酈 勇 范明會 鄒良邦 田凱迪 程 凱

(1. 浙江省精細(xì)化學(xué)品傳統(tǒng)工藝替代技術(shù)研究實(shí)驗(yàn)室，浙江 紹興 312000；2.紹興文理學(xué)院 化學(xué)化工學(xué)院，浙江 紹興 312000)

0 引言

吲哚結(jié)構(gòu)因其與眾多受體的優(yōu)秀結(jié)合能力，作為藥物設(shè)計(jì)中的“優(yōu)勢骨架”(privileged scaffold)廣泛存在于抗腫瘤、抗瘧疾、抗病毒等藥物分子及前體中[1].同時，吲哚也是天然產(chǎn)物分子中極其常見的結(jié)構(gòu)單元(見圖1).多年來，有機(jī)化學(xué)家投入了巨大的精力用以發(fā)展吲哚官能團(tuán)化的方法.這其中，針對吲哚C-2位的官能團(tuán)化方法的研究相對較少，而該位置直接烷基化反應(yīng)的研究報(bào)道則更加有限.近十年以來，基于C—H鍵活化的方式來實(shí)現(xiàn)吲哚C-2位官能團(tuán)化的研究有了顯著進(jìn)展[2-3].其中，多種新型的過渡金屬催化劑(Pd、Ru、Ni等)被開發(fā)用以實(shí)現(xiàn)C—H鍵活化之后的烷基化反應(yīng).另外，自由基取代反應(yīng)也是實(shí)現(xiàn)吲哚C-2位烷基化的傳統(tǒng)手段[4-5]，而近期多種光介導(dǎo)的新型自由基反應(yīng)體系也被應(yīng)用于合成吲哚C-2位的烷基化產(chǎn)物.此外，吲哚C-2位的碳負(fù)離子也可以在硼試劑的促進(jìn)下發(fā)生相應(yīng)的烷基化反應(yīng).本文總結(jié)了2013年以來新型的吲哚C-2位烷基化方法，并依照其反應(yīng)類型進(jìn)行綜述介紹.

圖1 幾個具有生物活性的吲哚化合物

1 基于C—H鍵活化的吲哚C-2位烷基化

近10年來，有機(jī)化學(xué)家發(fā)展了多種基于C—H鍵活化的吲哚C-2位烷基化方法學(xué).這些轉(zhuǎn)化方法一般以吲哚N-1或C-3位上的官能團(tuán)作為導(dǎo)向基團(tuán)，在Pd、Ru、Ni、Ir、Mn這些過渡金屬配合物的作用下，先進(jìn)行C-2位的C—H鍵活化，然后與烷基鹵化物發(fā)生氧化加成，再通過還原消除生成C-2位的烷基化產(chǎn)物.

2014年，Bach課題組[6]報(bào)道了Pd/降冰片烯共催化的1H吲哚化合物C-2位選擇性烷基化反應(yīng)(圖2).該反應(yīng)以1H-吲哚化合物1為底物，伯烷基鹵化物2為親電試劑，PdCl2(MeCN)2和降冰片烯作為共催化劑，在60 ℃～90 ℃下以良好的產(chǎn)率(46%～90%)得到2-烷基-1H-吲哚化合物3.反應(yīng)過程中吲哚N-1與鈀、降冰片烯相互作用，從而選擇性地活化了吲哚C-2位的C—H鍵，生成了鈀雜環(huán)中間體A.該反應(yīng)底物適用性較廣，可以在吲哚C-2位引入含有保護(hù)的羥基、環(huán)丙烷、酯基、縮醛、氰基等官能團(tuán)的伯烷基側(cè)鏈，同時可以容忍吲哚C-5或C-6有鹵素、硝基、酯基等多種基團(tuán).對于吲哚C-3位有簡單烷基側(cè)鏈的底物亦可以順利反應(yīng).

圖2 1H-吲哚與伯烷基溴的烷基化反應(yīng)

同時期，Bach課題組[7]還報(bào)道了Pd(II)/降冰片烯介導(dǎo)的N-叔丁基氧羰基(Boc)保護(hù)的(S)色氨酸乙酯吲哚的C-2位的區(qū)域選擇性烷基化反應(yīng)(見圖3).該反應(yīng)在60 ℃下，以Boc保護(hù)的(S)色氨酸乙酯吲哚化合物4為底物，可以在吲哚C-2位上引入一系列含有保護(hù)的羥基、環(huán)丙烷、苯基、縮醛、氰基等官能團(tuán)的伯烷基側(cè)鏈，且反應(yīng)在氨基酸的立體中心不發(fā)生外消旋作用.值得注意的是，該反應(yīng)條件不適用于仲或者叔烷基側(cè)鏈的引入.

圖3 色氨酸酯與伯烷基溴的烷基化反應(yīng)

2015年，Prabhu課題組[8]使用吲哚N-1上的苯甲?；?Bz)作為導(dǎo)向基團(tuán)，在Ru(II)催化體系下對吲哚2位進(jìn)行C—H鍵活化，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)了吲哚C-2位的選擇性官能化，并引入了丁二酰亞胺和丁二酸酯片段(圖4).在該反應(yīng)中通過選擇合適的烯烴化合物(馬來酰亞胺和馬來酸酯)來避免β-H的消除反應(yīng)，從而得到了共軛加成產(chǎn)物，而非Heck型產(chǎn)物. 反應(yīng)以[Ru(p-cymene)Cl2]2/AgSbF6/Cu(OAc)2·H2O為催化體系，醋酸作為添加劑，二氯乙烷(DCE)為溶劑，反應(yīng)溫度為120 ℃，以50%～81%的產(chǎn)率合成了C-2丁二酰亞胺或丁二酸酯取代的吲哚化合物8和10.

圖4 釕催化的吲哚C-2位烷基化反應(yīng)

2016年，Punji[9]報(bào)道了一種鎳催化的單齒螯合吲哚直接C-2烷基化反應(yīng)(圖5).在(喹啉基)氨基鎳配合物[κNκN，κN-{Et2NCH2C(O)-(μ-N)-C9H6N}Ni(OAc)]14的催化下，催化量的雙三甲基硅基胺基鋰(LiHMDS)和當(dāng)量的叔丁醇鋰(LiOtBu)作用下，N-2-吡啶(py)或N-2-嘧啶(pym)吲哚化合物11與鹵代物12在甲苯中發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，從而以38%～93%的產(chǎn)率在吲哚C-2引入伯、仲烷基側(cè)鏈，得到產(chǎn)物13.該方法具有充足的底物范圍，可容忍吲哚上的鹵素、烷基、甲氧基、氰基等基團(tuán)的存在.

圖5 鎳催化的吲哚化合物的C-2位烷基化反應(yīng)

2017年，Punji課題組[10]進(jìn)一步發(fā)展了在(喹啉基)氨基鎳催化劑[κNκN，κN-{Et2NCH2C(O)-(μ-N)-C9H6N}Ni(OAc)]14的催化下，氧化劑2-碘丁烷的作用下，甲苯衍生物與吲哚化合物在C-2位的氧化偶聯(lián)反應(yīng)(圖6).該反應(yīng)中，2-碘丁烷可通過從甲苯衍生物中提取H原子，從而起到芐基起始劑的作用.反應(yīng)可以高效合成2-芐基吲哚化合物16，產(chǎn)率最高可達(dá)98%.反應(yīng)底物適用性較為廣泛，可以容忍吲哚C-2位帶有多種取代基的芐基，如鹵素、甲氧基、烷基等基團(tuán)；亦可容忍吲哚底物中C-3位的甲基及C-5位的甲基、鹵素等基團(tuán)的存在.機(jī)理研究表明，反應(yīng)中的芐基化過程通過芐基自由基的單電子轉(zhuǎn)移來實(shí)現(xiàn).

圖6 鎳催化的甲苯衍生物與吲哚化合物的C-2位芐基化反應(yīng)

2020年，F(xiàn)ang課題組[11]利用吲哚上的N-2-吡啶作為導(dǎo)向基團(tuán)，在Rh(III)配合物的催化下，選擇性地在吲哚C-2位引入丁二酰亞胺及其衍生物片段(圖7).該反應(yīng)在120 ℃下進(jìn)行，以41%～96%的產(chǎn)率得到了N-2-吡啶吲哚烷基化產(chǎn)物17.底物適用性廣泛，可以容忍吲哚上鹵素、酯基、甲氧基、氰基、硝基等官能團(tuán)，亦可引入帶有苯基、酚羥基、烷基等基團(tuán)的丁二酰亞胺以及馬來酸酯、丙烯酸乙酯等衍生物片段.值得注意的是，該反應(yīng)只需0.5 mol%～1.0 mol%催化劑[RhCp*Cl2]2，即可在無添加劑的條件下順利進(jìn)行.

圖7 銠催化的吲哚化合物與丁二酰亞胺及衍生物的烷基化反應(yīng)

2015年，Shibata課題組[12]發(fā)展了以吲哚C-3位芳?；鳛閷?dǎo)向基團(tuán)，在手性二膦配體(SEGPHOS或xylylBINAP)和陽離子銥催化劑的作用下，實(shí)現(xiàn)了N-烯基吲哚的分子內(nèi)對映選擇性烷基化反應(yīng)(圖8).在吲哚底物C-3位側(cè)鏈上芳酰基的導(dǎo)向作用下，手性Ir配合物活化C-2位的C—H鍵，而后與吲哚N側(cè)鏈上的烯烴發(fā)生加成環(huán)化.在120 ℃～135 ℃下，反應(yīng)以良好到優(yōu)秀的收率(61%～98%)和優(yōu)秀的對映體過量值(ee，最高可達(dá)98%)生成1-取代-2,3-二氫-1H-吡咯[1,2-α]吲哚化合物19.除了端烯底物之外，含有Z式二取代烯烴的20、22同樣可以在該反應(yīng)下順利環(huán)化，從而分別生成高對映選擇性的產(chǎn)物21和23.

圖8 銥催化N-烯基分子內(nèi)對映選擇性環(huán)化反應(yīng)

2020年，Punji課題組[13]報(bào)道了一種在非格式試劑的條件下，Mn配合物介導(dǎo)的吲哚化合物C-2位選擇性烷基化反應(yīng)(圖9).該方法使用簡單廉價(jià)的MnBr2作為催化劑，2,2′-聯(lián)吡啶(bpy)為配體，LiHMDS為堿，在90 ℃下可以實(shí)現(xiàn)N-2-py-吲哚化合物和碘化物在C-2位的偶聯(lián)，以38%～91%的產(chǎn)率生成烷基化產(chǎn)物29.該方法適用于含有鹵素、甲氧基等多種取代基的吲哚底物以及帶有鹵素、烯基、吡咯和咔唑基等多種官能團(tuán)的碘化物，且二鹵化物也可順利發(fā)生反應(yīng).初步的機(jī)理研究表明，烷基化過程中C—I鍵的錳插入過程可能為單電子氧化加成反應(yīng).

圖9 錳介導(dǎo)的吲哚C-2位烷基化反應(yīng)

2 基于自由基的吲哚C-2位烷基化

吲哚化合物的烷基自由基取代反應(yīng)通常發(fā)生在C-2位，其原因是烷基自由基加成在吲哚底物的C-2位后可以生成相對穩(wěn)定的芐基自由基.因此，自由基類型的反應(yīng)一直是實(shí)現(xiàn)吲哚C-2位烷基化的重要手段.

2014年，Melchiorre課題組[14]提出了一種無金屬介導(dǎo)的光化學(xué)方法可以直接實(shí)現(xiàn)吲哚烷基化(圖10).反應(yīng)過程中，取代的1H-吲哚化合物(電子給體)與α-羰基或芐基溴化物(電子受體)結(jié)合生成了電子給體-受體配合物(EDA).在節(jié)能燈(CFL)的照射下，EDA發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移，生成了吲哚自由基和芐基自由基.兩者相互結(jié)合得到了烷基化產(chǎn)物31，而反應(yīng)產(chǎn)生的副產(chǎn)物氫溴酸則需要添加2,6-二甲基吡啶來中和.值得注意的是，只有C-3位有取代基的吲哚底物才能在C-2位發(fā)生烷基化反應(yīng).該方法可以容忍吲哚上的烷基、酯基、苯基等官能團(tuán)，產(chǎn)率最高可達(dá)93%.

圖10 無金屬介導(dǎo)的光化學(xué)吲哚烷基化

2019年，Gryko課題組[15]介紹了吲哚化合物與重氮酯的光烷基化反應(yīng)(圖11).在藍(lán)光照射下， 負(fù)載量僅為0.075 mol%的光催化劑Ru(bpy)3即可以催化吲哚底物32和重氮酯33發(fā)生反應(yīng)，從而順利生成吲哚C-2烷基化產(chǎn)物34.該反應(yīng)條件適用于連有烷基、甲氧基等供電子基團(tuán)的吲哚底物和連有酯基、磷酸酯等吸電子基的重氮酯.而對于連有N-Boc、氰基、溴等吸電子基的吲哚底物，則需要另加入N,N-二甲基-4-甲氧基苯胺(35)作為Ru配合物的共催化劑.該方法整體上適用于各類型的吲哚底物，產(chǎn)率最高可達(dá)到90%.

圖11 吲哚化合物與重氮酯的光烷基化反應(yīng)

2021年，Paix?o等人[16]報(bào)道了在可見光照射下， 用活化的α-溴代羰基化合物對色氨酸和含色氨酸的肽進(jìn)行高效選擇性的C—H官能化反應(yīng)，以合成多肽的烷基化產(chǎn)物.該反應(yīng)在光照下，室溫條件下以Ir{dFCF3ppy}2(bpy)PF6為催化劑，2,6-二甲基吡啶為堿，以21%～76%之間的產(chǎn)率得到了烷基化產(chǎn)物.反應(yīng)條件對α-溴苯乙酮、酯類、硫酯類、酰胺類和氨基酸等烷基溴化物具有耐受性(圖12).同時，該反應(yīng)能夠耐受包含亮氨酸(Leu)、纈氨酸(Val)、甘氨酸(Gly)、丙氨酸(Ala)和苯丙氨酸(Phe)殘基等的色氨酸二肽、三肽和四肽，包括含有羥基或羧基的多肽.此外，通過將三肽底物與含有藥物分子的工程含溴二肽連接，組裝出高度功能化的多肽(藥物肽偶聯(lián)物)，如連有阿爾茨海默病藥物美金剛胺(Memantine)的39s，連有癲癇藥物預(yù)加巴林(Pregabaline)的39t.

圖12 光催化色氨酸衍生物的吲哚C-2位烷基化

3 硼試劑介導(dǎo)的吲哚C-2位烷基化

2018年，Aggarwal課題組[17]報(bào)道了吲哚基硼酸鹽配合物41與碘代烷2在極性雙分子親核取代條件下反應(yīng)(圖13).在正丁基鋰的作用下，吲哚底物和烷基硼酸反應(yīng)得到了吲哚基硼酸鹽配合物41.然后，41與烷基碘和單質(zhì)碘反應(yīng)生成了完全立體特異性的C-2和C-3位雙烷基化產(chǎn)物.反應(yīng)在室溫下進(jìn)行，產(chǎn)率最高可達(dá)82%.該反應(yīng)底物適用性廣泛，可耐受吲哚底物上的腈基、酮基、酯基、砜和酰胺基等官能團(tuán).初步的機(jī)理表明，富電子的吲哚硼酸鹽具有較強(qiáng)的親核能力，在極性條件下可以直接與烷基碘化物反應(yīng).

圖13 硼試劑介導(dǎo)的吲哚C-2和C-3位的雙烷基化反應(yīng)

4 結(jié)論

吲哚作為藥物化學(xué)中的重要結(jié)構(gòu)單元，一直受到化學(xué)家和藥物學(xué)家的廣泛關(guān)注.同時，因其獨(dú)特的雙環(huán)結(jié)構(gòu)，吲哚亦成為有機(jī)化學(xué)家探索新反應(yīng)的優(yōu)秀底物.文中吲哚C-2位烷基化方法學(xué)的發(fā)展豐富了吲哚衍生物的合成手段，提高了其合成效率.然而，以上方法學(xué)大都需要使用過渡金屬配合物作為催化劑，烷基鹵化物作為烷基化試劑.如今，隨著環(huán)境保護(hù)、綠色化學(xué)等可持續(xù)發(fā)展理念日漸深入人心，使用更高效的合成策略，更綠色的催化體系和環(huán)境友好的試劑來合成吲哚衍生物必將成為未來有機(jī)化學(xué)家探索的重點(diǎn)方向.