★ 張弋峰 張國松 敖梅英 熊旺平 郭芳陽 高起峰 李妙琳 楊明 劉潛,4,5（.江西中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院 南昌 0004；.江西本草天工科技有限責(zé)任公司 南昌 0006；.江西中醫(yī)藥大學(xué)現(xiàn)代中藥制劑教育部重點實驗室 南昌 0004；4.贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院/江西省脈管性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 江西 贛州 4000；5.江西省血管瘤中醫(yī)藥防治重點研究室 南昌0000）

兒童處于生長發(fā)育的關(guān)鍵階段，其自身肝腎功能、中樞神經(jīng)系統(tǒng)以及內(nèi)分泌系統(tǒng)的發(fā)育不健全，藥物劑量使用不當(dāng)容易使其產(chǎn)生毒副作用和不良反應(yīng)［1］。與西藥相比，中成藥因其毒副作用相對較低等原因在治療兒童相關(guān)疾病中得到了廣泛關(guān)注［2］。盡管如此，兒童使用中成藥用藥劑量的不規(guī)范仍容易對免疫力較低或身體機能還未發(fā)育完全的兒童造成傷害。由于中成藥成分復(fù)雜、臨床治療指標(biāo)眾多的特點，以及兒童臨床試驗開展困難等因素的影響，現(xiàn)階段我國大部分兒童型中成藥用藥劑量暫無明確標(biāo)準(zhǔn)，兒童型中成藥的用藥劑量一直都處于探索和完善的過程，也一直是社會公眾關(guān)注的熱點。明確兒童型中成藥用藥劑量已成為兒童用中成藥安全性評價的重要影響指標(biāo)之一，是兒童中成藥疾病治療和健康成長的關(guān)鍵所在。當(dāng)前，模型引導(dǎo)的藥物研發(fā)在新藥研發(fā)和已上市藥物再評價中得到廣泛應(yīng)用，能夠明確藥物劑量、暴露和效應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)，為臨床精準(zhǔn)用藥提供參考，也可為兒童用藥劑量的困境提供解決辦法。本文就模型引導(dǎo)兒童型中成藥用藥劑量的現(xiàn)狀和發(fā)展策略進行綜述。

1 兒童型中成藥用藥劑量的現(xiàn)狀

兒童作為弱勢群體，一直以來都是社會大眾的保護對象，其合理用藥也一直是世界各國亟待解決的重大問題［3］。我國極其重視兒童型中成藥的使用和管理，在《中華人民共和國藥典》和《國家基本藥物目錄》中對部分兒童型中成藥的具體用法進行了規(guī)范［4-6］。但是，我國兒童型中成藥的不規(guī)范處方和不合理用藥等問題仍然比較突出［7］?，F(xiàn)根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局得到兒童專用和成人與兒童共用中成藥合計849種，通過藥智網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、用藥助手、中國醫(yī)藥信息查詢平臺以及線上網(wǎng)購商城等方式累計獲得了834份中成藥的說明書。這834份中成藥的說明書中，以明確說明了兒童具體用法及劑量判定為“詳細”，提及兒童用量酌減（或減量、遞減等）卻未說明具體用法用量判定為“酌減”，完全未提到兒童用法用量判定為“未提及”的標(biāo)準(zhǔn)進行分類統(tǒng)計。我們發(fā)現(xiàn)834份兒童型中成藥說明書中42.45%對用藥劑量有詳細地說明，32.85%對用藥劑量表示酌減，24.70%對用藥劑量未提及。同時還發(fā)現(xiàn)兒童與成人共用的中成藥藥品說明書中對用藥劑量判定為“酌減”和“未提及”的分類比例遠高于兒童專用中成藥。見圖1。另外，對這834份中成藥說明書中的不良反應(yīng)、禁忌和注意事項進行了統(tǒng)計，有830份存在不良反應(yīng)、禁忌、注意事項的條目，根據(jù)說明書中不良反應(yīng)、禁忌、注意事項的內(nèi)容有所描述判定為“提及”，描述內(nèi)容為尚不明確判定為“尚不明確”。統(tǒng)計過程中發(fā)現(xiàn)在830份兒童型中成藥說明書中存在86.63%的不良反應(yīng)和74.46%的禁忌尚不明確，28.80%的注意事項尚不明確，且兒童專用和兒童與成人共用的中成藥說明書中表現(xiàn)出類似的結(jié)果。見圖1。由此可見，在兒童型中成藥藥品說明書中，一半以上的說明書沒有明確兒童具體用法及劑量，且在兒童與成人共用中成藥中尤為明顯，致使醫(yī)師使用此類中成藥時難以把握劑量，容易導(dǎo)致由于劑量不足的治療無效或劑量過量導(dǎo)致的安全隱患。并且，大部分兒童型中成藥藥品說明書中對兒童用藥后的不良反應(yīng)和禁忌尚不明確。兒童型中成藥的規(guī)范使用直接關(guān)系著兒童的身體健康和生命安全。目前，急需針對兒童不同發(fā)育階段和疾病類型建立標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范化的兒童型中成藥用藥劑量，為兒童型中成藥提供一個適宜的用藥方案，更好地指導(dǎo)臨床使用，促進兒童健康成長。

圖1 兒童型中成藥藥品說明書的調(diào)查統(tǒng)計

2 模型引導(dǎo)兒童用藥劑量的應(yīng)用和挑戰(zhàn)

模型引導(dǎo)的藥物劑量是通過數(shù)學(xué)建模與模擬技術(shù)，將患者、藥物和疾病等相關(guān)信息進行整合，構(gòu)建藥物的劑量-暴露-效應(yīng)關(guān)系數(shù)學(xué)模型，為臨床精準(zhǔn)用藥提供參考［8］。模型引導(dǎo)的精準(zhǔn)用藥流程包括數(shù)據(jù)收集、模型構(gòu)建、模型評價以及實施應(yīng)用四大環(huán)節(jié)，并且整個過程是一個不斷循環(huán)和改進完善的過程［9］。藥物劑量的選擇是兒童藥物研發(fā)過程中重要的部分。目前，臨床上常用的精準(zhǔn)藥物劑量模型主要包括藥代動力學(xué)/藥效動力學(xué)結(jié)合模型（PD-PK）、群體藥代動力學(xué)模型（PopPK）、群體藥效動力學(xué)模型（PopPD）、生理藥代動力學(xué)模型（PBPK）、暴露-效應(yīng)關(guān)系模型（ER）和異速增長模型（AS）等模型。

兒童是臨床上一類比較特殊的群體，其生理器官都處于逐漸成熟階段，不同階段其生理和心理特征也存在一定的差異，故兒童臨床實驗具有較其他年齡階段人群更難開展的特征［10-11］。目前，兒童新藥的開發(fā)一般先采用成人劑型開展研究，通過利用AS、PopPK以及PBPK等模型來預(yù)測兒童用藥的劑量，最后通過目標(biāo)人群的PK數(shù)據(jù)對模型及劑量的選擇進行驗證［12-13］。成人數(shù)據(jù)是否可以外推至兒童，取決于兒童人群與成人人群的ER相似程度。當(dāng)成人與兒童具有相似的暴露效應(yīng)時，可根據(jù)《成人用藥數(shù)據(jù)外推至兒科人群的技術(shù)指導(dǎo)原則》確定數(shù)據(jù)外推的模型和策略，將成人劑量外推至不同階段的兒童用量。近年來，PBPK模型已成為兒童有效劑量和臨床試驗設(shè)計的一種重要方法，在成人數(shù)據(jù)外推至兒童用藥中得到廣泛的應(yīng)用［14-15］。例如Heimbach T等［16］利用PBPK模型模擬表明，不同年齡段的藥物暴露沒有顯著差異，成功將成人給藥劑量外推至2~6歲的兒童人群。然而，對于罕見病和傳染病等無法開展兒童實驗臨床試驗時，則可應(yīng)用“動物法則”通過利用3種以上動物種屬開展PK研究，結(jié)合不同種屬間的差異，再通過模型模擬外推兒童用法用量［17］。例如用于治療天花病毒的藥物特考韋瑞，因為無法在健康兒童中開展臨床試驗，基于“動物法則”模擬外推批準(zhǔn)了兒童人群的用法用量，是FDA依據(jù)“動物法則”最新批準(zhǔn)的首個抗天花病毒的全新化學(xué)藥物［18-19］。

采用數(shù)據(jù)外推法來完善和豐富兒童用藥信息、指導(dǎo)臨床用藥是提高保證兒童用藥安全有效的途徑之一。但目前還未見基于成人中成藥臨床數(shù)據(jù)外推至兒童中成藥用藥劑量的相關(guān)報道。而真實世界數(shù)據(jù)已逐步用于支持兒童型中成藥的研發(fā)、評審以及用藥劑量方案的完善等方面。2021年，陳文文等［20］基于20 833張?zhí)幏街信琶叭闹谐伤幍恼鎸嵤澜鐢?shù)據(jù)，建立了三種兒童用中成藥劑量模型，用以指導(dǎo)和完善兒童型中成藥的用藥劑量。目前，模型引導(dǎo)兒童型中成藥的精準(zhǔn)定量還處于初步階段，在兒童型中成藥劑量的選擇中尚未得到廣泛應(yīng)用。

目前，模型引導(dǎo)的兒童型中成藥精準(zhǔn)用藥劑量存在的挑戰(zhàn)主要有：（1）兒童的臨床研究具有特殊性，較難按照成人的藥物研發(fā)步驟開展臨床試驗；（2）兒童的生理器官都處于逐漸成熟階段，不同年齡段的兒童對藥物吸收、分布、代謝和排泄過程的差異，導(dǎo)致藥物在不同兒童群體中的暴露的差異；（3）兒童不是單一的人群，不同發(fā)育階段和疾病類型中缺乏完善的兒童生理發(fā)育數(shù)據(jù)，使得模型引導(dǎo)的成人臨床數(shù)據(jù)外推至兒童用藥劑量時存在較大誤差；（4）中成藥的各種有效成分之間存在協(xié)同或拮抗作用；（5）中成藥的體內(nèi)過程十分復(fù)雜，不同的動物和造模方式可能對藥效指標(biāo)顯示不同的反應(yīng)，導(dǎo)致某些在體效應(yīng)指標(biāo)不能準(zhǔn)確地反映藥物的動態(tài)變化規(guī)律；（6）兒童型中成藥的真實世界數(shù)據(jù)研究中，存在數(shù)據(jù)質(zhì)量問題如數(shù)據(jù)缺失和混雜偏倚、缺乏多源信息整合平臺、數(shù)據(jù)分析能力以及國際接軌上的不足等現(xiàn)象［21］。

3 模型引導(dǎo)兒童型中成藥用藥劑量的發(fā)展策略

3.1 從中成藥藥物本身出發(fā)挖掘出藥物的性質(zhì)

模型引導(dǎo)中成藥精準(zhǔn)定量給藥需整合中成藥多組分化學(xué)物質(zhì)組學(xué)、多組分代謝物組學(xué)和多組分藥代動力學(xué)的標(biāo)志物，從復(fù)方的整體化學(xué)物質(zhì)組中逐步發(fā)現(xiàn)和確認有效化學(xué)物質(zhì)組的組成，辨識關(guān)鍵藥效成分，并從藥材、組分乃至成分中逐步揭示中成藥多組分之間的配伍關(guān)系。通過研究中成藥成分中的指標(biāo)性成分組成，及其在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄的規(guī)律，可較好地把握中藥多組分作用的整體特征，從而構(gòu)建中成藥多組分相適應(yīng)的活性成分群與網(wǎng)絡(luò)靶點藥效學(xué)之間的模型，進而引導(dǎo)兒童型中成藥精準(zhǔn)用藥劑量。

3.2 結(jié)合網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、分子生物學(xué)以及高通量測序技術(shù)構(gòu)建中成藥系統(tǒng)的藥效和安全指標(biāo)體系

中成藥具有多效應(yīng)的復(fù)雜作用特點，但其藥效指標(biāo)和毒理效應(yīng)指標(biāo)目前相對較少。為進一步提高模型引導(dǎo)兒童中成藥用藥劑量的準(zhǔn)確性，需構(gòu)建系統(tǒng)的中成藥藥效效應(yīng)和安全性毒理指標(biāo)體系。首先，引入網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法，根據(jù)網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫收集中成藥已知的化合物，及其與疾病相關(guān)的靶點，為與疾病相關(guān)的藥物效應(yīng)指標(biāo)建立參考。然后，利用人類優(yōu)勢的模式動物和類器官開展模式動物幼齡階段和不同器官系統(tǒng)的藥效和安全性毒理指標(biāo)的研究，并基于高通量測序技術(shù)如基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)、宏基因組學(xué)以及單細胞組學(xué)等，從多階段、多系統(tǒng)和多水平完善中成藥多組分復(fù)雜的效應(yīng)指標(biāo)體系。

3.3 優(yōu)化引導(dǎo)兒童型中成藥用藥劑量的模型

優(yōu)化建議：（1）中成藥具有復(fù)雜的作用特點，構(gòu)建“量-效”關(guān)系模型時，需充分考慮模型的假設(shè)、驗證以及邏輯解釋，并隨著臨床研究的推進，及時更新數(shù)據(jù)并對模型進行驗證和優(yōu)化；（2）根據(jù)不同因素將兒童進行分類，估計兒童生理參數(shù)，優(yōu)化外推模型，以增加成人數(shù)據(jù)外推至不同組別兒童的準(zhǔn)確性，如可根據(jù)疾病的種類、兒童的發(fā)育階段等因素進行分組；（3）基于收集的數(shù)據(jù)量，利用不斷發(fā)展的大數(shù)據(jù)智能算法優(yōu)化成人外推至兒童的模型。

3.4 真實世界數(shù)據(jù)的研究有利于兒童型中成藥的劑量調(diào)整和再評估

針對兒童型中成藥真實世界數(shù)據(jù)的研究，提出以下發(fā)展策略：（1）為整合多源信息平臺的數(shù)據(jù)，需解決中醫(yī)用術(shù)語的統(tǒng)一，規(guī)范不同醫(yī)療平臺中醫(yī)的醫(yī)學(xué)術(shù)語，解決各大醫(yī)療結(jié)構(gòu)的“數(shù)據(jù)孤島”問題；（2）針對不同醫(yī)療平臺的信息系統(tǒng)搭建一套通用數(shù)據(jù)模型算法，用于收集和統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)化醫(yī)療平臺信息系統(tǒng)的數(shù)據(jù)，解決醫(yī)療平臺信息系統(tǒng)的隱私泄露和信息偏倚等問題；（3）加強各個醫(yī)療平臺之間的數(shù)據(jù)貢獻，建立分布式數(shù)據(jù)系統(tǒng)，建立成跨區(qū)域的大數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)庫網(wǎng)絡(luò)平臺；（4）通過整合不同醫(yī)療平臺規(guī)范化和標(biāo)準(zhǔn)化后的真實世界數(shù)據(jù)，利用智能計算方法，建立基于真實世界數(shù)據(jù)的兒童中成藥有效性、安全性、依從性和經(jīng)濟性層面的系統(tǒng)評價。