邢耿佳，黃儀友，張黎*，陳強，張旭光

湯臣倍健股份有限公司（珠海 519040）

質量源于設計（quality by design，QbD）理念最早是由食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）引入制藥行業(yè)，以預先設定的產品質量概況（quality target product profile，QTPP）作為起點，在充分了解原輔料的物理化學特性、確定關鍵質量屬性（critical quality attributes，CQAs）的基礎上，通過風險評估和試驗研究，確定產品的關鍵工藝參數（critical process parameters，CPPs），進而能生產出符合預期質量標準并有穩(wěn)健工藝的產品[1]。質量源于設計理念經多年的推廣和傳播，在化藥[2]、中藥[3]、生物藥[4]等藥品研究細分領域已有廣泛的應用，以建立能滿足產品性能且工藝穩(wěn)健的控制策略，從而提高產品質量可控性[5]。

維生素E是一種脂溶性維生素，主要指α-生育酚，無臭無味，對熱穩(wěn)定，在酸性環(huán)境中較穩(wěn)定，對氧敏感，極易氧化[6]，能有效清除體內自由基。維生素E作為人體必需的一種營養(yǎng)素，體內無法自然合成，必須通過外界食物攝取。研究表明，維生素E不僅參與體內多種生理功能，還能增強機體的免疫功能，通過調節(jié)各種免疫細胞的增殖、分化，影響免疫細胞的細胞因子、趨化因子和活性氧的水平，增強機體的免疫功能[7]。

近年來，維生素E除作為保健食品應用于日常維持人體正常生命活動和提高身體素質外[8]，在臨床方面也多有聯(lián)合用藥的報道，可顯著改善患者的臨床癥狀，增強機體的免疫功能[9]，在男科[10-13]、婦科[14-15]、呼吸科[16]等科室均得到有效的應用，獲得顯著療效。在抗腫瘤方面，維生素E聯(lián)合化療藥物可顯著抑制乳腺癌細胞的增殖[17-18]。

保健食品原料目錄征求意見稿將維生素E列入保健食品原料目錄實行備案制管理，隨著國人對膳食營養(yǎng)補充劑需求的增加，開發(fā)維生素E咀嚼片具有重大的社會意義和經濟價值。

1 材料與方法

1.1 材料與試劑

天然維生素E[帝斯曼維生素（上海）有限公司]；維生素A[帝斯曼維生素（上海）有限公司]；維生素D[帝斯曼維生素（上海）有限公司]；赤蘚糖醇（法國羅蓋特）；微晶纖維素（SIGACHI INDUSTRIES PVT.LTD）；乳粉（Fonterra Co-operative Group Ltd）；交聯(lián)羧甲纖維素（安徽山河藥用輔料股份有限公司）；硬脂酸鎂（湖州市菱湖新望化學有限公司）。

1.2 儀器與設備

ME203E電子天平（METTLER TOLEDO）；ZP-14旋式壓片機（北京新龍立科技有限公司）；YD-35智能片劑硬度儀（天津市鑫洲科技有限公司）；CJY-300C型片劑脆碎度測定儀（上海黃海藥檢儀器有限公司）；BJ-2崩解時限測試儀（天津市國銘醫(yī)藥設備有限公司）；JSH20三維運動混合機（浙江健牌機械科技有限公司）。

1.3 試驗方法

1.3.1 工藝流程

1.3.2 建立維生素E咀嚼片的QTPP與CQA

通過市場上同類產品及相關文獻進行調研和分析，結合產品的目標客戶需求及產品特點，確定本制劑的劑型設計、規(guī)格、處方組成等，建立維生素E咀嚼片的QTPP，如表1所示。根據QTPP，結合產品質量要求，建立維生素E咀嚼片的CQA，明確研究方向，如表2所示。

表1 維生素E咀嚼片的產品質量概況

表2 維生素E咀嚼片的關鍵質量屬性

鑒于保健食品的特點，CQA的識別在考慮有效性的基礎上，對產品的口感等做出明確的要求，并在此基礎選擇輔料，并進行物料特性分析。

1.3.3 物料特性分析

結合劑型特點、工藝特點、口感要求、產品質量要求，從保健食品備案產品可用輔料及其使用規(guī)定的要求中選出甜味劑、崩解劑、填充劑、矯味劑一種，以減少篩選范圍，對擬用的輔料進行特性分析。由于原料味略帶油脂腥味，選用的輔料應能掩蔽原料自身的異味，在保證片劑質量要求的同時能帶來愉悅的咀嚼口感。所用物料特性[19]如表3所示。

表3 物料特性分析

1.3.4 生產工藝的風險評估

根據原輔料特性，產品可采用粉末直接壓片的工藝，綜合考慮所有設備的可操作性及可能造成含量變化的因素，評估生產工藝的風險點，確定產品的關鍵工藝參數。

表4 維生素E咀嚼片的風險評估

通過這些措施的實施，可較好地控制產品質量，制定產品穩(wěn)健的工藝流程，并貫穿于整個研究過程。

1.3.5 建立維生素E咀嚼片的評價指標

咀嚼片需滿足《中國藥典》2020年版四部制劑通則項下片劑的基本要求。為保證片劑在運輸儲藏過程的完整性，保證咀嚼片的口感、保證咀嚼片含化的要求，其脆碎度、崩解時限、硬度等需進行控制。

處方中的輔料在處方中有不同的作用，對處方中的甜味劑、矯味劑、填充劑、潤滑劑的用量，根據輔料作用的不同，采用不同的指標進行考察。

保健食品除必須保證基本質量要求外，口感也是一個重要指標。結合產品的特點，制定口感評價標準后對市場部、質量部、研發(fā)部的員工進行感官評價的培訓，以優(yōu)選出最優(yōu)口感的產品。以咀嚼片的外觀色澤、氣味、甜度、粉感為評價指標，所有人員經過市場部培訓師的培訓后進行打分。評價標準如表5所示。

表5 維生素E咀嚼片的感官評價標準

2 結果與討論

2.1 處方篩選

2.1.1 甜味劑和矯味劑用量的考察

擬選用的赤蘚糖醇和乳粉是用于改善咀嚼片口感的輔料，赤蘚糖醇作為甜味劑，乳粉作為矯味劑應用于處方中，其用量比對于產品口感的改善有重要的作用。研究過程發(fā)現，赤蘚糖醇用量較高，甜度較好，但咀嚼片的可壓性相對較差，脆碎度較高，片面易掉粉不光滑；乳粉對改善產品可壓性有較好效果，同時可增加咀嚼片風味，使其具有奶香味。對赤蘚糖醇和乳粉的用量配比進行考察，以赤蘚糖醇含量60%，65%和70%；乳粉15%，20%和25%進行試驗，結果如圖1和圖2所示。

圖1 甜味劑和矯味劑用量對脆碎度的影響

圖2 甜味劑和矯味劑用量對感官評分影響

乳粉用量較高時，奶香味明顯，口感評分較高，而赤蘚糖醇用量較高時，產品脆碎度雖較高但仍可滿足質量要求。綜合考慮后選擇赤蘚糖醇用量65%，乳粉的用量25%進行下一步考察。

2.1.2 微晶纖維素用量的考察

微晶纖維素可改善片劑的可壓性，但由于其水不溶的特性，應用在咀嚼片中，會增加咀嚼片的顆粒感，咀嚼和含化時粉感較重。在處方中微晶纖維素添加量分別為10%，15%和20%時，脆碎度分別為0.11%，0.08%和0.05%，隨微晶纖維素用量增加，脆碎度降低，但微晶纖維量用量較大時，咀嚼口感較差，有明顯的砂礫感，接受程度較低。

綜上所述，微晶纖維素用量以15%為宜，此時可較好地滿足口感和產品質量要求。

圖3 微晶纖維素用量對脆碎度的影響

圖4 微晶纖維素用量對感官評分的影響

2.1.3 硬脂酸鎂用量的考察

硬脂酸鎂作為潤滑劑可防止壓片過程黏沖等現象的發(fā)生，其在處方中用量較少，不會影響口感，但硬脂酸鎂用量會影響咀嚼片的可壓性。研究發(fā)現，隨著硬脂酸鎂用量增加，壓片主壓力增加，咀嚼片硬度呈下降趨勢，脆碎度呈增加趨勢，如表5所示。選擇硬脂酸鎂用量選以0.3%為宜。

表6 硬脂酸鎂用量考察匯總表

2.1.4 交聯(lián)羧甲纖維素的考察

交聯(lián)羧甲纖維素在處方中起到加快崩解效果的作用，對牙齒不好，不方便咀嚼的中老年消費者，可含服。因此，在處方中擬添加一定量交聯(lián)羧甲纖維素，加快片劑在口腔中含化的效果。分別考察0，2.5%和5.0%，以崩解時限為指標，結果分別為480，120和60 s，如圖5所示?？梢?，交聯(lián)羧甲纖維素用量對咀嚼片的的含化有較大作用，同時交聯(lián)羧甲纖維素為水不溶性的片劑崩解劑，但用量較大時，會增加在口腔中咀嚼時的粉感，口感差，交聯(lián)羧甲纖維素的用量對感官評分的影響如圖6所示。交聯(lián)羧甲纖維素用量以2.5%為宜。

圖5 交聯(lián)羧甲纖維素用量對崩解時限的影響

圖6 交聯(lián)羧甲纖維素用量對感官評分影響

2.1.5 混合工藝的考察

維生素E、維生素A、維生素D作為功效成分，其均勻性與產品的有效性相關，因此，對混合的均勻性進行考察，以處方中維生素E含量的RSD值為指標，考察混合時間。混合轉速設定為8 r/min，混合時間分別為20，30和40 min。試驗結果顯示，混合20和40 min，SRSD超過2%，說明混合過短和過長不利于混合均勻，混合30 min，維生素E的SRSD小于2，因此，選擇混合轉速8 r/min、混合時間30 min作為產品的混合參數，結果如圖7所示。

圖7 混合時間對混合均勻度的影響

2.2 處方的優(yōu)化

2.2.1 正交試驗評分結果

固定處方中潤滑劑的用量，以單因素試驗得出的最佳配方為基礎，考察微晶纖維素（A）、赤蘚糖醇（B）、乳粉（C）、交聯(lián)羧甲纖維素（D）的用量對感官評分的影響。正交試驗因素及水平設計見表7，試驗結果可見表8，方差分析見表9。

表7 處方優(yōu)化正交試驗設計因素水平表 單位：%

表8 正交試驗結果及分析

表9 方差分析結果

由表8可知，影響維生素E咀嚼片品質的因素由強到弱依次為微晶纖維素用量＞赤蘚糖醇用量＞乳粉用量＞交聯(lián)羧甲纖維素用量，其中，微晶纖維素的用量對咀嚼片品質有顯著的影響。

通過單因素試驗和正交試驗結果，確定維生素E咀嚼片的最佳配方為A1B1C3D2。對此組合進行驗證試驗，結果表明產品質量符合要求，并對產品進行感官評分，產品的感官評分為92分，大于正交試驗的最高分為88分，因此最終確定A1B1C3D2為最優(yōu)組合，表明結果符合預期的優(yōu)化方案。

3 結論與展望

試驗基于QbD理念，以維生素E咀嚼片預先設定的產品目標進行處方和工藝設計，并在充分了解可選用的關鍵物料屬性和關鍵工藝參數的基礎上，采用DoE試驗設計方法進行試驗設計，研究維生素E咀嚼片的處方及生產工藝各關鍵參數，完成處方篩選、制備工藝的研究，得到維生素E咀嚼片最優(yōu)處方組成和制備工藝。在產品的研究過程，加深對QbD理念的理解，明確研究目標，提高研究效率，縮短研究周期，隨著QbD理念在保健食品行業(yè)的進一步應用，有助于更快更好地研究出高質量產品，促進保健食品行業(yè)發(fā)展。