張小玉　張興興　邊曉露　趙淑芹

[摘要] 目的 比較兩種促排卵藥物在促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRH-a）長(zhǎng)方案中的應(yīng)用，探討其對(duì)輔助生殖（ART）患者助孕結(jié)局的影響。 方法 回顧性分析2019年4月至2020年6月于棗莊市婦幼保健院生殖醫(yī)學(xué)中心IVF-ET/ICSI-ET長(zhǎng)方案助孕患者新鮮周期的臨床資料共374周期，按照其應(yīng)用外源性促性腺激素藥物（Gn）的不同分為兩組：使用國(guó)產(chǎn)重組人促卵泡激素（r-hFSH，金賽恒）進(jìn)行控制性超促排卵（COH）176周期（A組），使用進(jìn)口重組人促卵泡素β（r-hFSH，普利康）進(jìn)行COH198例（B組）。分別比較兩組患者的一般情況、用藥情況、實(shí)驗(yàn)室各指標(biāo)及最終臨床結(jié)局。 結(jié)果 兩組患者的平均年齡、平均不孕年限、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、抗苗勒試管激素（AMH）值、基礎(chǔ)卵泡刺激素（b-FSH）值等比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組Gn量、Gn天數(shù)、HCG日子宮內(nèi)膜的厚度、受精率、可移植胚胎率、優(yōu)質(zhì)胚胎率、無(wú)可移植胚胎周期率、移植胚胎數(shù)、妊娠率、著床率、早期流產(chǎn)率等比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;B組患者較A組患者有更多的獲卵數(shù)[（13.78±4.37）枚 vs.（10.41±3.87）枚]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 在GnRH-a長(zhǎng)方案超促排卵中，應(yīng)用國(guó)產(chǎn)重組人促卵泡激素注射液和進(jìn)口重組促卵泡素β注射液均可以獲得滿意的臨床結(jié)局。

[關(guān)鍵詞] 控制性超促排卵;GnRH激動(dòng)劑長(zhǎng)方案; 妊娠結(jié)局;促排卵藥物

[中圖分類號(hào)] R771.7? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2022）14-0058-04

Comparison of two kinds of ovulation induction drugs in agonist long protocol on pregnancy outcome of patients

ZHANG Xiaoyu? ?ZHANG Xingxing? ?BIAN Xiaolu? ?ZHAO Shuqin

Reproductive Medicine Center， Maternity and Child Health Care of Zaozhuang in Shandong Province，Zaozhuang 277100，China

[Abstract] Objective To observe and compare the application of two kinds of ovulation induction drugs in gonadotropin-releasing hormone agonist （GnRH-a） long protocol and explore its effect on assisted pregnancy outcomes in patients with assisted reproductive technology （ART）. Methods The clinical data of 374 fresh IVF-ET/ICSI-ET long protocol assisted pregnant patients in the Reproductive Medicine Center of Maternity and Child Health Care of Zaozhuang from April 2019 to June 2020 retrospectively analyzed and divided into two groups according to their application of exogenous gonadotropins（Gn）.Domestic recombinant human follicle-stimulating hormone （r-hFSH） （Jinsaiheng） was used for 176 cycles of controlled ovarian hyperstimulation （COH）（ group A）.Imported recombinant human follicle-stimulating hormone β（r-hFSH ） （Plikang） was used for COH in 198 cases （group B）.The general conditions， medication， laboratory parameters， and final clinical outcomes of patients in two groups were compared. Results There was no significant difference in the mean age，mean duration of infertility， body mass index （BMI），anti-Mullerian hormone （AMH） value，and basal follicle-stimulating hormone （b-FSH） value between group A and group B（P>0.05）. There was no significant difference in Gn amount， Gn days，endometrial thickness on HCG day，fertilization rate， transferable embryo rate，high-quality embryo rate，non-transferable embryo cycle rate， number of transferred embryos， pregnancy rate，implantation rate， and early abortion rate（P>0.05）. Patients in group B had more oocytes （[13.78±4.37] Pieces vs. [10.41±3.87] Pieces） than those in group A，and the difference was statistically significant（P<0.05 ）. Conclusion Both domestic recombinant human follicle-stimulating hormone injection and imported recombinant follicle-stimulating hormone β injection in long protocol GnRH-a ovarian hyperstimulation can obtain satisfactory clinical outcomes.3DC19304-5FFB-4E5C-862B-B3170A3FEE0A

[Key words] Controlled ovarian hyperstimulation; GnRH agonist long protocol; Pregnancy outcome; Ovulation induction drugs;

控制性超促排卵（controlled ovarian hyperstimulation，COH）是利用促排卵藥物在可控的范圍內(nèi)，誘發(fā)超過(guò)正常生理狀態(tài)的卵泡發(fā)育和成熟[1]，以此基礎(chǔ)而獲得較多的胚胎，進(jìn)而提高臨床妊娠率，它是輔助生殖技術(shù)中不可缺少的重要環(huán)節(jié)?，F(xiàn)臨床上常用的COH藥物重組人促卵泡素（recombinant human follicle-stimulating hormone，r-hFSH）因其高純度和高生物效價(jià)的特點(diǎn)而深受生殖醫(yī)師的青睞。r-hFSH按藥物產(chǎn)地可分為國(guó)產(chǎn)藥與進(jìn)口藥。是否此類藥物不論國(guó)產(chǎn)或是進(jìn)口都能使不孕患者的個(gè)體化治療達(dá)到最滿意的療效？為比較國(guó)產(chǎn)藥物與進(jìn)口藥物的不同，本研究通過(guò)回顧性分析，將對(duì)金賽恒和普利康的療效和臨床結(jié)局進(jìn)行對(duì)比分析，以期對(duì)臨床治療進(jìn)行更好的指導(dǎo)，并為患者合理用藥提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年4月至2020年6月在棗莊市婦幼保健院生殖醫(yī)學(xué)中心接受體外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET）、卵胞質(zhì)內(nèi)單精子顯微注射-胚胎移植（intracytoplasmic sperm injection and embryo transfer，ICSI-ET）治療的患者。本研究為回顧性研究，所有患者行輔助生殖助孕前均常規(guī)簽署相關(guān)知情同意書(shū)并獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查和同意。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①促排卵方案為促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-a）長(zhǎng)方案;②促排卵藥物為金賽恒或普利康。

排除標(biāo)準(zhǔn)[2]：①重度腺肌癥、子宮畸形、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤較大影響內(nèi)膜者;②復(fù)發(fā)性流產(chǎn)者;③宮腔粘連或結(jié)核患者;④甲狀腺、腎上腺及其他內(nèi)分泌疾病者;⑤男女一方或雙方染色體異常者。

分組：長(zhǎng)方案促排卵過(guò)程隨機(jī)選擇使用藥物，根據(jù)促排卵過(guò)程中選用促性腺激素（gonadotropin，Gn）藥物不同分為兩組：A組176例（國(guó)產(chǎn)重組人促卵泡激素注射液：金賽恒，75 U/支，長(zhǎng)春金賽藥業(yè)，中國(guó)）;B組198例（進(jìn)口重組促卵泡素β注射液：普利康，300 U/支或600 U/支，默沙東，美國(guó)）。

1.2 控制性超促排卵方案

本中心常用長(zhǎng)方案為短效長(zhǎng)方案，具體方法為：于前次月經(jīng)周期的黃體中期B超檢測(cè)卵巢無(wú)囊腫開(kāi)始皮下注射醋酸曲普瑞林（達(dá)必佳，0.1 mg/支，輝凌制藥，德國(guó)）0.1 mg連用7 d后，改為0.05 mg繼續(xù)使用7～11 d。降調(diào)14～18 d后晨起空腹抽血，內(nèi)分泌激素測(cè)定采用貝克曼化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)。當(dāng)內(nèi)分泌達(dá)到垂體降調(diào)的標(biāo)準(zhǔn)：血卵泡生成素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）<5 mIU/ml、黃體生成素（luteinizing hormone，LH）<3 mIU/ml、雌二醇（estradiol，E2）<50 pg/ml時(shí)根據(jù)患者基礎(chǔ)情況的不同給予金賽恒注射液或普利康注射液（150～300） U/d促排卵直至扳機(jī)（human chorionic gonadotrophin，HCG）日。

B超提示至少1個(gè)優(yōu)勢(shì)卵泡平均直徑≥18 mm或至少2～3個(gè)卵泡平均直徑≥16 mm時(shí)肌注注射用絨促性素（HCG，2000IU，珠海麗珠，中國(guó)）6000～10 000 IU，34～36 h后行陰道B超引導(dǎo)下穿刺取卵。取卵后常規(guī)體外受精/卵胞漿內(nèi)單精子顯微注射、胚胎培養(yǎng)，新鮮周期評(píng)估患者的激素水平、內(nèi)膜情況、胚胎情況等，若各方面均無(wú)明顯影響胚胎著床的因素存在時(shí)，選擇1～2枚優(yōu)質(zhì)胚胎移植，移植后常規(guī)黃體支持。剩余可用胚胎進(jìn)行冷凍保存;若存在任何可能干擾成功妊娠的因素存在則選擇全胚冷凍（優(yōu)質(zhì)胚胎與囊胚）后再行凍融胚胎解凍復(fù)蘇移植。

移植后第14天，患者通過(guò)檢測(cè)血清人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotrophin，β-hCG）判斷是否懷孕，懷孕者于移植后35 d給予B超檢查，見(jiàn)到孕囊者為臨床妊娠。

1.3 胚胎質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的評(píng)判

Ⅰ級(jí)：胚胎形態(tài)完整，發(fā)育正常，卵裂細(xì)胞大小均勻，碎片<5%;Ⅱ級(jí)：發(fā)育稍遲緩，卵裂球細(xì)胞大小均勻，碎片5%～20%;Ⅲ級(jí)：發(fā)育遲緩1～2 d，卵裂球大小不均勻，碎片21%～50%;Ⅳ級(jí)：發(fā)育遲緩（2 d以上）;碎片大于50%。Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)胚胎及3BC以上囊胚為本中心可移植的優(yōu)質(zhì)胚胎[3]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。對(duì)各計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性分析，呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ²檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組的一般情況比較

兩組患者的平均年齡、平均不孕年限、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、抗苗勒試管激素（anti-mullerian hormone，AMH）值、基礎(chǔ)卵泡刺激素（b-FSH）值比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組的用藥情況及獲卵數(shù)比較

兩組患者的Gn天數(shù)、Gn總量、HCG日子宮內(nèi)膜厚度、移植胚胎數(shù)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。B組患者獲卵數(shù)較A組患者多，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。3DC19304-5FFB-4E5C-862B-B3170A3FEE0A

2.3 兩組的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及臨床結(jié)局比較

兩組的各實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及最終臨床結(jié)局比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。其中A組共有76例患者行移植術(shù)，89例患者行全胚冷凍，11例患者無(wú)可移植胚胎;B組共有65例患者行移植術(shù)，123例患者行全胚冷凍，10例患者無(wú)可移植胚胎。見(jiàn)表3～4。

3 討論

促性腺類激素（Gn）藥物自應(yīng)用于不孕癥治療以來(lái)，其重要性不言而喻[4-8]。隨著輔助生殖技術(shù)的迅速發(fā)展，Gn藥物的種類，從最初的絕經(jīng)期婦女的尿中提取的人絕經(jīng)期Gn到現(xiàn)在臨床中廣泛應(yīng)用的r-hFSH，未來(lái)也必將有更多、更新的Gn藥物投入到臨床應(yīng)用中來(lái)。r-hFSH來(lái)源于哺乳動(dòng)物細(xì)胞，無(wú)FSH人蛋白，無(wú)LH活性。有許多臨床試驗(yàn)顯示r-hFSH較其他種類的Gn藥物能夠更有效促進(jìn)多卵泡發(fā)育，累積妊娠率更高且更經(jīng)濟(jì)[9-11]。目前臨床上常用的r-FSH有國(guó)產(chǎn)和進(jìn)口兩大類。雖然產(chǎn)地、來(lái)源、制備工藝等諸多不同，但臨床應(yīng)用目的一致：最少的花費(fèi)、獲得合適數(shù)量的優(yōu)質(zhì)卵子以達(dá)到最好的妊娠結(jié)局。金賽恒是國(guó)內(nèi)研制出的首個(gè)r-hFSH藥物，藥物說(shuō)明其與進(jìn)口r-hFSH具有相同的表達(dá)細(xì)胞和基因，因此具有一致的活性及分子結(jié)構(gòu)均一性[12-14]。本研究回顧性分析臨床上最常用的長(zhǎng)方案中使用國(guó)產(chǎn)r-hFSH金賽恒和進(jìn)口r-hFSH普利康兩種促排卵藥，比較兩種藥物是否具有差異性。

本研究中，兩組患者的平均年齡、不孕年限、BMI、基礎(chǔ)FSH值、AMH值等比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），說(shuō)明兩組患者的基礎(chǔ)條件、卵巢功能等大致相同，兩種藥物的臨床應(yīng)用效果具有可比性。兩組患者的Gn天數(shù)、Gn總量、HCG日子宮內(nèi)膜的厚度、受精率、可移植胚胎率、優(yōu)質(zhì)胚胎率、周期取消率、平均移植胚胎數(shù)、著床率、妊娠率、早期流產(chǎn)率等比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），說(shuō)明國(guó)產(chǎn)r-hFSH與進(jìn)口r-hFSH具有相似的藥物效能，在改善胚胎質(zhì)量、提高臨床妊娠率等方面均具有較好療效，本研究結(jié)果與既往的臨床研究數(shù)據(jù)是一致的[4，15]。

GnRH-a長(zhǎng)方案因其具有較高的臨床妊娠率，現(xiàn)在依然是大多數(shù)生殖中心的主流方案[16]，但長(zhǎng)方案由于降調(diào)時(shí)間長(zhǎng)，垂體抑制深，卵巢對(duì)外源性卵泡刺激素的閾值窗窄，促排卵時(shí)容易多卵泡發(fā)育發(fā)生卵巢過(guò)度刺激綜合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）。本研究?jī)山M中均未出現(xiàn)中、重度卵巢過(guò)度刺激綜合征患者的原因是隨著拮抗劑方案的廣泛臨床應(yīng)用[17-19]，本中心多囊卵巢綜合征的患者、潛在卵巢高反應(yīng)的患者在進(jìn)周期時(shí)，筆者更傾向性選擇OHSS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更低[20]、更為安全的拮抗劑方案[21]，因此統(tǒng)計(jì)期間兩組均未出現(xiàn)中、重度卵巢過(guò)度刺激綜合征患者;B組患者平均獲卵數(shù)較A組患者多[（13.78±4.37）枚 vs.（10.41±3.87）]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。獲卵數(shù)偏高，說(shuō)明此種藥物可能具有更高的卵泡募集效能。長(zhǎng)方案超促排卵臨床應(yīng)用重組卵泡刺激素β藥物時(shí)，臨床醫(yī)師需要評(píng)估患者的基礎(chǔ)狀態(tài)，更加謹(jǐn)慎地選擇Gn啟動(dòng)劑量，根據(jù)卵泡發(fā)育個(gè)數(shù)和激素變化及時(shí)調(diào)整用量，以免升高OHSS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn);對(duì)于卵巢功能減退、低反應(yīng)的患者，重組卵泡刺激素β較國(guó)產(chǎn)重組卵泡刺激素來(lái)說(shuō)，可能更多地增加可用卵子的數(shù)量，但最終能否提高臨床妊娠率，需要進(jìn)一步研究觀察。

綜上所述，根據(jù)本研究結(jié)果，兩種藥物的臨床治療均有較好的效果，生殖臨床醫(yī)生可根據(jù)治療方案，結(jié)合患者的基礎(chǔ)情況進(jìn)行自由的用藥選擇。由于本文所述研究為本院生殖醫(yī)學(xué)中心的回顧性研究，樣本量小且患者存在地域集中性，與既往研究結(jié)果的不同之處可能與研究對(duì)象的地域差異性、各中心促排卵方法的不同有關(guān)。研究結(jié)果存在少量偏差，后期會(huì)繼續(xù)研究、觀察、隨訪，以期為患者臨床促排卵提供更為合理的指導(dǎo)。

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（收稿日期：2021-09-09）3DC19304-5FFB-4E5C-862B-B3170A3FEE0A