彭婉慧 李 奇 李欣欣 郭奇奇 李 蒙 張學(xué)鳳 欒麗芹

(南通大學(xué)附屬南京江北醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇省南京市 210048，電子郵箱359839292@qq.com)

腦卒中是一種常見病，全球每4人中就有1人因腦卒中而影響日常生活，腦卒中是全球成年人死亡的第二大原因、致殘的第三大原因[1]，是目前我國(guó)成年人第一大死因[2]。急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke，AIS)占全部腦卒中類型的69.6%～77.8%[3-4]。大動(dòng)脈粥樣硬化是AIS中最常見的病因類型，LDL被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化的重要危險(xiǎn)因素[5]。LDL由不同體積、不同理化特性、不同密度的多種顆粒組成，根據(jù)顆粒大小可分為：(1)LDL-A，膽固醇含量高、粒徑大(直徑≥25.8 nm)；(2)LDL-B，膽固醇含量低、粒徑小(直徑<25.8 nm)，即小而密的低密度脂蛋白(small dense low-density lipoprotein，sdLDL)。研究發(fā)現(xiàn)，sdLDL具有更強(qiáng)的致動(dòng)脈粥樣硬化形成能力[6]。

從中醫(yī)角度來說，高脂血癥主要因脾失健運(yùn)、腎氣虛弱、飲食肥厚、痰濕內(nèi)停而引發(fā)，是本虛標(biāo)實(shí)之癥。血脂康膠囊是由紅曲萃取而成，具有祛濕化痰、活血化瘀的功效，還能升高 HDL 水平，降低LDL、三酰甘油、總膽固醇水平。不同中醫(yī)體質(zhì)的AIS患者服用血脂康膠囊后，療效存在一定的差異[7]。在美國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究表明，AIS患者每天服用血脂康1.2 g，12周后其LDL水平降低26.4%[8]。張?jiān)碌萚9]研究發(fā)現(xiàn)，服用血脂康8周可有效地降低AIS患者的LDL水平，同時(shí)減少氧化應(yīng)激反應(yīng)。但是血脂康對(duì)不同LDL亞型的影響，尚有待進(jìn)一步研究。本研究通過檢測(cè)不同中醫(yī)體質(zhì)AIS患者的LDL亞型水平，評(píng)估LDL亞型與不同中醫(yī)體質(zhì)AIS患者的關(guān)系，同時(shí)通過分析血脂康膠囊使用前后AIS患者血清LDL亞型水平的變化，評(píng)價(jià)血脂康膠囊在AIS中的治療效果，為中西醫(yī)聯(lián)合治療AIS提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年12月至2020年11月于南京江北人民醫(yī)院住院治療的96例AIS患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》[10]中AIS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且符合《中醫(yī)體質(zhì)學(xué)》[11]中濕熱體質(zhì)或平和體質(zhì)的分類標(biāo)準(zhǔn)；(2)急性起??；(3)臨床表現(xiàn)為局灶性神經(jīng)功能缺損(一側(cè)面部或肢體無(wú)力或麻木，語(yǔ)言障礙等)，少數(shù)為全面性神經(jīng)功能缺損；(4)影像學(xué)檢查可見責(zé)任病灶，或癥狀體征持續(xù)24 h以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能障礙者；(2)腦出血及顱內(nèi)占位性病變者；(3)心源性栓塞導(dǎo)致的AIS患者；(4)同意行靜脈溶栓或介入取栓治療的AIS患者；(5)治療前30 d內(nèi)接受過他汀類藥物治療者；(6)對(duì)本研究的治療藥物有過敏史者；(7)有風(fēng)濕性、自身免疫性、感染性、腫瘤性疾病，近期有創(chuàng)傷或大手術(shù)者。按中醫(yī)體質(zhì)辨證將患者分為濕熱體質(zhì)組46例與平和體質(zhì)組50例。濕熱體質(zhì)組男性23例、女性23例，年齡56～78(66.31±4.41)歲，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院腦卒中量表評(píng)分1～5(2.90±0.53)分，發(fā)病至入院中位時(shí)間為10.02 h。平和體質(zhì)組男性26例、女性24例，年齡56～78(68.00±5.21)歲，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院腦卒中量表評(píng)分1～5(3.10±0.64)分，發(fā)病至入院中位時(shí)間為10.35 h。2 組患者的性別、年齡、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院腦卒中量表評(píng)分、發(fā)病至入院中位時(shí)間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。所有患者均簽署知情同意書，本研究已通過南京江北人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批。

1.2 治療方法 兩組患者均給予常規(guī)治療，包括監(jiān)測(cè)生命體征、抗血小板聚集、改善側(cè)支循環(huán)、活血化瘀等。此外，兩組均給予血脂康膠囊(北京北大維信生物科技有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z10950029)口服，0.6 g/次，2次/d，療程2周。

1.3 LDL亞型檢測(cè) 抽取患者入院后第2天及治療2周后晨起空腹肘靜脈血2mL，采用Lipoprint LDL System 檢測(cè)LDL亞型(LDL1～LDL7)水平，其中，LDL1、LDL2 為大分子LDL，LDL3～7為小分子LDL，即sdLDL。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用R語(yǔ)言4.1.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，采用Shapiro檢驗(yàn)對(duì)計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，計(jì)量資料以(x±s)或[M(QR)]表示，比較采用t檢驗(yàn)或Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

治療前，兩組的LDL1、LDL6及LDL7水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，而平和體質(zhì)組的LDL2、LDL3、LDL4、LDL5水平均高于濕熱體質(zhì)組(均P<0.05)。治療后，平和體質(zhì)組的LDL3、LDL4、LDL5水平較治療前降低(均P<0.05)，而平和體質(zhì)組的LDL1、LDL2、LDL6、LDL7水平及濕熱體質(zhì)組的所有LDL亞型在治療前后均未發(fā)現(xiàn)明顯變化(均P>0.05)。見表2及表3。

表2 兩組患者治療前后LDL1、LDL2及LDL3水平的比較(x±s，mmol/L)

表3兩組患者治療前后LDL4、LDL5、LDL6及LDL7水平的比較[M(QR)，mmol/L]

3 討 論

LDL的升高與心腦血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)，LDL可分為七種不同亞型，其中LDL3～7為sdLDL，sdLDL在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生中起重大作用。sdLDL升高，可使冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加3～5倍，如果同時(shí)并發(fā)HDL降低、三酰甘油升高，冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)可能增加5～7倍[12]。sdLDL具有較強(qiáng)的致動(dòng)脈硬化作用[13]，機(jī)制可能是粒徑越小的LDL越密集，越容易到達(dá)斑塊的下層內(nèi)皮層，形成不穩(wěn)定的斑塊[14]。此外，較密的LDL顆粒對(duì)動(dòng)脈蛋白聚糖具有更高的親和力，能夠延長(zhǎng)動(dòng)脈蛋白聚糖在動(dòng)脈壁中的駐留時(shí)間，誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展[15]。

近年來腦卒中發(fā)病率呈不斷上升趨勢(shì)，且該病具有發(fā)病率高、致殘率高、致死率高等特點(diǎn)[16]。我國(guó)腦卒中發(fā)病率為0.24%，病死率為0.12%，每年有超過100萬(wàn)人死于腦卒中[17]，給患者和社會(huì)造成了沉重的負(fù)擔(dān)。動(dòng)脈粥樣硬化是 AIS 發(fā)病的主要機(jī)制，血清 LDL 是轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)源性脂蛋白顆粒的載體，當(dāng)血清LDL濃度升高時(shí)，其所承載的脂蛋白顆粒會(huì)在血液中集聚，加重血管內(nèi)壁損傷，進(jìn)一步加劇動(dòng)脈粥樣硬化[18]。Landray等[19]指出，小顆粒LDL與頸動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展有關(guān)，LDL3和LDL4更易氧化和導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化。Manabe等[20]研究發(fā)現(xiàn)，AIS 患者sdLDL水平高于健康人群，且較高的sdLDL水平與AIS的不良預(yù)后有關(guān)。sdLDL水平與AIS的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)[21]。Shen等[22]認(rèn)為，sdLDL水平是老年人發(fā)生AIS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與老年AIS患者頸動(dòng)脈狹窄程度呈正相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，LDL3、LDL4 是頸動(dòng)脈內(nèi)膜中膜增厚及嚴(yán)重冠心病發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[23-24]，且LDL3和LDL4是心血管不良事件的預(yù)測(cè)因子[25]。上述研究均表明sdLDL水平與AIS的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。

血脂康膠囊作為一種治療動(dòng)脈粥樣硬化的常用藥物，可抑制膽固醇合成途徑中的羥甲基戊二酰輔酶A還原酶的活性，從而抑制內(nèi)源性膽固醇和泡沫細(xì)胞的形成及炎癥細(xì)胞因子的釋放[26-27]；還可以降低C反應(yīng)蛋白等炎癥因子的水平[28-29]；同時(shí)也可以有效降低sdLDL水平[30]。本研究結(jié)果顯示，治療前平和體質(zhì)組的LDL2、LDL3、LDL4、LDL5水平均高于濕熱體質(zhì)組(均P<0.05)。這提示不同體質(zhì)類型AIS患者的LDL亞型水平不同。經(jīng)治療后，平和體質(zhì)組的LDL3、LDL4、LDL5水平均較治療前降低(均P<0.05)，而平和體質(zhì)組的LDL1、LDL2、LDL6及LDL7水平及濕熱體質(zhì)組的所有LDL亞型在治療前后均未發(fā)現(xiàn)明顯變化(均P>0.05)。這提示血脂康膠囊對(duì)于平和體質(zhì)AIS患者的動(dòng)脈粥樣硬化治療作用可能更為顯著。此外，血脂康膠囊中的有效成分天然紅曲能夠抑制巨噬細(xì)胞所分泌的基質(zhì)金屬蛋白酶-2活性，可以預(yù)防或減少動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂所引發(fā)的急性心血管事件的發(fā)生[31]。今后可以通過觀察患者預(yù)后進(jìn)一步探討血脂康膠囊的作用價(jià)值。

綜上所述，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上口服血脂康膠囊可有效地降低平和體質(zhì)AIS患者LDL亞型中的LDL3、LDL4及LDL5的水平，但其對(duì)濕熱體質(zhì)AIS患者各LDL亞型水平并無(wú)影響。本研究樣本數(shù)量較少，納入樣本亦存在地區(qū)限制，后期將進(jìn)行多中心研究，擴(kuò)大入組樣本數(shù)量，進(jìn)一步研究血脂康膠囊及LDL在急性腦血管病中的作用機(jī)制。