★ 葉曉濱（廈門市思明區(qū)筼筜街道社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心 福建 廈門 361012）

“脾胃為水谷之海，氣血生化之源，經(jīng)絡(luò)臟腑之根”，人體諸氣由胃氣所化，脾胃是人體精氣升降之樞紐。外感濕邪、飲食失調(diào)、勞倦內(nèi)傷、情志因素或者素體正虛均可導(dǎo)致脾胃虛弱，治療應(yīng)以調(diào)補(bǔ)脾胃陽氣為先。“脾胃學(xué)說”是歷代醫(yī)家在《黃帝內(nèi)經(jīng)》的理論基礎(chǔ)上結(jié)合長期臨床實(shí)踐的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)生化而成［1］?！段迨》健贰饵S帝內(nèi)經(jīng)·素問》《傷寒雜病論》等相關(guān)文獻(xiàn)中有關(guān)于脾胃經(jīng)脈循行、脾胃病的預(yù)防與治療以及脾胃病的辨證綱要和方劑的詳細(xì)論述和記載［2-3］。此外，《傷寒雜病論》奠定了中醫(yī)脾胃學(xué)說的基礎(chǔ)；李東垣確定了“補(bǔ)脾益氣”的治療原則，提出“內(nèi)傷脾胃，百病由生”［4］；葉天士的“胃陰學(xué)說”使中醫(yī)脾胃學(xué)說發(fā)展成為一個(gè)完整的理論體系［5］。脾胃病多由飲食不節(jié)、勞逸過度及情志失和三大內(nèi)傷病因所致，病機(jī)以脾胃虛弱、清陽下陷、陰火上乘為主，治療上則以益氣、升陽、瀉火和除濕為主要治法，重視升清降濁，長于加減變化［6-9］?！短t(yī)院秘藏膏丹丸散方劑》是一部清代太醫(yī)院內(nèi)的處方集，收錄許多民間秘驗(yàn)方，書中包含資生丸、大健脾丸、理氣健脾丸等健脾益胃方劑，可益氣補(bǔ)中、調(diào)和五臟、滋補(bǔ)營衛(wèi)，在治療脾胃病中發(fā)揮了重要作用，同時(shí)本書治療脾胃病以丸劑為主，丸劑藥效持久、服用方便，對于脾胃等久虛諸癥發(fā)揮重要作用，因此選本書作為研究對象。本研究基于中醫(yī)傳承輔助平臺系統(tǒng)，對《太醫(yī)院秘藏膏丹丸散方劑》中治療脾胃病的方劑進(jìn)行整理、分析，挖掘其用藥規(guī)律，旨在為臨床治療脾胃病提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源和預(yù)處理

《太醫(yī)院秘藏膏丹丸散方劑》全書共收方442首，其中少數(shù)方劑重復(fù)收錄，實(shí)收方430首，篩選其中有明確治療脾胃病的中藥處方60首。中藥名及性味、歸經(jīng)、歸類的規(guī)范參照2015年版《中華人民共和國藥典（一部）》及《中藥學(xué)》進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理［10-11］。中藥名如“廣皮”“橘皮”統(tǒng)一為“陳皮”，“縮砂”統(tǒng)一為“砂仁”，“破故紙”統(tǒng)一為“補(bǔ)骨脂”，“茅術(shù)”統(tǒng)一為“蒼術(shù)”，“元肉”統(tǒng)一為“龍眼肉”，“桂心”統(tǒng)一為“肉桂”，“肉果”統(tǒng)一為“肉豆蔻”，“御米殼”統(tǒng)一為“罌粟殼”，“云苓”統(tǒng)一為“茯苓”，“野于術(shù)”統(tǒng)一為“白術(shù)”等。

1.2 數(shù)據(jù)錄入與核對

將篩選出的60首中藥處方信息進(jìn)行系統(tǒng)整理，并按照處方名和中藥單藥等項(xiàng)目錄入到中醫(yī)傳承輔助平臺軟件（V 2.5）［12］的“方劑管理”模塊形成數(shù)據(jù)庫，完成數(shù)據(jù)錄入后，將數(shù)據(jù)庫進(jìn)行對照，確保數(shù)據(jù)準(zhǔn)確無誤。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析

在“統(tǒng)計(jì)報(bào)表”和“數(shù)據(jù)分析”模塊運(yùn)用系統(tǒng)集成的頻次分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則Apriori算法及復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類等分析方法對納入的高頻藥物進(jìn)行頻數(shù)、分類、性味歸經(jīng)分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析和聚類分析，并對結(jié)果進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)可視化展示［13-15］。

2 結(jié)果

2.1 常用中藥的頻次和頻率

在《太醫(yī)院秘藏膏丹丸散方劑》全書治療脾胃病的60首方劑中，共涉及中藥139味，累積用藥頻次637次。使用頻次≥10次的中藥共20味，其中陳皮使用次數(shù)最多，其次是茯苓、白術(shù)、甘草、木香、當(dāng)歸等。頻次和頻率分布見表1。

表1 《太醫(yī)院秘藏膏丹丸散方劑》中治療脾胃病處方中應(yīng)用頻次≥10的藥物

2.2 藥物功效歸類分析

將139味中藥進(jìn)行歸類，共涉及19個(gè)類別；其中，使用藥物味數(shù)排序居前三位的類別依次為補(bǔ)虛藥、清熱藥和理氣藥；頻率排序居前三位的類別依次為補(bǔ)虛藥、理氣藥和芳香化濕藥。見表2。

表2 《太醫(yī)院秘藏膏丹丸散方劑》中治療脾胃病處方藥物功效歸類分析

2.3 藥性、藥味、歸經(jīng)頻數(shù)分析

《太醫(yī)院秘藏膏丹丸散方劑》中治療脾胃病以溫性藥物為主，占58.55%（356次），其次為平性21.88%（133次）、寒性15.78%（96次）、熱性2.47%（15次）、涼性1.32%（8次）。見圖1A。五味分析中藥物以辛33.47%（323次）、苦30.05%（290次）、甘29.96%（289次）、酸5.28%（51次）、澀0.62%（6次）、咸0.62%（6次）排序。見圖1B。歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示藥物歸經(jīng)主要是脾、胃、肺、肝、心、腎，其中脾經(jīng)最多，占26.03%（453次），其次是胃經(jīng)17.82%（310次）、肺經(jīng)12.87%（224次）、肝經(jīng)10.98%（191次）、心經(jīng)9.48%（165次）、腎經(jīng)8.62%（150次）、大腸經(jīng)5.75%（100次）、膽經(jīng)3.91%（68次）、三焦經(jīng)2.01%（35次）、膀胱經(jīng)1.49%（26次）、小腸經(jīng)0.81%（14次）和心包經(jīng)0.23%（4次）。見圖1C。

圖1 《太醫(yī)院秘藏膏丹丸散方劑》中治療脾胃病處方藥物藥性、藥味、歸經(jīng)頻數(shù)分析

2.4 組方規(guī)律分析

2.4.1 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方分析對用藥頻次≥11的139味中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，“支持度數(shù)”（即所選處方中藥物組合出現(xiàn)頻次）［16］設(shè)置為11，“置信度”（即A藥出現(xiàn)時(shí)B藥出現(xiàn)的概率）［17］設(shè)置為0.9，利用平臺進(jìn)一步挖掘藥物之間的潛在聯(lián)系，對常用高頻藥物組合進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，有多種組合同時(shí)出現(xiàn)，其中以白術(shù)-茯苓（23），陳皮-茯苓（21），陳皮-白術(shù)（20）、甘草-茯苓（17）、陳皮-甘草（17）、半夏-陳皮（16）等為高頻藥對。從常用中藥聯(lián)合應(yīng)用的特點(diǎn)分析，治療脾胃相關(guān)疾病的方劑主要是以六君子湯（人參、白術(shù)、茯苓、陳皮、半夏、甘草）為基礎(chǔ)原型，進(jìn)行加減，并通過網(wǎng)絡(luò)圖可視化展示。見表3、圖2。

表3 《太醫(yī)院秘藏膏丹丸散方劑》中治療脾胃病方劑中頻次≥11的藥物組合分布

圖2 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)展示圖（支持度為11，置信度為0.9）

2.4.2 基于改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析根據(jù)方劑數(shù)量，結(jié)合經(jīng)驗(yàn)判斷和不同參數(shù)提取出數(shù)據(jù)的預(yù)讀，設(shè)置相關(guān)度為6，懲罰度為3，進(jìn)行聚類分析，將其中關(guān)聯(lián)系數(shù)在0.041以上的16個(gè)藥對進(jìn)行列表。見表4。

表4 《太醫(yī)院秘藏膏丹丸散方劑》中治療脾胃病方劑中藥物關(guān)聯(lián)度＞0.041的常用藥對

2.4.3 基于無監(jiān)督的熵層次聚類的新處方分析通過無監(jiān)督的熵層次聚類算法，有8個(gè)核心組合。見表5。利用軟件的“網(wǎng)絡(luò)展示”功能，可以采取網(wǎng)絡(luò)可視化方式，直觀地展示出藥物不同組合之間的關(guān)系，如將表5的新方核心組合進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)展示。見圖3。基于熵層次聚類，表5中的核心組合可以進(jìn)一步組合，形成治療脾胃病的新方4個(gè)，并進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)展示。見表6、圖4。

圖4 治療脾胃病新方藥物網(wǎng)絡(luò)展示

表6 《太醫(yī)院秘藏膏丹丸散方劑》基于熵層次聚類的治療脾胃病新處方

圖3 新方的核心組合藥物網(wǎng)絡(luò)展示

表5 《太醫(yī)院秘藏膏丹丸散方劑》中治療脾胃病方劑基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的核心藥物組合

3 討論

《太醫(yī)院秘藏膏丹丸散方劑》全書治療脾胃病中藥處方60首，其中丸劑34首。丸劑是我國四大中藥傳統(tǒng)劑型之一，其在胃腸道中溶散緩慢，發(fā)揮藥效“緩而不遲”，制約毒性“緩而有效”［18］。其治療脾胃病的中藥用藥頻次分析中，最高的前五位藥為陳皮、茯苓、白術(shù)、甘草、木香。陳皮有理氣、健脾和燥濕化痰等功效，如能緩解消化不良、改善心臟循環(huán)、抑制呼吸道炎癥等，具有抗菌、抗氧化、祛痰、調(diào)節(jié)代謝紊亂、促消化、抗糖尿病、心臟保護(hù)、神經(jīng)保護(hù)和抗腫瘤等藥理活性［19］。此外，陳皮的理氣功效與抑制十二指腸自發(fā)性收縮、促進(jìn)腸肌運(yùn)動(dòng)有關(guān)［20］。

通過對四氣五味的聚類分析統(tǒng)計(jì)得出，《太醫(yī)院秘藏膏丹丸散方劑》脾胃方中溫性藥使用最多，是寒性藥的三倍，是涼性藥的40倍；在五味方面，辛味藥物最多，苦味藥物次之。葉天士所著的《臨證指南醫(yī)案》有言：“微苦以清降，微辛以宣通”，醫(yī)家吳鞠通提出“苦與辛合能降能通”，揭示了“非苦無能勝濕，非辛無能通利邪氣”的道理［21-23］。研究表明，“辛開苦降法”相關(guān)方劑具有雙向調(diào)節(jié)胃腸功能、調(diào)節(jié)腸道菌群、降低血清促炎因子、降低腸道敏感性等藥理作用［24］。《太醫(yī)院秘藏膏丹丸散方劑》治療脾胃病多用芳香之品，辛香多溫燥，苦亦溫燥，辛能行氣，香能通氣，暢中焦氣機(jī)則復(fù)脾胃升降之態(tài)，開胃和中。甘味屬脾臟，具有“奉養(yǎng)脾胃，培補(bǔ)后天脾胃”的作用［25］。甘辛合用，“辛甘發(fā)散，益氣生血”，使氣血生化有源［26］；甘苦并用，緩和苦味燥性，脾胃健行，痰濕不生。辛、苦、甘味的搭配，苦可瀉脾壅，甘可助其運(yùn)，兼以辛味調(diào)暢氣機(jī)，促使脾胃健運(yùn)，痰飲不生。

頻次前20位的藥物分別可以組成理氣健脾丸、香砂枳術(shù)丸、香連丸、六君子丸和加味六君子丸，以上均為《太醫(yī)院秘藏膏丹丸散方劑》中的方劑，能保胃氣、護(hù)津液和調(diào)水氣。脾喜燥惡濕，脾胃虛寒，運(yùn)化失司，易致寒濕內(nèi)阻，故在溫中祛寒、益氣補(bǔ)脾之時(shí)，當(dāng)兼以健脾燥濕［27］。從關(guān)聯(lián)分析結(jié)果看，二項(xiàng)配伍主要是白術(shù)、茯苓，陳皮、茯苓，陳皮、白術(shù)，甘草、茯苓。白術(shù)與茯苓、陳皮相使為用，其與茯苓相伍，一溫健一滲濕，脾得健運(yùn)，水濕得除；其與陳皮相伍，有健脾燥濕、理氣和胃、化痰止嘔之功。三項(xiàng)配伍主要是陳皮、白術(shù)、茯苓，白術(shù)、甘草、茯苓，半夏、陳皮、白術(shù)，人參、白術(shù)、茯苓。六君子丸以四君子湯合陳皮、半夏而成方，為益氣健脾化痰的代表方劑，主治脾胃氣虛兼有痰濕之證。人參、白術(shù)、茯苓和甘草均為平和之品，相輔相成，不偏不盛，補(bǔ)而不峻，素有“補(bǔ)氣不離四君”之說［28］；陳皮與半夏健脾、祛濕，全方共奏脾胃復(fù)健、氣機(jī)調(diào)暢之功效。研究表明，六君子丸可用于治療功能性消化不良、胃炎、慢性阻塞性肺疾病、梅核氣、反流性食管炎等［29-30］。百病以胃氣為本，通過“調(diào)補(bǔ)脾胃，充養(yǎng)后天之本，以資生氣血生化”，調(diào)節(jié)機(jī)體狀態(tài)，促進(jìn)肺脾疾病的恢復(fù)［31］。由此可見，《太醫(yī)院秘藏膏丹丸散方劑》治療脾胃病多選用補(bǔ)氣藥、理氣藥、利水滲濕藥和化痰止咳平喘藥等。

聚類分析，基于熵層次聚類的治療脾胃病新處方中，新處方一、二有芳香化濕藥砂仁和白豆蔻。砂仁與白豆蔻二者相伍，屬相須為用，宣通三焦氣機(jī)，芳香化濁，醒脾開胃，行氣止痛，和中消食，砂仁和白豆蔻藥理作用的研究大多集中在揮發(fā)油部分。現(xiàn)代研究表明，砂仁和白豆蔻均有保護(hù)胃腸、抗菌、抗炎、鎮(zhèn)痛、抗氧化、降血糖、調(diào)節(jié)腸道菌群等藥理作用［32-34］。麥芽和山楂對胃腸蠕動(dòng)、腸道菌群體現(xiàn)著雙向調(diào)控作用，可治消化不良、腹瀉、腸炎等［35］。新方一、二均有化濕行氣，溫中消食功效，新方一偏于健胃消食，新方二強(qiáng)于除痞化痰。新方三由補(bǔ)虛藥（山藥、白扁豆）和利水滲濕藥（茯苓、澤瀉、薏苡仁）組成，為參苓白術(shù)散加減方。山藥補(bǔ)脾不傷陰，茯苓滲濕不斂邪，有“補(bǔ)土生金”之妙；山藥強(qiáng)腎固精而止帶瀉，扁豆扶脾止瀉，補(bǔ)而不膩，溫能化濕，使脾得健運(yùn)則泄瀉可止；茯苓有補(bǔ)有瀉，澤瀉有瀉無補(bǔ)，茯苓能上滲脾肺之濕，從肺以“通調(diào)水道，下輸膀胱”，全方共奏補(bǔ)益肺氣，健脾開胃，消食止瀉之功。新方四由補(bǔ)虛藥（當(dāng)歸、人參、熟地黃）、理氣藥（香附）、安神藥（遠(yuǎn)志）、溫里藥（肉桂）構(gòu)成，為人參養(yǎng)榮湯加減。人參與當(dāng)歸屬相使之用，益氣強(qiáng)心，補(bǔ)血生津；熟地黃補(bǔ)陰益髓，肉桂補(bǔ)火助陽，溫脾暖腎；香附疏肝理氣，遠(yuǎn)志寧心安神，全方共奏益氣補(bǔ)血，養(yǎng)心安神之功。

綜上所述，本研究通過頻數(shù)和聚類分析探索《太醫(yī)院秘藏膏丹丸散方劑》中治療脾胃相關(guān)疾病方劑的用藥規(guī)律及特點(diǎn)，治療以辛開苦降、甘辛合用、甘苦并用為主；在溫中祛寒、益氣補(bǔ)脾之時(shí)，兼以健脾燥濕，重視調(diào)節(jié)脾胃氣機(jī)，疏理肝肺升降。但是，通過聚類分析得到的核心組合缺乏多樣本、多中心研究，存在一定的局限性，挖掘出的脾胃病新方劑還需臨床實(shí)踐進(jìn)一步驗(yàn)證。