié)論的可信度，對促進(jìn)醫(yī)學(xué)系統(tǒng)評價做出了重要貢獻(xiàn)[18]。隨著環(huán)境污染、流感的加重和致病菌類型的增多，罹患呼吸系統(tǒng)疾病的人數(shù)增多，一旦病毒、細(xì)菌及混合感染等致病菌侵入人體，引起氣道的變態(tài)反應(yīng)性炎癥，其中咳嗽是呼吸系統(tǒng)病證的一個常見癥狀[19]，以頻繁且劇烈的咳嗽為主要表現(xiàn)，如果治療不及時，可嚴(yán)重困擾患者的日常生活。流行病學(xué)報道[20]，有感染病史的咳嗽約占慢性咳嗽的11%～25%，在冬、春流行季節(jié)，發(fā)病率可顯著升高，需要引起重視?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)尚缺乏確切有效的藥物，多采用常規(guī)抗炎、止咳治療，但難以徹底奏效，部分患者出現(xiàn)咳嗽復(fù)發(fā)現(xiàn)象，且長期應(yīng)用易導(dǎo)致抗生素濫用現(xiàn)象，產(chǎn)生大規(guī)模的耐藥菌株，降低機(jī)體的免疫能力[21]。中醫(yī)辨證論治該病積累了大量的臨床經(jīng)驗，尤其是選用古方辨證治療，根據(jù)感染后咳嗽的發(fā)病特點及證治規(guī)律來論治[22]。目前，臨床古方今用研究較多，以止嗽散對感染后咳嗽較為多見[23]，具有重要的應(yīng)用及研究價值。

與古代社會環(huán)境有差異，現(xiàn)代社會人們生活方式多不規(guī)律，嗜食肥甘、辛辣炙博之品，內(nèi)生火熱之邪，貪涼則傷及陽氣，且社會壓力加劇最易傷及正氣；一旦顧護(hù)不周，外感風(fēng)寒之邪則為病，若邪氣留戀不去，正氣日益虧損，可進(jìn)一步發(fā)展為感染后咳嗽。

根據(jù)“五臟六腑皆令人咳，非獨(dú)肺也”這一理論進(jìn)行臟腑辨證治療，本病初始為外邪犯肺，遷延不愈則傷及心、肝、脾、腎，諸臟腑功能失調(diào)，導(dǎo)致咳嗽頻發(fā)[24]。感染后咳嗽的病位在肺，病機(jī)主要為外感六淫，內(nèi)邪干肺，故主張治療上以疏風(fēng)清熱、宣肺止咳為主。“啟門逐賊”，治咳之標(biāo)也，感染后咳嗽以感受外邪后久咳不愈，根據(jù)中醫(yī)病機(jī)辨證，止嗽散由桔梗、荊芥、紫菀、百部、白前、陳皮、甘草組成，有“啟門逐賊之勢”，廣泛應(yīng)用于感染后咳嗽中[25]。根據(jù)藥理學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)[26]，止嗽散中各味中藥具有抗菌、鎮(zhèn)咳、祛痰及消炎的作用，正好與感染后咳嗽的作用機(jī)制相對應(yīng)，具有顯著的抗氣道高反應(yīng)性、緩解其道痙攣的作用。本次有效率 Meta分析 OR=4.12，95%CI（2.80，6.09），Z=7.14（P＜0.00001），菱形圖位于右側(cè)；痊愈率 Meta 分 析 OR=2.06，95%CI（1.55，2.73），Z=4.99（P＜0.00001），菱形圖位于右側(cè)，均說明了止嗽散及加味治療感染后咳嗽的有效率和痊愈率顯著升高。

本次共得到12篇止嗽散及加味治療感染后咳嗽的RCT文獻(xiàn)，所有文獻(xiàn)均提及隨機(jī)，未提及盲法，文章質(zhì)量偏低（2篇3分，5篇2分，5篇1分），說明本次研究存在一定缺點：1.文獻(xiàn)質(zhì)量較低，為低質(zhì)量；2.隨機(jī)實驗對研究設(shè)計、隨機(jī)化方法及分配方案的描述不多，對隨機(jī)的具體方法是否恰當(dāng)尚未提供詳細(xì)信息；3.未提及盲法，對于干預(yù)措施、設(shè)盲對象均為說明，易產(chǎn)生某些陽性結(jié)果；4.失訪例數(shù)未詳細(xì)說明失訪或退出原因。不良反應(yīng)Meta分析OR=0.06，95%CI（0.02，0.14），Z=6.41（P＜0.00001），與對照組比較，菱形圖位于左側(cè)，觀察組患者不良反應(yīng)較低。說明了止嗽散及加味治療感染后咳嗽不良反應(yīng)較低，患者可以耐受，但納入文獻(xiàn)的質(zhì)量偏低，未對不良反應(yīng)的類型及處理進(jìn)行描述，以后的研究中盡量收集一些未發(fā)表的和陰性結(jié)果文獻(xiàn)，將發(fā)表性偏倚控制到最低。