郭羽西，單迎光，李風祥，竇敏，秦小飛

（鄭州大學第一附屬醫(yī)院 心血管內科，河南 鄭州 450052）

自20世紀初以來，冠心病一直是全球與疾病相關的死亡人數(shù)最多的疾病，冠心病既往常規(guī)解剖學定義為阻塞性動脈粥樣硬化，累及心外膜冠狀動脈。但是現(xiàn)在，越來越多以心絞痛和呼吸困難為主訴的心臟病患者，經冠脈造影檢查未發(fā)現(xiàn)明顯的阻塞性冠狀動脈病變。這種情況稱為缺血伴非阻塞性冠狀動脈疾?。╥schemia with non－obstructive coronary artery disease，INOCA）。這種疾病與傳統(tǒng)意義的冠心病相比，預后不一定是良性的。INOCA指具有可疑缺血相關癥狀，但經冠狀動脈造影檢查未發(fā)現(xiàn)阻塞性冠狀動脈狹窄的疾病。它可能與冠脈血管痙攣或冠脈微血管功能障礙（coronary microvascular dysfunction，CMD）有關。冠狀動脈血流儲備（coronary flow reserve，CFR）降低被認為是冠狀動脈微血管功能障礙。研究表明，低CFR與冠狀動脈疾病患者不良預后有關［1］。由于現(xiàn)在對微血管的功能和結構學檢查不斷更新升級，人們越來越認識到，包括微循環(huán)在內的結構性和功能性疾病影響著整個冠狀血管。抑郁和焦慮癥狀在有冠心病的患者中很普遍，且焦慮抑郁與不良心血管事件相關［1］。目前尚無關于焦慮抑郁與INOCA患者CFR關系的研究。本研究以有心絞痛癥狀但冠脈造影顯示心外膜大血管未見明顯狹窄（狹窄＜50%）的198例患者為研究對象，根據(jù)CFR是否＜2分為兩組，收集兩組的焦慮抑郁評分，旨在了解焦慮抑郁對微血管心絞痛患者CFR的影響。

1 對象及方法

1.1 研究對象連續(xù)入選2020年6月至2021年6月因胸痛、胸悶癥狀且心電圖有缺血表現(xiàn)來鄭州大學第一附屬醫(yī)院住院，但是行冠狀動脈造影顯示心外膜大血管未見明顯狹窄（狹窄＜50%）的患者198例。排除標準：（1）既往行經皮冠脈介入術或冠狀動脈旁路移植術；（2）心功能不全；（3）合并其他心臟器質性疾?。ㄈ缧募〔。昴げ。?；（4）嚴重腎功能不全，嚴重肝功能不全；（5）可能導致炎癥指標升高的疾?。ㄈ缒[瘤、風濕免疫疾病、嚴重感染等）。

1.2 研究方法所有入選患者入院后收集臨床基礎資料進行分析，包括年齡、性別、吸煙史、飲酒史、糖尿病史、高血壓史、家族史、用藥史，第2日完善常規(guī)檢驗檢查，包括炎癥指標、心臟彩超、動態(tài)心電圖等。CFR檢查由同一位經驗豐富的超聲科醫(yī)生使用同一臺多普勒超聲儀進行檢測，以胸骨旁大血管短軸切面尋找患者前降支遠段，測出舒張早期血流速度為基礎流速V0，后以140μg·kg－1·min－1的泵速泵入配置好的ATP鹽溶液，分別記錄1、2、3、4、5 min時舒張早期血流速度，找出1～5 min記錄的最大血流速度Vmax。計算出CFR值（Vmax／V0）。既往研究支持CFR＜2時可診斷冠脈微血管生理灌注顯著減低［2－3］。因此，按CFR是否＜2分組，CFR＜2為CMD組，≥2為對照組。使用醫(yī)院焦慮抑郁量表（hospital anxiety and depression scale，HADs）（主要應用于綜合醫(yī)院患者中焦慮和抑郁情緒的篩查）對患者進行焦慮和抑郁癥狀測定，HADs－A評分≥8分和／或HADs－D評分≥8分為有焦慮抑郁，兩量表均＜8分為無焦慮抑郁［4］。比較兩組焦慮抑郁狀態(tài)是否有差異，作為焦慮抑郁對CFR的影響。

1.3 統(tǒng)計學分析采用SPSS 21.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗，不符合正態(tài)分布的計量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)）［M（P25，P75）］表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗；計數(shù)資料以頻數(shù)和百分數(shù)（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。采用logistic回歸分析研究低CFR的獨立危險因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 基本資料按照CFR是否小于2分為兩組，CMD組115例，對照組83例，CMD組占總例數(shù)的58.1%。兩組在性別、飲酒史、家族史、血管緊張素轉換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）／血管緊張素受體拮抗劑（angiotensin receptor blockers，ARB）類藥物、β受體阻滯劑、抗血小板藥物、降脂藥物、血常規(guī)、血糖、血脂、腦鈉肽、射血分數(shù)、R－R間期與平均R－R間期大于50 ms的個數(shù)占總數(shù)的百分比（percentage of RR intervals with ＞50 ms of variation，pNN50）等比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。相比對照組，CMD組患者的年齡更低、體質量指數(shù)（body mass index，BMI）更高，吸煙者的占比、糖尿病史、高血壓病史、Ca通道阻滯劑使用比例也更高，血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、C反應蛋白（C－reactive protein，CRP）更高，平均心率較低，正常竇性R－R間期總體標準差（standard deviation of NN intervals，SDNN）、正常相鄰竇性R－R間期差值均方根（square root of the mean difference of successive RR intervals，MSD）較高，焦慮抑郁的占比較高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。繼續(xù)將焦慮抑郁與CMD行Pearson關聯(lián)分析顯示兩者有聯(lián)系（r＝0.146，P＝0.040）。見表1。

表1 兩組臨床基礎資料比較

2.2 低CFR的logistic回歸分析將ESR、PCT、CRP、血壓、Ca通道阻滯劑納入回歸方程單獨分析，發(fā)現(xiàn)PCT、CRP、血壓、Ca通道阻滯劑是混雜因素，差異無統(tǒng)計學意義，因此不將其納入回歸分析。將其余11個有差異的指標：年齡、吸煙、糖尿病、高血壓、BMI、焦慮抑郁、ESR、eGFR、平均心率、SDNN、MSD納入回歸方程，logistic回歸分析結果顯示，年齡、高血壓、eGFR、SDNN不是其獨立危險因素。焦慮抑郁（OR＝5.36，95 CI：2.03～14.16，P＝0.001）、吸煙、糖尿病、BMI、ESR、MSD減低是低CFR值的獨立危險因素，平均心率稍增高對CFR有較弱保護作用。見表2。

3 討論

INOCA指的是具有缺血相關癥狀，但經冠狀動脈造影檢查未發(fā)現(xiàn)阻塞性冠狀動脈狹窄的疾病。它是由于冠狀動脈微循環(huán)障礙或心外膜冠狀動脈痙攣而引起的需氧／供氧不匹配導致的缺血癥狀，根據(jù)其病理生理特點可以分為微血管性心絞痛和心外膜血管痙攣2個亞型［5］。與無癥狀的同齡人相比，INOCA患者發(fā)生主要不良心血管事件的風險更高，在一些研究中甚至與阻塞性CAD患者相似。在一個研究INOCA患者預后的研究中顯示，INOCA患者的西雅圖心絞痛量表評分低于穩(wěn)定型冠心病患者和心肌梗死后患者，表明癥狀更嚴重，并且與接受PCI治療的難治性心絞痛患者相當［6］。

這些結果在過去十年中引發(fā)了幾項更大規(guī)模的研究，目的是研究除了高血壓、糖尿病和血脂異常等既定危險因素外，微血管循壞障礙疾病存在是否是一個重要的危險因素。冠脈造影只能顯示心外膜大血管管腔結構，在無明顯的心外膜血管狹窄的患者［冠脈造影顯示血管狹窄＜50和部分血流儲備＞0.8］中，CFR的降低被認為是小冠狀動脈血管擴張能力降低的標志，即CMD。有研究顯示，INOCA人群中CMD的發(fā)病率較高，甚至有研究顯示在INOCA的患者中CMD發(fā)病率達66.7［7］，在本研究中低CFR患者比例為58.1%，也驗證了CMD的高發(fā)病率。

2012年的一項預后研究評估了272例有經胸超聲心動圖診斷的低CFR患者的心血管疾病死亡、心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛和心衰的復合終點，實驗顯示低CFR與綜合終點顯著相關（調整優(yōu)勢比＝5.6，P＜0.001）［8］。該研究顯示多普勒超聲心動圖評估的低CFR是心絞痛患者不良預后的一個重要預測因子，但是在INOCA 患者中，針對CMD 的觀察研究很少［9－10］。由于缺乏循證數(shù)據(jù)，INOCA患者的管理指南一直不明確［11］。

CMD的危險因素包括糖尿?。?2－13］、肥胖、吸煙、慢性炎癥［14－16］等，這些危險因素可通過內皮細胞依賴性和非依賴性機制導致微血管功能異常，表現(xiàn)為冠狀動脈CFR降低和微血管痙攣。有研究表明，盡管無阻塞性冠心病，且心血管藥物使用率相似，但對于有肥胖［17－18］、糖尿病和高血壓的女性，CMD發(fā)病率較高且增加了此類患者的預后風險，特別是心力衰竭事件（其中最顯著的是射血分數(shù)保留的心力衰竭）［19］。這都提醒CMD患者可能需要一種新的針對全身性靶向心血管疾病的治療策略。

抑郁和焦慮的癥狀在有急性冠狀動脈綜合征的患者中很普遍。有相當多的證據(jù)表明，在穩(wěn)定性冠狀動脈疾病和心肌梗死患者中，抑郁和焦慮都與不良心臟結局密切相關。盡管這些精神綜合征的發(fā)病率很高，但多年來常常得不到診斷和治療，并對這些患者的預后和生活質量產生重大影響。焦慮抑郁與多種不良生活方式有關，不良生活方式導致的肥胖、糖尿病、高血壓等正是CMD的高危因素，但是目前無相關研究驗證抑郁和焦慮與CMD的關系。本研究填補了這一空白。本研究結果顯示焦慮抑郁與低CFR相關，且焦慮抑郁是低CFR的獨立危險因素，為臨床醫(yī)生重視患者心理健康問題及診療提供了依據(jù)。

近年來，焦慮抑郁與心率變異率（heart rate variability，HRV）的關系受到人們重視［20］，HRV可反映機體自主神經系統(tǒng)功能狀態(tài)與交感神經系統(tǒng)的興奮性，與焦慮抑郁相關，經HRV分析發(fā)現(xiàn)，焦慮抑郁患者常伴有迷走神經活性下降，交感神經活性相對增強。目前研究認為SDNN反映HRV的整體，SDANN反映交感神經張力，MSD和pNN50反映迷走神經張力活動的變化［21］。本研究中，CFR組患者心率偏低，心率變異率也較低，代表迷走神經活動的MSD降低，且經過多因素logistic回歸分析，MSD是低CFR值的獨立危險因素，這可能反映了焦慮抑郁影響CFR的機制，需要進一步的研究去驗證。

然而，本研究尚有一定的局限性，首先，本研究是單中心回顧性研究，樣本量偏小，易造成試驗樣本選擇性偏倚，仍需多中心、大樣本隨機前瞻性實驗證實。其次，本試驗未研究焦慮抑郁之間的關系，二者對CFR的影響是否互相影響尚未可知，需要相關試驗進一步驗證。

綜上，焦慮抑郁與CFR有一定聯(lián)系，是微血管功能障礙的獨立危險因素，其影響CFR的機制，需要進一步的研究去驗證。