周鹍

現(xiàn)代社會，各種心血管疾病的發(fā)病率只增不減，高血壓、冠心病、心梗、心衰這些病名對于大多數(shù)人來說已經(jīng)是耳熟能詳。但正因為常見，就有很多人不重視。不只是在疾病出現(xiàn)前不重視預防，即使已經(jīng)明確診斷了心血管疾病，也有很多人不就醫(yī)、不吃藥、不監(jiān)測等。這樣的做法是萬萬不可取的?？赡芏虝r間內(nèi)沒有明顯的身體不舒服，但是長久如此就會造成非常嚴重的危害，包括我們今天聊到的心肌纖維化。但心肌纖維化并非“不治之癥”，有多種治療手段可以改善癥狀、抑制纖維化進展、保留心臟功能，提高生活質(zhì)量。

改善癥狀

目前針對心肌纖維化患者的治療分為兩步，一是改善臨床癥狀，二是改善纖維化。心肌纖維化就是心臟變硬，由此帶來的一個嚴重問題就是心律失常，并且往往早期就會出現(xiàn)，最常見的癥狀是心慌、心悸，可能還會有胸悶、乏力、頭暈，嚴重的甚至會出現(xiàn)暈厥。此時可以選擇有針對性的抗心律失常藥或其他治療方法進行改善。心絞痛也是心肌纖維化的常見癥狀，這種疼痛主要發(fā)生在心前區(qū)，一般為陣發(fā)性的、壓榨性的疼痛，在運動或情緒激動時疼痛感會更加明顯，這與心肌氧供相對不足有關。這時可以選擇硝酸甘油等擴張冠狀動脈的藥物，改善心肌缺血缺氧的狀態(tài)。如果已經(jīng)有明顯的心功能下降，出現(xiàn)不同程度的呼吸困難、不能平臥、咳嗽、咳粉紅色泡沫痰、乏力、雙下肢水腫、少尿或者肝區(qū)疼痛、惡心嘔吐等情況，就要積極抗心衰治療，可以應用擴血管藥、利尿藥和強心藥等。

抗纖維化

藥物治療

多種心血管疾病的發(fā)生，都有一個調(diào)節(jié)系統(tǒng)參與，我們稱之為。腎素一血管緊張素一醛固酮系統(tǒng)，簡稱RAAS系統(tǒng)。它的持續(xù)激活是心肌纖維化發(fā)生與發(fā)展的重要因素。抑制RAAS系統(tǒng)的活性是當前應用最廣的抗纖維化治療方法，也是截至目前發(fā)現(xiàn)的效果最明顯的治療方法。這類藥物包括依那普利、卡托普利、氯沙坦、纈沙坦、螺內(nèi)酯等，可以減少心肌組織中的膠原類物質(zhì)堆積，從而保持心肌的正常彈性，發(fā)揮抗纖維化作用。另有一種新型藥物一沙庫巴曲纈沙坦，可以同時抑制RAAS系統(tǒng)和減輕血液循環(huán)負荷量，用于治療心力衰竭和原發(fā)性高血壓。臨床觀察到，心力衰竭患者服用該藥一段時間后，體內(nèi)的促纖維化因子水平下降。也就是說，纖維化從源頭部位被抑制住了，心功能也相較于服藥前有所改善。

2.他汀類藥物。包括瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀等，是最常用的降脂藥，可以降低血漿總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇。但它們的有益作用并不僅僅是降低血脂，還有抑制炎癥因子釋放、保護血管內(nèi)皮完整性和舒縮功能、抑制血小板聚集、抑制心肌細胞凋亡的作用。近幾年還發(fā)現(xiàn)他汀可以抑制心肌纖維化，其機制與下調(diào)多種促纖維化因子表達有關。

3.鈣通道阻滯劑。鈣通道阻滯劑是治療高血壓的常用藥，包括硝苯地平、氨氯地平、地爾硫革等。研究發(fā)現(xiàn)鈣離子能與RAAS系統(tǒng)相互作用，共同促進心肌纖維化，所以從理論上來說，阻滯鈣離子轉(zhuǎn)運可以起到抗纖維化的作用。動物研究也證實這類藥物可以減輕心肌細胞腫脹和排列不規(guī)則，并減少結(jié)締組織增生、減少膠原合成、降低左心室質(zhì)量指數(shù)，這些都是鈣通道阻滯劑抑制心肌纖維化的證據(jù)。

4.鈉一葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑。包括卡格列凈、達格列凈、恩格列凈等，既往被廣泛用于降血糖，近年來發(fā)現(xiàn)這類藥物還有心肌保護作用，并建議2型糖尿病合并心血管疾病者優(yōu)先選用。研究發(fā)現(xiàn)鈉一葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑可以顯著抑制成纖維細胞轉(zhuǎn)化及激活，減輕細胞外基質(zhì)重塑，并且通過利鈉和滲透性利尿的作用減輕心臟前負荷，改善心臟收縮功能，都有利于抑制心肌纖維化。

5.生長轉(zhuǎn)化因子一B抑制劑。心肌纖維化發(fā)生的過程中有多種促纖維化因子發(fā)揮作用，生長轉(zhuǎn)化因子一p（TGF—p）就是其中之一。這是一種多效纖維化生長因子，在心臟中被激活可以促進肌成纖維細胞分化并增強細胞外基質(zhì)蛋白的合成，最終促進心肌的纖維化改變。以TGF—B為治療靶點的藥物包括TGF—p受體抑制劑和TGF—p臨床抑制劑，但研究發(fā)現(xiàn)長期應用TGF一8受體抑制劑可能出現(xiàn)嚴重心臟毒性，所以應用受限。TGF—B臨床抑制劑如吡菲尼酮、曲尼司特，抑制成纖維細胞中膠原生成，減少膠原沉積的效果明確，臨床應用相對更多。另外，吡菲尼酮目前還用于治療特發(fā)性肺纖維化。但是這兩種藥長期服用都會產(chǎn)生嚴重肝毒性，最終可能導致肝衰竭，因此仍然在努力探索尋找安全有效的TGF一8抑制劑。

干細胞移植

干細胞移植被認為是能從根本途徑治療心肌纖維化及改善心功能的一種新方法，但還處在探索階段，尚未運用于臨床。目前主要用的是骨髓間充質(zhì)干細胞，這種細胞可以在不同的誘導條件下向多種細胞（包括心肌細胞、骨骼肌細胞等）分化，特定條件下分化成為心肌細胞，替代損傷心肌。已經(jīng)證實骨髓問充質(zhì)干細胞移植可以改善心衰、心肌梗死動物的心臟功能，并認為這種改善作用與降低心肌纖維化有關。還發(fā)現(xiàn)干細胞移植有助于調(diào)控血管內(nèi)皮因子，即有利于保持血管彈性，改善血管舒張和收縮功能，這也有利于抑制心肌纖維化。但是這項技術(shù)的有效性和安全性還需要進一步探究。

生長因子

髓源性生長因子具有促進新生小鼠心臟再生和心肌細胞增殖的作用，可以減輕心肌梗死后的心肌纖維化程度，保護和修復心肌梗死后的心臟，還有保護血管內(nèi)皮、改善胰島素抵抗的作用。成纖維細胞生長因子2（FGF-2）參與細胞遷移、細胞分化和發(fā)育過程，在人體內(nèi)幾乎所有組織中都有表達，與肺纖維化、肝纖維化、。腎纖維化、心肌纖維化及皮膚纖維化均有關聯(lián)。FGF-2可以促進心肌纖維化的發(fā)展，但是低分子量的FGF-2可以拮抗細胞外基質(zhì)重塑從而起到抗纖維化的作用?？梢奆GF一2對于纖維化的作用是一把雙刃劍，如何正確使用還有待探究。

生物材料

生物材料是與生物系統(tǒng)相互作用的天然或工程物質(zhì)，用于替換或修復人體組織，在控制心肌纖維化方面也有一定作用。以海藻酸鹽和殼聚糖為基礎的水凝膠被證實可以減輕心肌纖維化，減輕組織炎癥反應，改善血管重構(gòu)。含有肝細胞生長因子的明膠水凝膠片可以改善慢性心肌炎大鼠的心臟功能，可能是與抑制膠原合成和促進膠原降解實現(xiàn)抗纖維化有關系。如果將生物材料與抗纖維化化合物、生長因子或者是干細胞移植聯(lián)合使用，可以進一步擴大其治療潛力。

到目前為止，臨床治療心肌纖維化仍缺乏絕對安全有效的藥物，雖然已經(jīng)逐步建立起了各種實驗模型，但距離應用到臨床還比較遙遠。并且還沒有發(fā)現(xiàn)可以逆轉(zhuǎn)心肌纖維化的治療措施，換言之，心肌纖維化發(fā)生后不可逆轉(zhuǎn)，各種治療措施只能起到抑制或延緩的作用。如果已經(jīng)存在心血管疾病或其他可能引起纖維化的疾病，應該嚴格加以控制，有利于延緩心肌纖維化的發(fā)生。5C182B28-95CB-4A42-A834-CFE1A1F0560F