楊峻豪高敏琦 張秋靜*

1解放軍總醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科醫(yī)學(xué)部解放軍耳鼻咽喉研究所國家耳鼻咽喉疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心(北京 100853)2威斯康星大學(xué)麥迪遜分校(威斯康星州 53715)

突發(fā)性耳聾是指72h內(nèi)突然發(fā)生的、原因不明的感音神經(jīng)性聽力損失，至少在相鄰的兩個頻率聽力下降≥20dB HL[1]。在過去的十余年時間內(nèi)，突發(fā)性耳聾的臨床診斷和治療均得到了顯著的提升;各國也相繼推出了臨床實用指南，我國在2013年報道了突發(fā)性耳聾分型治療的多中心臨床研究結(jié)果[2]，2015年發(fā)布了《突發(fā)性聾診斷和治療指南》[1]。目前，一些難治性突聾逐漸引起了臨床的關(guān)注，如孕期突發(fā)性耳聾、兒童期突發(fā)性耳聾、雙側(cè)突發(fā)性耳聾、伴有糖尿病、腎功能不全、免疫系統(tǒng)功能異常、血液系統(tǒng)異常等全身性疾病的突發(fā)性耳聾等，這些患者突發(fā)性耳聾發(fā)生的病理生理學(xué)機(jī)制具有明顯的差異，并且其治療需與其他系統(tǒng)疾病的治療相結(jié)合，用藥方案的選擇需考慮對全身其他系統(tǒng)器官功能的影響，更具挑戰(zhàn)性，對臨床醫(yī)生也提出了更高的要求。

腎臟疾病與耳聾的相關(guān)性一直備受臨床關(guān)注，有研究報道，在腎功能不全（Chronic kidney dis-ease,CKD）或終末期腎臟疾病的患者中感音神經(jīng)性耳聾的發(fā)病率可達(dá)85%，顯著高于一般人群[3]；而在常規(guī)透析的患者中，有30-40%的患者存在耳聾問題[4]；此外，研究還發(fā)現(xiàn)腎功能不全患者突發(fā)性耳聾的發(fā)病率是腎功能正常者的1.57倍[5]。我國中醫(yī)早在《內(nèi)經(jīng)》中就提出“腎主耳”、“腎開竅于耳”的論述，而現(xiàn)代醫(yī)學(xué)也從解剖、生理、病理、藥理和遺傳因素等諸多方面證實了“腎”與“耳”的相關(guān)性；但腎臟疾病導(dǎo)致耳聾的確切機(jī)制尚不十分明確，特別是合并突發(fā)性耳聾的病因和病理機(jī)制，相關(guān)研究報道也十分有限。

復(fù)雜突發(fā)性耳聾的治療是臨床面臨的難題，尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)的診療方案或共識。腎功能不全患者，特別是晚期，常合并高血壓、糖尿病、動脈粥樣硬化性疾病等合并癥，并且大多數(shù)病人需要接受透析治療，因此，對腎功能不全合并突發(fā)性耳聾患者治療方案的選擇需要考慮藥物的代謝途徑、藥物對腎功能的影響、藥物對高血壓、糖尿病等合并癥的影響、透析治療對藥物作用效果的影響等方面，是耳內(nèi)科醫(yī)生和腎內(nèi)科醫(yī)生共同面臨的難題之一。因此，本文就腎功能不全合并突發(fā)性耳聾的流行病學(xué)特征、病理生理學(xué)機(jī)制、臨床及聽力學(xué)特征、治療及預(yù)后等方面進(jìn)行文獻(xiàn)回顧，為臨床診療提供參考。

1 腎功能不全患者突發(fā)性耳聾的流行病學(xué)特征

突發(fā)性耳聾近年呈現(xiàn)明顯上升的趨勢，2011年德國的指南中報道突發(fā)性耳聾的發(fā)病率達(dá)160～400人/10萬,美國突聾發(fā)病率為5～20人／10萬，每年新發(fā)約4 000～25 000例,日本的發(fā)病率為27.5人／10萬[1]；但在腎功能不全患者中，突發(fā)性耳聾發(fā)病率的報道十分有限。2013年，Lin C等報道在臺灣的37421例腎功能不全患者中，突發(fā)性耳聾的發(fā)病率高達(dá)10.24人/萬人/年,是無腎功能不全人群的1.57倍（其突發(fā)性耳聾的發(fā)病率為6.25人/萬人/年）[5]。同時，Lin C等還發(fā)現(xiàn)在不同年齡段腎功能不全的患者中，以50-64歲發(fā)病率最高，可達(dá)14.21人/萬人/年[5]。2017年，Wang IK等報道在終末期腎臟疾病（ESRD）行透析治療的患者中，突發(fā)性耳聾的發(fā)病率可高達(dá)23.7人/萬人/年，是無腎臟疾病人群的2.71倍（其發(fā)病率僅為4.9人/萬人/年[3]）。同時，Wang IK等還發(fā)現(xiàn)透析方式對突聾的發(fā)病率也有影響，腹膜透析患者突聾的發(fā)病率比血液透析患者高1.7%，分別為29.5人/萬人/年和21.2人/萬人/年[3]。此外，終末期腎臟疾病患者常合并冠心病、中風(fēng)、高脂血癥、心房顫動、高血壓、糖尿病等共病，其中合并高血壓和糖尿病的患者，其突聾的發(fā)病率明顯升高，分別是無這些合并癥患者的1.59和1.87倍[3]。

此外，Chou CL等研究發(fā)現(xiàn)血液透析患者中合并突發(fā)性耳聾的患者其死亡率顯著高于無突發(fā)性耳聾的患者，分別為27.4%和16.7%；并且合并突發(fā)性耳聾的患者出血性卒中、缺血性卒中、急性冠狀動脈綜合征和周圍動脈閉塞性疾病的發(fā)病率也明顯高于無突發(fā)性耳聾的患者，分別為5.2%/1.6%、9.7%/4.3%、8.0%/3.5%和10.8%/6.7%[6]。因此，在血液透析的患者中，突發(fā)性耳聾可能是高死亡率和動脈粥樣硬化事件高發(fā)的標(biāo)志。

2 腎功能不全患者突發(fā)性耳聾的病理生理學(xué)

2.1 耳蝸和腎臟在解剖、生理、藥理和遺傳等方面具有很多的相似性[7]

耳蝸血管紋和腎小管亨利氏近端管狀細(xì)胞都含有豐富的線粒體，耗氧量都非常高，均易受到缺氧的影響[8]；耳蝸血管紋邊緣細(xì)胞與腎小管管狀上皮細(xì)胞在形態(tài)、生理、生化上具有相似之處，具有相同的離子交換功能,完成液體和電解質(zhì)的主動運(yùn)輸，這種主動泵功能對內(nèi)耳維持內(nèi)淋巴高鉀和腎臟調(diào)節(jié)水鹽代謝都非常重要[9]。此外，腎小球基底膜與內(nèi)耳血管紋具有相同的抗原性[9]，二者具有免疫關(guān)聯(lián)；研究顯示抗腎小球基底膜抗體可同時作用于內(nèi)耳血管紋和螺旋韌帶，抗耳蝸抗體又可同時作用于耳蝸側(cè)壁和腎小管上皮[9]。藥物的相似作用-氨基糖苷類抗生素的耳毒性和腎毒性也可以解釋這一點(diǎn)。耳蝸和腎臟的發(fā)育受相似的遺傳因素的調(diào)控，例如Alport綜合征和鰓-耳-腎綜合征等[7]。

2.2 與腎功能不全相關(guān)突發(fā)性耳聾的病理生理機(jī)制

腎臟疾病相關(guān)突發(fā)性耳聾的確切病因及病理生理機(jī)制尚未完全明確，腎功能不全引起的一系列病理生理學(xué)改變中可能與突發(fā)性耳聾相關(guān)的包括以下幾方面（圖1）：

圖1 腎功能不全相關(guān)聽力障礙的病理生理學(xué)改變Fig.1 Pathophysiological changes in hearing impairment associated with renal insufficiency

（1）水、電解質(zhì)代謝紊亂及酸堿失衡：尿毒癥時，可出現(xiàn)低血鈉、低血鈣及高血鉀等電解質(zhì)紊亂及酸堿失衡，進(jìn)而引起內(nèi)耳液體滲透壓改變，并影響內(nèi)淋巴電位及耳蝸動作電位的傳導(dǎo)而致聽力下降。此外，因腎功能不全時，常常出現(xiàn)水、鈉潴留而導(dǎo)致高血壓，繼而引起血管硬化而致內(nèi)耳血管收縮和舒張功能障礙，影響內(nèi)耳血供導(dǎo)致耳蝸功能障礙。高血壓也是突發(fā)性耳聾常見的高危因素之一。

（2）糖、脂肪及蛋白質(zhì)代謝紊亂：腎功能不全患者多存在高血糖、高血脂和低蛋白血癥。其中，高血糖可引起微血管病變和動脈粥樣硬化；高血脂可使血中過氧化脂質(zhì)升高，直接損害內(nèi)耳神經(jīng)細(xì)胞，同時也可導(dǎo)致內(nèi)耳血管發(fā)生動脈粥樣硬化。內(nèi)耳的微血管病變，導(dǎo)致血供減少影響內(nèi)耳微循環(huán)，是突發(fā)性耳聾發(fā)生發(fā)展的重要病理生理學(xué)基礎(chǔ)之一。此外，腎功能不全患者多存在低蛋白血癥，可使血漿膠體滲透壓下降，血漿外滲到內(nèi)外淋巴液中，使淋巴液容量及壓力增加導(dǎo)致內(nèi)耳細(xì)胞的腫脹，加重聽力的下降。Risvi和Holmes報道了一例腎功能不全逐漸加重伴發(fā)進(jìn)行性聽力下降的病人，并發(fā)現(xiàn)了迷路的解剖學(xué)改變-內(nèi)淋巴系統(tǒng)的崩潰、水腫和萎縮；他們認(rèn)為這是由血液透析引起的滲透不平衡所致[10]。

（3）代謝產(chǎn)物蓄積產(chǎn)生的毒副作用：肌酐、尿素氮水平的升高，產(chǎn)生耳毒性，并抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)及體內(nèi)酶（Na+，K+-ATP酶和Mg+-ATP酶等）活性而影響聽力；此外，在腎功能減退時也會使藥物排泄減少，在體內(nèi)及內(nèi)耳液中蓄積，增加其耳毒性，如氨基糖苷類抗生素等。Adler等發(fā)現(xiàn)在尿毒癥豚鼠的內(nèi)耳中Na+，K+-ATP酶的活性明顯降低，同時該酶活性與血肌酐水平呈負(fù)相關(guān)[11]。Albertazzi等研究發(fā)展在尿毒癥患者中存在周圍及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的改變，也證實了“尿毒癥相關(guān)神經(jīng)病”，這也是與腎功能不全相關(guān)聽覺障礙的原因之一[12]。一些腎功能不全患者的ABR研究中也發(fā)現(xiàn)聽神經(jīng)及聽覺傳導(dǎo)通路的功能異常。在組織病理學(xué)研究中，Charachon等報道在一例雙側(cè)耳聾的慢性腎功能衰竭患者中發(fā)現(xiàn)節(jié)前耳蝸神經(jīng)纖維的脫髓鞘病變，并且螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞損失約25%[13]。

（4）貧血及血液系統(tǒng)改變：腎功能不全時，腎臟組織分泌的促紅細(xì)胞生成素減少，可引起腎性貧血。而內(nèi)耳感覺上皮細(xì)胞代謝旺盛，對缺血缺氧非常敏感，貧血可使內(nèi)耳缺氧導(dǎo)致聽力損失。此外，晚期腎衰患者，多有血小板功能降低和凝血因子活性降低，繼而出現(xiàn)出血傾向；內(nèi)耳出血也是突發(fā)聽力損失的重要病因之一。

（5）透析：腎功能不全晚期患者大多需要接受透析治療，Bergstrom等報道40%-47%的血透患者有感音神經(jīng)性耳聾，他們認(rèn)為血透可致內(nèi)耳血管阻塞，電解質(zhì)、滲透壓改變及纖維蛋白滲出，耳蝸、神經(jīng)結(jié)構(gòu)退變及骨質(zhì)增生，鈣磷代謝異常加速動脈粥樣硬化等改變，進(jìn)而導(dǎo)致聽力障礙[14,15]。

3 腎功能不全患者突發(fā)性耳聾的臨床及聽力學(xué)特征

在慢性腎功能不全患者中，聽力障礙比前庭功能障礙更為常見；Kusakari等報道在229名透析的患者中，60%的患者有聽力障礙，36%的患者有前庭功能障礙，2者均有的占26%[16]。

回顧文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，腎功能不全患者急性聽力損失主要表型為：單側(cè)突發(fā)性耳聾、膜迷路積水和雙側(cè)突發(fā)性耳聾。2020年，Li TY等[17]報道了26例透析患者聽力損失的臨床特征，主要表現(xiàn)為單側(cè)突發(fā)性耳聾和膜迷路積水兩種類型。其中，突發(fā)性耳聾組16人（16耳），伴發(fā)耳鳴的有12人（75%），伴發(fā)眩暈的有8人（50%）；治療前平均聽閾為87±21dB HL；其中全聾型聽力損失4耳、平坦型聽力損失8耳、高頻下降型聽力損失4耳。膜迷路積水組10人（13耳），包括單側(cè)聽力損失7人、雙側(cè)聽力損失3人；治療前平均聽閾為40±14dB HL；其中低頻聽力損失6耳、平坦型聽力損失6耳、高頻下降型聽力損失1耳。此外，膜迷路積水組血清滲透壓明顯低于突發(fā)性耳聾組（分別為：292±11mOsm/kg和310±11mOsm/kg，P＜0.05），同時，經(jīng)過治療后其聽力提高的效果明顯高于突發(fā)性耳聾組。

腎功能不全合并雙側(cè)突發(fā)性耳聾的病例報道十分有限,并且大多數(shù)患者聽力出現(xiàn)不可逆性損傷。1995年，Makita等報道在30例終末期腎衰行透析治療的突發(fā)性耳聾患者中，僅3例為雙側(cè)突發(fā)性耳聾[18]；2002年，Saxena AK等報道了一例糖尿病患者在透析過程中接受阿米卡星治療后出現(xiàn)了不可逆的雙側(cè)突發(fā)性耳聾[19]；2006年LasisiOA等報道了2例腎功能不全透析后出現(xiàn)雙側(cè)不可逆的突發(fā)性耳聾病例[20]。而這6例報道的雙側(cè)突發(fā)性耳聾的病例中，僅有1例（16.6%）患者聽力有改善。

4 腎功能不全患者突發(fā)性耳聾的治療及轉(zhuǎn)歸情況

突發(fā)性耳聾的藥物治療包括糖皮質(zhì)激素、血液流變學(xué)治療(包括血液稀釋、改善血液流動度以及降低黏稠度/纖維蛋白原)、營養(yǎng)神經(jīng)藥物和抗氧化劑等，腎功能不全合并突發(fā)性耳聾患者治療效果比一般人群要差，而相關(guān)文獻(xiàn)報道也十分有限。

2018年，Kang SM[21]等報道了22例腎功能不全透析患者突發(fā)性耳聾的激素治療效果，這些患者治療前純音測聽平均聽閾為82.6±22.4dB HL。激素治療包括口服甲強(qiáng)龍2周（48mg用9天，后5天減量）和鼓室內(nèi)注射地塞米松（5mg，2次/周，2周）；其他的治療包括抗病毒藥物、前列腺素、維生素和高壓氧等作為二線治療方案，較少應(yīng)用。2個月后評估，有4例患者聽力完全恢復(fù)（18.2%）、4例患者聽力部分恢復(fù)（18.2%）、6例患者聽力有輕微改善(27.3%)，而剩下的8例患者聽力無改善（36.3%）。

2014年Wu RX等[22]報道了一例70歲的終末期腎衰透析患者，該患者已透析6年，每周透析3次，合并糖尿病、高血壓和穩(wěn)定性冠心?。辉摶颊甙l(fā)熱伴咳嗽咳痰2天后出現(xiàn)右耳輕度聽力下降；給予抗感染治療，因患者同時有糖尿病和急性感染，因此未給予激素治療其聽力下降；3天后體溫和血象恢復(fù)正常，但聽力損失加重，出現(xiàn)雙耳聽力下降，聽力學(xué)檢測提示雙耳重度聾；后給予鼓室內(nèi)注射激素治療，隔天一次，連續(xù)3次；同時口服血管擴(kuò)張藥及復(fù)合維生素B，3個月后復(fù)查雙耳聽力均完全恢復(fù)。

糖皮質(zhì)激素是突發(fā)性耳聾治療的主要藥物之一，用藥途徑包括全身性用藥和局部用藥。目前，系統(tǒng)的全身性用藥仍是突發(fā)性耳聾治療的首選，但它也可能會產(chǎn)生一些意想不到的副作用，特別是在有糖尿病、高血壓、急性感染或消化性潰瘍等這些慢性腎功能不全常見合并癥的患者中應(yīng)用受到限制，而局部激素注射治療則是較好的選擇。腎功能不全合并突發(fā)性耳聾的患者應(yīng)用降低血液黏稠度／纖維蛋白原的藥物時應(yīng)慎重，因腎功能不全晚期常合并血小板功能降低和凝血因子活性降低，并且透析治療的患者會應(yīng)用肝素抗凝。目前，腎功能不全合并突發(fā)性耳聾的治療研究十分有限，不同藥物應(yīng)用的安全性及有效性仍有待進(jìn)一步研究，尚需積累臨床經(jīng)驗。

綜上，本文通過文獻(xiàn)回顧，總結(jié)分析了腎功能不全合并突發(fā)性耳聾的流行病學(xué)特征、可能的病理生理機(jī)制、臨床特征和聽力學(xué)特征、以及治療的探索，旨在為臨床上該類患者的診療提供參考，并通過耳內(nèi)科醫(yī)生和腎內(nèi)科醫(yī)生的協(xié)作共同推進(jìn)腎功能不全合并突發(fā)性耳聾的系統(tǒng)化治療。