牛晨冬， 郭麗娜， 張金玲， 盧宜然， 王琳琳， 李宗鍇

(1.佳木斯大學(xué)，黑龍江 佳木斯 154007；2.齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院，黑龍江 齊齊哈爾 161006)

白鮮屬為蕓香科的多年生宿根草本植物，全世界大約有7種，分布于歐亞大陸[1]，具體的白鮮屬植物種類見表1。我國(guó)的白鮮屬植物有2種，分別為白鮮DictamnusdasycarpusTurcz.與狹葉白鮮DictamnusangustifoliusG.Don.ex Sweet，前者分布在東北、華北、華中及西北地區(qū)，其干燥根皮為中藥白鮮皮的來源，白鮮皮有清熱燥濕、祛風(fēng)解毒等功效，臨床上用于治療風(fēng)疹、濕疹、濕熱瘡毒、黃水淋璃、皮膚瘙癢、黃疸肝病等病征[2]；后者僅在新疆分布，亦稱新疆白鮮，作為當(dāng)?shù)厮幣c民族藥使用，其功效與白鮮皮相當(dāng)[3]。近年來已從2種白鮮屬植物中分離并鑒定出多種化學(xué)成分，并且證實(shí)具有抗菌、抗炎、抗腫瘤等作用。本文對(duì)白鮮屬植物的化學(xué)成分與藥理作用進(jìn)行綜述，以期為更好的開發(fā)和利用白鮮屬植物提供參考。

表1 白鮮屬植物種類

1 化學(xué)成分

白鮮屬植物的化學(xué)成分包括生物堿類、檸檬苦素類、倍半萜及其苷類、黃酮及其苷類、香豆素類以及甾體與三萜類等，見表2。

表2 白鮮屬植物化學(xué)成分

1.1 生物堿類 生物堿類化合物是白鮮屬植物的主要成分，其分布較為廣泛，研究者共從白鮮屬植物中鑒定出60種生物堿類成分(1～60)，其中以呋喃喹啉類為主，如白鮮堿(1)、γ-崖椒堿(2)、茵芋堿(3)等，該類生物堿含有呋喃環(huán)，其余的含有其他類型的環(huán)結(jié)構(gòu)或不含呋喃環(huán)，見表2、圖1。

圖1 白鮮屬中生物堿類化合物結(jié)構(gòu)式

1.2 檸檬苦素類 檸檬苦素是是一類由大戟烷或甘遂烷型三萜衍生而來的高度氧化的四環(huán)三萜類化合物，也是廣泛分布于白鮮屬植物的活性成分，僅次于生物堿，共分離得到40個(gè)化合物(61～100)。根據(jù)結(jié)構(gòu)不同可分為2類，一類是檸檬苦素苷元類及其苷類化合物，如檸檬苦素(77)、黃柏酮(78)、吳茱萸苦素(79)、等；另外一類是降解檸檬苦素類化合物，如梣酮(61)、檸檬苦素地奧酚(66)等，見圖2。2020年版《中國(guó)藥典》規(guī)定以黃柏酮與梣酮的含量來作為評(píng)價(jià)生藥白鮮皮質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)[6]。

圖2 白鮮屬中檸檬苦素類化合物結(jié)構(gòu)式

1.3 倍半萜類 倍半萜是一類由3個(gè)異戊二烯單元組成的萜類化合物，目前從白鮮屬植物中分離出二十余個(gè)倍半萜及其苷類化合物(101～126)。有dictamnoside A～N(104～117)、radicol(101)、dictamnadiol(102)等，其中大部分是從D.dasycarpus中分離得到的。

1.4 黃酮類 白鮮屬植物中含有黃酮類化合物，但其含量相對(duì)較低，共分離得到19個(gè)化合物(127～145)。其中大多數(shù)以苷元的形式存在，如漢黃芩素(127)、木犀草素(128)、柚皮素(130)等；另外一部分是黃酮苷，如isorhamnetin-3-O-β-D-rutinoside(144)、蘆丁(145)等，在D.albus中分布較多。

1.5 香豆素類 白鮮屬植物中含有少量香豆素類成分，共分離得到6個(gè)化合物(146～151)，以簡(jiǎn)單香豆素類和呋喃香豆素類為主，主要從D.dasycarpus、D.hispanicus中獲得。

1.6 甾體及三萜類 甾體類成分在白鮮屬植物中很少存在，共分離得到9個(gè)化合物(152～160)，有β-谷甾醇(152)、孕烯醇酮(153)、胡蘿卜苷(154)等。

1.7 其他 在D.dasycarpus、D.angustifolius、D.albus中分離出37個(gè)化合物(161～197)，以苷類為主，如dasycarpuside A(163)、補(bǔ)骨脂酸(7←1′)β-D葡萄吡喃糖苷(170)等。

2 藥理作用

2.1 抗菌 Lv等[53]發(fā)現(xiàn)白鮮和狹葉白鮮甲醇提取物對(duì)大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、黑曲霉菌、白色念珠菌均有抑制作用，其抗菌機(jī)制可能與兩者提取物中呋喃喹啉生物堿有關(guān)，呋喃喹啉生物堿通過結(jié)構(gòu)中的呋喃環(huán)和含氧基團(tuán)發(fā)揮抗菌活性，而狹葉白鮮提取物中呋喃喹啉生物堿的濃度高于白鮮，因此狹葉白鮮的抗菌作用強(qiáng)于白鮮。有研究表明，狹葉白鮮當(dāng)中的精油成分能降低白色念珠菌ATCC 10231和金黃色葡萄球菌ATCC 6538的數(shù)量[54]。王麥玲[55]證實(shí)白鮮的石油醚提取物可抑制煙草赤星病菌、玉米彎孢病菌、蘋果腐爛病菌、番茄葉霉病菌、蘋果輪紋病菌的菌絲生長(zhǎng)，進(jìn)而對(duì)農(nóng)作物產(chǎn)生保護(hù)作用。另外，白鮮提取物對(duì)紅色毛癬菌、絮狀表皮癬菌、石膏樣小孢子菌、枯草芽孢桿菌等菌群也有不同程度的抑制效果[56-57]。

2.2 抗艾滋病 白鮮屬植物中的檸檬苦素類成分對(duì)人類免疫缺陷病毒-1(HIV-1)具有抑制作用，研究表明檸檬苦素(77)、諾米林(90)均能抑制人外周血單個(gè)核細(xì)胞(PBMC)和單核/巨噬細(xì)胞(M/M)中HIV-1病毒的復(fù)制，EC50值分別為60.0、52.2 μmol/L，具有抗逆轉(zhuǎn)錄病毒活性，可作為抗HIV藥物新的先導(dǎo)化合物[58]。

2.3 抗腫瘤 Chen等[21]探究白鮮中的生物堿kokusaginine對(duì)多藥耐藥性乳腺癌細(xì)胞的影響，結(jié)果顯示，其對(duì)乳腺癌細(xì)胞MCF-7多藥耐藥亞系MCF-7/ADR和MDA-MB-231多藥耐藥亞系MDA-MB-231/ADR有較強(qiáng)的抑制作用，尤其是在MCF-7/ADR細(xì)胞中，kokusaginine能降低P-糖蛋白的基因和蛋白表達(dá)，抑制糖蛋白功能，誘導(dǎo)MCF-7/ADR細(xì)胞的凋亡并呈濃度依賴性。此外，kokusaginine通過直接結(jié)合微管蛋白來抑制微管蛋白合成和秋水仙堿與微管蛋白的結(jié)合，并影響體外微管蛋白的形成，從而抑制乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。據(jù)報(bào)道白鮮甲醇提取物還對(duì)人胃癌細(xì)胞株AGS存在抑制作用，并在促進(jìn)AGS細(xì)胞凋亡的同時(shí)降低了原caspase-3、caspase-8、caspase-9腫瘤因子水平，并增加caspase-3活性[59]。Kim等[60]發(fā)現(xiàn)白鮮堿(1)和前茵芋堿(14)對(duì)淋巴瘤L1210細(xì)胞系具有細(xì)胞毒活性，而且前茵芋堿的效果更好，其IC50值為3.1 mg/mL。Lv等[53]證明了呋喃喹啉生物堿[如白鮮堿、γ-崖椒堿(2)、茵芋堿(3)等]比某些檸檬苦素類成分[如檸檬苦素(77)、黃柏酮(78)、白鮮二醇(72)等]顯示出更強(qiáng)的抗乳腺癌細(xì)胞MCF-7、結(jié)腸癌細(xì)胞LoVo的作用。

2.4 抗炎 有研究證實(shí)白鮮堿能減輕小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性增加和小鼠耳廓腫脹的炎癥反應(yīng)，中、高劑量白鮮堿能抑制醋酸引起的小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性增加，同時(shí)中劑量白鮮堿還能抑制二甲苯引起的小鼠耳廓腫脹[61]。另有研究表明檸檬苦素類成分梣酮(61)、dasylactone A(70)和dictamlimonol D(85)可降低脂多糖LPS誘導(dǎo)的RAW264.7細(xì)胞中IL-6、TNF-α、iNOS、NF-κB、COX-2水平從而發(fā)揮抗炎效果[45]。Choi等[62]報(bào)道用白鮮甲醇提取物治療銀屑病小鼠后在病變區(qū)域觀察到鱗狀皮膚表型、真皮免疫細(xì)胞浸潤(rùn)和表皮增生得到緩解，IL-17水平降低了44.37%(P<0.05)，產(chǎn)生IL-17的Th17細(xì)胞和γδT細(xì)胞的數(shù)量以及分泌IFN-γ的Th1細(xì)胞數(shù)量分別降低了45.98%、62.21%、44.42%(P<0.05)，與IL-17相關(guān)的STAT3信號(hào)也被白鮮甲醇提取物降低，提示白鮮甲醇提取物抗銀屑病的作用是通過減輕皮膚炎癥、降低炎性因子的表達(dá)和減少炎癥細(xì)胞的數(shù)量來實(shí)現(xiàn)的。

2.5 血管保護(hù) Sun等[15]發(fā)現(xiàn)狹葉白鮮中的梣酮(61)、白鮮二醇(72)、異白鮮二醇A(91)、γ-崖椒堿(2)、茵芋堿(3)、大葉桉亭(4)、異白鮮堿(6)、8-hydroxy-9-methyl-furo[2,3-b]quinolin-4(9H)-one(21)、isopteleine(54)對(duì)二磷酸腺苷(ADP)誘導(dǎo)的血小板聚集均有的抑制作用，在濃度為250 μmol/L時(shí)的抑制率與阿司匹林相當(dāng)，其中8-hydroxy-9-methyl-furo[2,3-b]quinolin-4(9H)-one的抑制效果最好。另外白鮮提取物在小鼠的止血環(huán)節(jié)內(nèi)、外源性凝血途徑中縮短出血和凝血時(shí)間降低出血量以及改善載脂蛋白E基因缺損引起的小鼠主動(dòng)脈弓粥樣硬化早期病變均有顯著的活性[63-64]。

2.6 抗抑郁和神經(jīng)保護(hù) Jeong等[49]證明了250 μg/mL白鮮甲醇提取物對(duì)小鼠腦內(nèi)單胺氧化酶(MAO)有抑制作用，其中2種香豆素umbelliferone(148)與auraptene(151)對(duì)MAO活性的抑制作用呈濃度依賴性，IC50分別為1.7、0.7 μmol/L，對(duì)MAO-A有選擇性抑制作用，IC50分別為34.6、1.3 μmol/L，對(duì)MAO-B具有競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，IC50分別為0.6、0.5 μmol/L。有研究表明，白鮮乙醇提取物中黃柏酮(78)、梣酮(61)、白鮮堿(1)和haplopine(5)具有神經(jīng)保護(hù)作用，其中當(dāng)黃柏酮濃度為100～150 μmol/L時(shí)能有效減輕谷氨酸誘導(dǎo)的神經(jīng)損傷，并通過p38MAPK通路增加p38絲裂原活化蛋白激酶磷酸化從而誘導(dǎo)小鼠海馬HT22細(xì)胞中血紅素氧合酶(HO)-1活性，可作為治療谷氨酸性氧化損傷引發(fā)的相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的有效候選藥物[65]。

2.7 殺蟲 梣酮(61)為白鮮屬植物的主要?dú)⑾x活性成分，研究指出20 mg/mL梣酮對(duì)粘蟲幼蟲有較強(qiáng)的延遲性胃毒活性，光鏡和電鏡觀察顯示梣酮破壞了粘蟲幼蟲中腸的圍食膜，中腸上皮的損傷程度隨時(shí)間延長(zhǎng)而加重，表明梣酮是一種新的具有延遲殺蟲活性的先導(dǎo)化合物[66]。另有報(bào)道稱檸檬苦素(77)與黃柏酮(78)對(duì)草地貪夜蛾的拒食活性有明顯改善(P<0.01)[67]。

2.8 抗糖尿病 楊曉軍等[52]發(fā)現(xiàn)白鮮堿(1)、檸檬苦素(77)、黃柏酮(78)對(duì)α-葡萄糖苷酶均有抑制作用，IC50值均小于陽性對(duì)照組阿卡波糖(510.93±0.67)mg/L，分別為(430.45±0.38)、(237.71±0.17)、(304.34±1.15)mg/L，為白鮮屬植物作為糖尿病治療藥可行性提供了科學(xué)依據(jù)。

2.9 肝臟保護(hù) 李光熙等[68]用叔丁基過氧化氫(t-BHP)誘導(dǎo)的HepG2細(xì)胞評(píng)價(jià)從白鮮中分離的化合物的體外肝臟保護(hù)活性，其中黃柏酮(78)、吳茱萸苦素(79)對(duì)t-BHP引起的HepG2細(xì)胞毒性有保護(hù)作用，EC50值分別為(53.23±0.34)、(208.8±0.45)μmol/L，即前者對(duì)肝損傷的保護(hù)活性更好。

2.10 抗氧化 Lv等[53]采用DPPH法和FRAP法測(cè)定了白鮮和狹葉白鮮甲醇提取物的抗氧化活性，兩者提取物均能清除自由基。在DPPH檢測(cè)結(jié)果中，相較于維生素C(96.7%)而言，狹葉白鮮提取物的抗氧化能力為78.3%，而白鮮提取物顯示出中等的抗氧化能力(59.9%)，推測(cè)兩者的抗氧化活性與提取物當(dāng)中呋喃喹啉生物堿有關(guān)，由于呋喃喹啉生物堿的芳香環(huán)上含有1個(gè)或多個(gè)羥基，在結(jié)構(gòu)上屬于酚類化合物，而狹葉白鮮中呋喃喹啉生物堿含量較高，因此具有更強(qiáng)的抗氧化活性。

2.11 抗皮膚病 白鮮屬植物作為中藥白鮮皮廣泛用于臨床上皮膚病的治療。孫欣峰等[69]用白鮮皮湯對(duì)162例皮膚瘙癢癥患者加減治療，有效治療151例，占93.2%。白鮮皮湯對(duì)40例急性眼瞼濕疹濕熱敷治療有效率97.5%，與常規(guī)西藥組比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)[70]。白鮮皮湯與鹽酸左西替利嗪分散片對(duì)照組治療玫瑰糠疹45例，白鮮皮湯的有效率為91.1%，鹽酸左西替利嗪分散片為66.7%，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)[71]。

3 討論與展望

目前已從文獻(xiàn)報(bào)道的白鮮屬植物中分離得到197個(gè)化合物單體，絕大多數(shù)從白鮮與狹葉白鮮當(dāng)中獲得，除主要成分生物堿與檸檬苦素外在倍半萜類、黃酮類、香豆素類等其他成分的研究也取得了進(jìn)展，這對(duì)后續(xù)白鮮屬植物新型化合物的提取分離與鑒定提供了參考。

同時(shí)白鮮屬植物本身及其當(dāng)中的化學(xué)成分具有多種藥理作用，在藥用方面有著廣泛的應(yīng)用前景。因其有顯著的抗炎活性，這對(duì)接下來本課題組在白鮮皮藥效物質(zhì)基礎(chǔ)方面的研究有很好的指導(dǎo)作用。

另外白鮮屬植物在藥理作用機(jī)制方面的研究較少，有待更進(jìn)一步的發(fā)掘與探索。相信隨著越來越多的天然活性產(chǎn)物被發(fā)現(xiàn)，這些藥理作用的機(jī)制會(huì)逐一得到證實(shí)。

白鮮屬植物當(dāng)中主要以白鮮和狹葉白鮮作為藥用植物使用，因此二者化學(xué)成分與藥理作用的研究較多，相較而言另外幾種白鮮屬植物的研究較二者少，應(yīng)當(dāng)在上述2種白鮮屬植物研究的基礎(chǔ)上對(duì)其他的幾種白鮮屬植物深入地開展相應(yīng)化學(xué)成分及其活性的研究與評(píng)價(jià)，這對(duì)于合理的應(yīng)用白鮮屬植物以及新藥開發(fā)等方面有積極的促進(jìn)作用。