周鹍

心肌纖維化是各種心血管疾病發(fā)展到后期的關(guān)鍵病理改變。正常心肌組織被纖維化組織取代，心臟功能（包括收縮功能和舒張功能）逐漸喪失，最終會導(dǎo)致心力衰竭。大量臨床實(shí)踐表明，心臟纖維化程度與許多非常嚴(yán)重的心血管疾病的發(fā)生率顯著相關(guān)。因此，心肌纖維化的早期診斷在心血管疾病治療和改善預(yù)后方面具有重要價值。目前臨床上對于心肌纖維化的檢查診斷主要包括血清纖維化指標(biāo)、纖維化相關(guān)生物標(biāo)志物、影像學(xué)檢查等。

一般檢查

主要包括一般的實(shí)驗(yàn)室檢查，如血常規(guī)、尿常規(guī)、血液生化檢查，包括血脂、血糖等心肌纖維化危險因素的檢查。這些檢查大家都比較熟悉，這里就不再贅述

血清纖維化指標(biāo)

血清纖維化指標(biāo)是指直接或間接反映組織纖維化的血清標(biāo)志物，但其特異性不是很高。若患者出現(xiàn)肝、肺等纖維化時，這些指標(biāo)也可能升高。因此，血清纖維化指標(biāo)可作為評估心肌纖維化程度的指標(biāo)，但不能作為心肌纖維化診斷的特異性指標(biāo)。血清Ⅲ型前膠原（PCⅢ）能在一定程度上反應(yīng)心臟纖維化的活動程度，其水平高低提示了心肌纖維化的嚴(yán)重程度，同時可作為評估心功能受損的重要監(jiān)測指標(biāo)之一。透明質(zhì)酸（HA）和層黏蛋白（LV）廣泛分布于細(xì)胞外的基質(zhì)中，主要作用為促進(jìn)創(chuàng)傷愈合、支撐細(xì)胞間結(jié)構(gòu)等。心肌細(xì)胞的變性、壞死、凋亡，促使心肌成纖維細(xì)胞活化并大量增殖，心肌出現(xiàn)纖維化，HA和LV水平也會同時升高。因此，HA和LV可一定程度上反應(yīng)心肌纖維化的程度。

纖維化相關(guān)生物標(biāo)志物

生物標(biāo)志物是指可以標(biāo)記系統(tǒng)、器官、組織、細(xì)胞及亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)或功能的改變或可能發(fā)生改變的生化指標(biāo)，可用于疾病診斷、判斷疾病分期或者用來評價新藥或新療法在目標(biāo)人群中的安全性及有效性。根據(jù)纖維化的機(jī)制，相關(guān)的生物標(biāo)志物大致分四類。

1.膠原合成相關(guān)標(biāo)志物。I型前膠原羧基端肽（PIcPl和Ⅲ型前膠原氨基端肽（PⅢNP）是膠原合成的間接標(biāo)志，當(dāng)膠原比例失調(diào)、異常積聚時，就會引起心肌纖維化，血清中PICP和PⅢNP的比例也會失調(diào)。因此PICP和PⅢNP可作為心肌纖維化的生物標(biāo)志物，幫助本病的診斷和纖維化程度的評估。

2.膠原降解相關(guān)標(biāo)志物。如基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）。心肌缺血及梗死后導(dǎo)致心肌分泌MMPs，MMPs被激活后會降解原有的心臟的基質(zhì)，導(dǎo)致心肌排列混亂，同時刺激成纖維細(xì)胞合成基質(zhì)，發(fā)生心肌纖維化。因此，MMPs可以幫助診斷患者是否患有心肌纖維化。

3.膠原代謝相關(guān)細(xì)胞因子。結(jié)締組織生長因子（CTGF）會促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖和膠原沉積，從而發(fā)生心肌纖維化。大量研究證實(shí)了CTGF作為心肌纖維化標(biāo)志物的價值。轉(zhuǎn)化生長因子B（TGF-B）參與調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)化、遷移和細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生，誘導(dǎo)心肌纖維化的形成，在心肌纖維化過程中起重要作用。因此，TGF-8也被認(rèn)為是心肌纖維化的生物標(biāo)記物。半乳糖凝集素一3（gal-3）作為一種炎癥因子，廣泛存在于人體多種器官組織中。研究發(fā)現(xiàn)gal-3對促進(jìn)心肌纖維化有重要作用，且gal-3對心力衰竭也有較好的診斷價值?？扇苄灾掳┮种埔蜃樱⊿T2）包括四種亞型，即sST2、ST2L、ST2V、ST2LV。其中sST2可作為一個獨(dú)立的促纖維化因子加重心肌重構(gòu)。

4.膠原基因轉(zhuǎn)錄相關(guān)的RNA。例如環(huán)狀RNA（CricRNA）在心肌梗死、動脈粥樣硬化、心肌病和心肌纖維化等心血管疾病發(fā)生發(fā)展過程中起到了關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用，通過多條途徑參與了心肌纖維化的發(fā)生，極有可能成為心肌纖維化治療和預(yù)防的潛在靶點(diǎn)。長鏈非編碼RNA（1ncRNAs）通過基因與蛋白等的相互作用，調(diào)控心肌纖維化相關(guān)基因的表達(dá)，影響心肌細(xì)胞內(nèi)外的環(huán)境，參與心肌纖維化的過程。MicroRNA（miRNA）可誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞的增殖導(dǎo)致纖維化，可作為心肌纖維化的生物標(biāo)志物。

以上這些生物標(biāo)志物都參與并促進(jìn)了心肌纖維化的發(fā)生與發(fā)展。此外，研究發(fā)現(xiàn)心肌酶、利鈉肽等指標(biāo)亦可在一定程度上反應(yīng)心肌纖維化的嚴(yán)重程度。

影像學(xué)檢查

隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，心肌纖維化有了更多的無創(chuàng)影像學(xué)診斷和評估手段，如超聲心動圖、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像（SPECT）、正電子發(fā)射斷層顯像（PET）、多排螺旋計(jì)算機(jī)體層攝影（MDCT）及心臟磁共振（CMR）。

1.超聲心動圖。可以顯示心臟的結(jié)構(gòu)和運(yùn)動狀態(tài)、心臟各層的解剖結(jié)構(gòu)、心房心室的功能等。心肌纖維化會導(dǎo)致心肌結(jié)構(gòu)和心臟功能等異常，通過超聲心動圖可以觀察心肌結(jié)構(gòu)并評估心臟功能。斑點(diǎn)追蹤超聲心動圖是一種新的超聲技術(shù)，可以實(shí)時反應(yīng)心肌組織的運(yùn)動和形變，定性和定量反應(yīng)心肌的運(yùn)動、功能等?？梢愿绶从承募±w維化導(dǎo)致的心臟功能異常。

2.多層螺旋計(jì)算機(jī)斷層掃描成像。掃描時間短，不受體內(nèi)金屬植入物影響，具有獨(dú)特優(yōu)勢，可作為有磁共振禁忌的患者心肌成像的影像手段。

3.心臟磁共振?？梢郧逦@示心臟的解剖結(jié)構(gòu)，準(zhǔn)確評估心臟功能，同時可以無創(chuàng)評價心肌組織表征。主要技術(shù)包括釓延遲強(qiáng)化（CMR-LGE）和CMR-T1mapping。釓延遲強(qiáng)化技術(shù)可以評價心肌灌注和心肌活性，是現(xiàn)階段心肌纖維化診斷的影像學(xué)金標(biāo)準(zhǔn)，由于不同組織對造影劑分布的影響，使得正常心肌組織和纖維化組織顯像時信號強(qiáng)度存在差別，從而實(shí)現(xiàn)心肌纖維化的診斷。但因缺少正常心肌對比，對診斷彌漫性心肌纖維化存在局限性。CMR-T1 mapping技術(shù)不僅可以識別和量化評價局限性心肌纖維化，還可用于診斷彌漫性心肌纖維化，且無須對比劑，因此在。腎功能較差的患者中很有優(yōu)勢。但目前缺少國際統(tǒng)一的技術(shù)規(guī)范，臨床未廣泛應(yīng)用。

4.心肌核素檢查。正?；蛴泄δ艿男募〖?xì)胞可選擇性攝取某些顯像藥物，攝取量與該部位冠狀動脈血流量呈正比，故而可以定量分析心肌灌注、心肌存活和心臟功能。主要技術(shù)包括SPECT和PET。SPECT心肌灌注成像可用于評估已知或疑似冠心病患者，其中不可逆的灌注缺陷是心肌纖維化的間接標(biāo)志。分子影像學(xué)也可以反映心肌纖維化的發(fā)生發(fā)展。PET灌注組織指數(shù)是心肌纖維化的間接標(biāo)志物。

5.心臟組織活檢。心內(nèi)膜活檢和纖維化染色是診斷心肌纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)。心肌纖維化患者活檢病理可見心肌纖維及心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)排列紊亂、膠原沉積、橫紋不清等表現(xiàn)。同時通過對活檢組織的間質(zhì)膠原蛋白進(jìn)行檢測并定量，可估算心肌纖維化的程度。但該檢查風(fēng)險高、難度大，臨床不常應(yīng)用。

從以上的介紹可知，心內(nèi)膜活檢和纖維化染色是診斷心肌纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)，但這種診斷方法風(fēng)險性高，不適合臨床推廣。目前，主要采用非侵入性方法對心肌纖維化進(jìn)行診斷和評估，包括斑點(diǎn)追蹤超聲心動圖、血清Ⅲ型前膠原氨基端肽，以及gal-3、sST2等血清生物標(biāo)志物，心臟核磁共振以及心肌核素檢查。其中核磁釓延遲顯像靈敏度高，重復(fù)性好，是目前無創(chuàng)性檢測局限性心肌纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)。065905D4-B7BF-44DA-A05C-6C4634207C3F