羅文昭，李曉寧，周雨慧，蘆錳

1.河南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院/河南省中醫(yī)院，河南 鄭州 450002； 2.河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州 450046；3.唐山市中醫(yī)院，河北 唐山 063000

腸易激綜合征是消化科較常見的疾病之一，臨床多以腹痛、排便異常、便后可緩解等癥狀為主，其發(fā)病機(jī)制尚不清楚，缺乏形態(tài)學(xué)、生化學(xué)的科學(xué)解釋，屬于器質(zhì)性異常的功能性疾病，臨床診斷容易，但治療方法有限，給患者帶來極大不便[1]。中醫(yī)將腸易激綜合征歸屬于“泄瀉”“腹痛”“便秘”等范疇[2]。中醫(yī)處方用藥的靈活性給腸易激綜合征的中醫(yī)規(guī)范治療帶來不便。因此，本文梳理中國知網(wǎng)近10年的有效臨床治療文獻(xiàn)，對各個文獻(xiàn)治療腸易激綜合征所使用的中藥進(jìn)行挖掘分析，以探索該病用藥規(guī)律，以期為規(guī)范化治療該病提供一定的借鑒。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源以“腸易激綜合征”為主題，在中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行搜索，并在結(jié)果中檢索“中醫(yī)藥”，時間范圍是2011年1月1日至2020年12月31日，共檢索到858篇文獻(xiàn)。

1.2 篩選標(biāo)準(zhǔn)剔除實驗研究、綜述、聯(lián)合用藥、無具體藥物、碩博論文等文獻(xiàn)，僅選擇復(fù)方治療腸易激綜合征的臨床研究，最終從858篇文獻(xiàn)中篩選出符合標(biāo)準(zhǔn)的期刊文獻(xiàn)94篇，將文獻(xiàn)中94首方劑基本方錄入處理，舍去加減方，建立治療腸易激綜合征中藥組方數(shù)據(jù)庫。

1.3 數(shù)據(jù)處理參考2020年版《中華人民共和國藥典》[3]對涉及中藥的名稱、分類、性味、歸經(jīng)進(jìn)行規(guī)范，對具有不同名稱的中藥進(jìn)行統(tǒng)一處理，如“元胡”“元胡索”統(tǒng)一為“延胡索”等。如一味中藥有多個性味歸經(jīng)，則分別統(tǒng)計入內(nèi)。

1.4 數(shù)據(jù)分析將符合標(biāo)準(zhǔn)的94首方劑中的全部中藥錄入Excel 2019，建立數(shù)據(jù)庫，為確保數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性，對數(shù)據(jù)錄入進(jìn)行雙人核查。核查無誤后對數(shù)據(jù)庫中的中藥進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計，對高頻中藥運(yùn)用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 單味中藥使用分析將94首方劑的全部中藥進(jìn)行排序，統(tǒng)計得出共有168味中藥，累積頻次 1 041 次。使用頻次≥5次的藥物共有44味，累計出現(xiàn)826次；使用頻次最高的前5位分別是陳皮、白芍、茯苓、防風(fēng)和白術(shù)，見表1。

表1 治療腸易激綜合征用藥≥5次的藥物

2.2 中藥功效分類情況將94篇期刊文獻(xiàn)所涉及的使用頻次≥5次的中藥進(jìn)行功效分類統(tǒng)計。結(jié)果顯示，共涵蓋了12種功效分類，累積頻次826次。其中以補(bǔ)虛藥應(yīng)用最多，占比達(dá)42.98%，隨之為理氣藥、解表藥、利水滲濕藥和化濕藥，見圖1。

2.3 藥性藥味分布情況依據(jù)2020版《中華人民共和國藥典》分類標(biāo)準(zhǔn)，對納入標(biāo)準(zhǔn)的高頻藥物(使用頻次≥5次)進(jìn)行藥性藥味的統(tǒng)計分析。將同一味中藥的不同性味分別統(tǒng)計入內(nèi)，統(tǒng)計結(jié)果表明，藥性頻次共計826次，藥味頻數(shù)共計1 359次。在藥性分布中，以溫、平、寒為主；在藥味分布中，以甘、苦、辛為主，見圖2。

圖1 藥物功效統(tǒng)計分析

圖2 藥物性味統(tǒng)計分析

2.4 中藥歸經(jīng)分布情況依據(jù)2020版《中華人民共和國藥典》分類標(biāo)準(zhǔn)，對納入標(biāo)準(zhǔn)的高頻藥物(使用頻次≥5次)進(jìn)行歸經(jīng)的統(tǒng)計分析。統(tǒng)計結(jié)果表明，44味中藥涵蓋10種不同的歸經(jīng)，累積頻次 2 334 次。歸經(jīng)較高的前3類分別是脾經(jīng)、胃經(jīng)和肺經(jīng)，見圖3。

圖3 藥物歸經(jīng)統(tǒng)計分析

2.5 高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析運(yùn)用關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，使用關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)化展示圖直觀地展現(xiàn)藥物之間關(guān)聯(lián)[4]，Apriori 建模進(jìn)一步挖掘藥物之間的配伍規(guī)律，采用SPSS modeler 18.0統(tǒng)計軟件對高頻藥物(使用頻次≥15次)進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，建立“數(shù)據(jù)源→類型→網(wǎng)絡(luò)”關(guān)聯(lián)規(guī)則數(shù)據(jù)流。使用Apriori建模進(jìn)一步挖掘不同中藥之間的配伍關(guān)系，設(shè)置支持度為20%，置信度為90%，最大前項數(shù)為5，提升度≥1等條件挖掘出常用方劑中的潛在藥物組合，共計得到核心藥物組合6種，見表2、圖4。

表2 藥物公因子信息表(頻次≥15)

圖4 藥物網(wǎng)絡(luò)化關(guān)聯(lián)展示(頻次≥15次)

2.6 高頻藥物系統(tǒng)聚類分析聚類分析是一組將研究對象分為相對同質(zhì)的群組(clusters)的統(tǒng)計分析技術(shù)[5]。采用SPSS Statistics 26.0統(tǒng)計軟件高頻藥物(使用頻次≥15次)進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，采用Ward聯(lián)接的聚類分析方法，共得到3類，見圖5。

圖5 藥物聚類分析樹狀圖(頻次≥15次)

3 討論

IBS的主要特征以腹痛、排便改變?yōu)橹鳎R床分為腹瀉型、便秘型、混合型和不定型[6]。目前，該病診斷方法較少，主要依靠病史、排便特點(diǎn)等確診，治療以藥物、飲食、情志、運(yùn)動相配合[7]。中醫(yī)無明確IBS病名的記載，但與IBS相關(guān)的癥狀早有記載?！皾袷t濡瀉 ”“濕多成五泄”，指出腹瀉多與“濕”相關(guān)?！爸T濕腫滿皆屬于脾 ”“怒則氣逆，甚則嘔血及飧瀉”，指出腹瀉與肝、脾相關(guān)?！秱摗芬浴懊}浮而數(shù)，能食，不大便者”之“陽結(jié)”和“脈沉而遲，不能食，大便反硬”之“陰結(jié)”論述便秘。此后諸如《景岳全書》《四圣心源》等書亦有“必先以怒時夾食，致傷脾胃……此肝脾兩臟病也”“緣木氣抑遏，郁極而發(fā)，為濕土所限”的論點(diǎn)?，F(xiàn)代醫(yī)家總結(jié)前人及臨床經(jīng)驗指出，脾胃虛弱、肝失疏泄是IBS的主要病因病機(jī)，而脾腎陽虛、虛實夾雜是其遷延難愈的根本[8]。所以，此病以濕為中心，肝氣郁結(jié)貫穿始終，氣機(jī)失調(diào)為標(biāo)，脾腎陽虛為本。

3.1 高頻藥物分析頻次統(tǒng)計結(jié)果顯示，使用次數(shù)在15次以上的高頻藥物有18種，包括陳皮、白芍、茯苓、防風(fēng)、白術(shù)、黨參、甘草、柴胡、木香、山藥、枳殼、當(dāng)歸、干姜、薏苡仁、砂仁等。使用頻次最高的為陳皮，《神農(nóng)本草經(jīng)》載其“利水谷，久服去臭”，且具有“同補(bǔ)藥則補(bǔ)，同瀉藥則瀉”的特性；《本草經(jīng)注》言其“能鑿脾家之濕，使滯氣運(yùn)行，消化水谷”?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，陳皮可有效調(diào)節(jié)豬胃腸道微生態(tài)，從而防止腹瀉，且能有效改善腹瀉大鼠的血液代謝，故臨床治療腹瀉時使用頻率較高[9-11]。芍藥“主邪氣腹痛，除血痹，破堅積寒熱，疝瘕，止痛”?，F(xiàn)代研究顯示，單味白芍可降低小鼠結(jié)腸VIP及AQP4水平，減少糞便下行阻力，從而緩解津虧血少型便秘；與甘草同用，可治療臨床常見的多種便秘；配伍枳實，可改善模型大鼠腸道敏感性，具有較好抗抑郁、鎮(zhèn)痛效果[12-14]。柴胡有“解郁圣藥”之稱，《神農(nóng)本草經(jīng)》言其“主心腹，去腸胃中結(jié)氣，推陳致新”，與芍藥、枳實、甘草組成的四逆散為現(xiàn)代治療抑郁癥的基礎(chǔ)方[15]。柴胡、白芍也是柴胡疏肝散的核心藥對，而柴胡疏肝散可能是抑郁模型大鼠海馬內(nèi)某些特異性micro RNAs的靶向藥物[16]，加之IBS與心理、情志關(guān)系密切[17]，故中醫(yī)藥治療IBS多配伍柴胡。同時，高頻藥物中白芍、白術(shù)多采用炒制，以增強(qiáng)健脾止瀉之功。

從高頻藥物功效分類來看，以補(bǔ)虛藥、理氣藥、祛濕藥為主，其中補(bǔ)虛藥應(yīng)用最多。補(bǔ)虛藥可增強(qiáng)機(jī)體的抗病能力，配合袪邪的藥物，用于邪盛正虛，以達(dá)到扶正袪邪的目的。補(bǔ)虛藥用于久病體虛的患者，能增強(qiáng)體質(zhì)，消除衰弱的癥狀，其藥理思路主要在于對機(jī)體的整體調(diào)節(jié)、使機(jī)體趨于恢復(fù)穩(wěn)態(tài)[18]。由于補(bǔ)虛藥易滋膩，單純使用易阻滯氣機(jī)，故常需配伍理氣藥調(diào)氣醒脾，使補(bǔ)而不滯。氣為一身之主，理氣藥物多芳香走竄，配伍使用可調(diào)整氣的升降出入，消除病理狀態(tài)[19]。祛濕藥主要包括利水滲濕藥和化濕藥，臨床應(yīng)用亦多與理氣藥配伍可達(dá)到“氣行而水亦行，氣化則濕亦化”的功效。藥性以溫、平、寒為主，藥味以甘、苦、辛為主。藥性將描述四時氣候之“四氣”概括為藥物的寒熱屬性，以標(biāo)示藥物的功用機(jī)制?！隘熀詿崴?，療熱以寒藥 ”“熱者寒之，寒者熱之”，高頻藥中溫性藥物治療中寒腹痛、陰寒陽虛等，寒性藥物可治熱結(jié)便秘等?！端貑枴り庩枒?yīng)象大論》云：“形不足者溫之以氣，精不足者補(bǔ)之以味?！币晕逦度胛迮K，甘先入脾，能補(bǔ)、能和、能緩，苦先入心，能瀉、能燥、能堅，辛先入肺，能散、能行。四氣五味相伍，可針對IBS各型的臨床癥狀，同時又以補(bǔ)虛為主，與IBS虛實夾雜的病機(jī)相符。高頻藥物歸經(jīng)以脾、胃、肺、肝經(jīng)最多，反映了藥物治療作用與病變所在臟腑部位，與IBS病位在腸、主要涉及脾胃肝相關(guān)，而脾胃為人體所主氣機(jī)升降樞紐，故歸經(jīng)以脾胃最多。

3.2 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析關(guān)聯(lián)規(guī)則得出核心藥物6組，按照支持度從高到低分別為柴胡-陳皮、炒白術(shù)-防風(fēng)-陳皮、柴胡-白芍-陳皮、白術(shù)-防風(fēng)-陳皮、炙甘草-茯苓-陳皮、白術(shù)-防風(fēng)-白芍。由此可知，柴胡、陳皮、白術(shù)、防風(fēng)、白芍為主要核心藥物，與不同藥物再進(jìn)行配合。柴胡主要有效成分柴胡皂苷a的溶出量越大，疏肝解郁作用越強(qiáng)。柴胡疏肝散中的佐藥與使藥中有促進(jìn)柴胡皂苷a溶出的化學(xué)成分或抑制其在煎煮過程中分解的物質(zhì)，從而使柴胡皂苷a溶出率更高，更好地起到疏肝解郁的作用[20]。白術(shù)、防風(fēng)、陳皮、白芍為痛瀉要方主要藥物，該方組分別以痛、瀉之癥聯(lián)系肝實與脾虛，用以治療肝脾失調(diào)所致的痛瀉諸癥，其病機(jī)、癥狀與IBS大致相同。白術(shù)運(yùn)脾燥濕，炒制增燥濕之力，有實脾以治肝之義；白芍酸寒，柔肝緩急止痛，與白術(shù)配伍；防風(fēng)香可醒脾，辛可疏肝，其性升浮，能祛風(fēng)勝濕止瀉，且兼有引藥入脾之功；陳皮理氣行滯、燥濕醒脾。四者共用，可疏肝運(yùn)脾、燥濕行氣、緩?fù)粗篂a，多用于治療IBS等胃腸道疾病[21]。

3.3 聚類分析采用Ward聯(lián)接的聚類分析方法從高頻藥物得到3類藥物組合，類1：薏苡仁、砂仁、山藥、黃連、干姜、當(dāng)歸、木香、枳殼；類2：黨參、炙甘草、茯苓、炒白術(shù)；類3：白術(shù)、甘草、白芍、防風(fēng)、陳皮、柴胡。類1組為新方，黃連之清熱燥濕，厚腸而止利，與干姜一苦一辛，一散一降，無論寒熱之邪，皆可開瀉，為治痞之主藥；黃連、木香、枳殼、薏苡仁具有清熱化濕、理氣止痛、化滯止瀉等功效，臨床主要用于痢疾等胃腸炎癥的治療；當(dāng)歸、山藥滋陰養(yǎng)血，有防肝木乘土之功。全方共奏清熱燥濕、滋陰養(yǎng)血之功。類2為四君子湯組成藥物，是培補(bǔ)后天之本的基礎(chǔ)方劑，主治脾胃氣虛所致濕濁內(nèi)生之大便溏薄，《太平惠民和劑局方》載其：“榮衛(wèi)氣虛，臟腑怯弱，心腹脹滿，全不思食，腸鳴泄瀉，嘔噦吐逆，大宜服之?！卑仔g(shù)炒制以增強(qiáng)健脾止瀉之功。動物研究顯示，四君子湯可使脾虛大鼠異常升高的PepT1蛋白表達(dá)趨于正常，從而影響小腸的吸收轉(zhuǎn)運(yùn)[22-24]。類3為痛瀉要方加味，臨床運(yùn)用痛瀉要方或痛瀉要方加減治療IBS文獻(xiàn)較多，該方亦是IBS專家診療共識推薦用方。研究顯示，痛瀉要方可通過調(diào)節(jié)腦腸肽，從而影響腦腸軸，進(jìn)一步影響胃腸道功能或調(diào)節(jié)胰島-腸軸中的代謝物質(zhì)，從而可改善精神狀況和治療泄瀉[25-26]。痛瀉要方可恢復(fù)肝氣乘脾小鼠泄瀉引起的腸道微生物失衡，使小鼠腸黏膜乳糖酶、蔗糖酶及淀粉酶活性作用顯著[27]。

通過收集整理近10年中醫(yī)藥治療IBS的文獻(xiàn)，對其配伍規(guī)律進(jìn)行了探討。結(jié)果表明，治療IBS的中藥以補(bǔ)虛、理氣、化濕藥物為主，經(jīng)典方劑及藥對使用最多。同時，基于中醫(yī)獨(dú)特的辨證論治對潛在藥物組合進(jìn)行了可行性、合理性和科學(xué)性分析，為IBS的臨床用藥提供了參考，為臨床治療IBS提供更加規(guī)范、科學(xué)的依據(jù)。以上藥物組合均為初步篩選，其配伍后藥效關(guān)系還有待于進(jìn)一步深入研究和確證。