張彤，王安心，安媛，張亞清，劉艷芳，趙性泉，2

缺血性腦血管病是目前最重要的致殘性疾病之一，其主要病因是腦血管狹窄或閉塞[1]。對于頸動脈顱外段完全閉塞或高度狹窄合并有頸動脈顱內段或大腦中動脈閉塞，臨床上稱之為前循環(huán)串聯(lián)病變[2]。研究結果顯示，前循環(huán)串聯(lián)病變在我國缺血性腦血管病患者中的發(fā)生率約為27%[3]，顯著高于國外文獻報道的9．8%[4]。血管存在串聯(lián)病變的患者發(fā)生同側缺血性卒中時，很難明確界定串聯(lián)血管病變的責任灶，相比于單一的血管病變，串聯(lián)病變具有更低的再通率和較差的臨床結局。多項研究已證實[5-7]，對急性前循環(huán)大血管閉塞引起的缺血性卒中進行急性血管內治療可顯著改善患者的臨床預后，但是目前對串聯(lián)病變的處理策略尚無統(tǒng)一意見，且缺乏循證醫(yī)學證據(jù)。因此，本文就腦血管前循環(huán)串聯(lián)病變處理策略及相關預后情況的研究進行meta分析，為前循環(huán)串聯(lián)病變的最佳治療策略提供依據(jù)。

1 資料與方法

1．1 文獻檢索 計算機檢索PubMed、Cochrane Library、ScienceDirect、CNKI、VIP、萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時限為建庫至2021年12月11日。中文檢索詞包括“急性缺血性卒中”或“急性腦梗死”和“頸內動脈串聯(lián)病變”或“前循環(huán)串聯(lián)病變”和“手術”或“治療”。英文檢索詞包括：（[tandem occlusions] OR [tandem lesions]）AND（[acute ischemic stroke] OR[acute cerebral infarction]）AND（[acute extracranial ICA treatment] OR [acute ICA intervention]）。檢索策略遵循Cochrane系統(tǒng)評價手冊。

1．2 納入標準和排除標準 納入標準：①研究類型：優(yōu)先納入隨機對照試驗和半隨機對照試驗，若未檢索到相關的研究，則納入非隨機同期對照試驗、隊列研究及病例對照研究；②研究對象為前循環(huán)急性缺血性卒中患者，且卒中責任側頸動脈顱外段和顱內段同時存在重度狹窄或閉塞；③干預組對串聯(lián)狹窄的血管同時進行急診介入治療（包括取栓/溶栓治療聯(lián)合支架治療），對照組先干預判定的責任病灶（包括取栓/溶栓治療），另一病灶擇期處理；④結局指標為責任血管再通（TICI評分≥2b級）率、90 d良好預后（mRS 0～2分）率和死亡率。

排除標準：①會議摘要、無法獲取全文或尚未發(fā)表結果的臨床試驗；②綜述、信件、個案報道；③重復報道或發(fā)表文獻的作者、機構、內容存在重疊；④沒有干預措施的比較；⑤結局未使用TICI、90 d mRS和死亡率進行評定。

1．3 文獻篩選與數(shù)據(jù)提取 使用Endnote軟件進行文獻查重。由2名研究者獨立篩選文獻并提取數(shù)據(jù)，如遇分歧，則與第3名研究者討論判定。提取的數(shù)據(jù)包括：文章題目、作者、發(fā)表時間、文獻來源、具體干預措施、樣本量、TICI評分≥2b級例數(shù)、90 d良好預后例數(shù)、死亡例數(shù)。

1．4 文獻質量評價 根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價手冊干預版6．2的質量評價標準對選取的文獻進行偏倚風險評估，包括隨機化過程（選擇偏倚）、因確定或招募參與者的時間而產(chǎn)生的偏倚風險（實施偏倚）、結果的測量（測量偏倚）、結果數(shù)據(jù)完整性（失訪偏倚）、選擇性報告（報告偏倚）、其他偏倚和總體偏倚，分為低風險、未知風險、高風險3個等級[8]。

1．5 統(tǒng)計學方法 采用Q檢驗和I2檢驗進行異質性分析，若I2＜50%且P＞0．10，則認為各研究間無異質性，采用固定效應模型；若I2≥50%且P≤0．10，則認為各研究間存在異質性，采用隨機效應模型，繼而進行敏感性分析，查找異質性來源。本研究主要終點變量多于1個，采用R version 4．1．2統(tǒng)計軟件的meta包對各結局進行單獨分析（單變量策略），進一步采用metafor包和mixmeta包進行多重測量結局的meta分析（多變量策略）。計數(shù)資料采用OR及95%CI為其效應分析統(tǒng)計量。P＜0．05為差異有統(tǒng)計學意義。納入研究≥5項，繪制漏斗圖識別發(fā)表偏倚及進行不對稱檢驗。

2 結果

2．1 檢索結果 最終納入符合標準的文獻6篇，累計樣本量779例患者，其中干預組584例，對照組195例。文獻篩選流程見圖1，各研究的基本特征見表1[9-14]。

表1 納入文獻研究的臨床特征

圖1 文獻篩選流程

2．2 質量評價 根據(jù)Cochrane手冊質量評價標準，6項研究中，5項未使用隨機分配方法及分配方案隱藏而出現(xiàn)選擇偏倚高風險，且所有研究均未提及參與者盲法。就各項研究而言，1項研究為低偏倚風險[14]，3項研究為中偏倚風險[11-13]，2項研究為高偏倚風險[9-10]。各研究質量評價詳見圖2。

圖2 納入研究的文獻質量評價

2．3 異質性檢驗 對各結局指標分別進行meta分析，各結局指標納入的6項研究間均不存在異質性（責任血管再通：I2=0，P=0．58；90 d良好預后：I2=0，P=0．43；死亡率：I2=0，P=0．84），均采用固定效應模型。

2．4 meta分析結果 對6項研究的結局分別進行meta分析，結果顯示干預組責任血管再通的患者比例高于對照組（OR2．24，95%CI1．53～3．28，P＜0．001）；干預組90 d良好預后的比例高于對照組（OR1．47，95%CI1．04～2．08，P=0．031）；干預組死亡率低于對照組（OR0．60，95%CI0．37～0．97，P=0．038），差異均有統(tǒng)計學意義（圖3～圖5）。

圖3 TICI評分≥2b級meta分析結果

圖4 90 d mRS 0～2分meta分析結果

圖5 死亡率meta分析結果

對6項研究進行多重測量結局meta分析，結果顯示干預組責任血管再通的患者比例高于對照組（OR2．14，95%CI1．68～2．74，P=0．002）；干預組90 d良好預后的比例高于對照組（OR1．46，95%CI1．20～1．76，P=0．049）；干預組死亡率低于對照組（OR0．60，95%CI0．47～0．76，P=0．035），差異均有統(tǒng)計學意義。

2．5 發(fā)表偏倚的識別與分析 對納入研究做漏斗圖觀察發(fā)表偏倚，圖中所有研究圍繞中心線基本呈對稱排列，表明發(fā)表偏倚不明顯，對合并效應量的影響可以忽略，所得結論相對可靠（圖6）。

圖6 納入研究漏斗圖

3 討論

本研究對急性缺血性卒中患者的腦動脈前循環(huán)串聯(lián)病變處理策略和相關預后情況進行了meta分析，結果顯示在前循環(huán)串聯(lián)病變患者中，兩個病灶同時急診進行介入治療相比先處理責任病灶，另一病灶擇期處理的方式有更優(yōu)的血流再灌注，更好的臨床預后以及更低的死亡率。

腦動脈的串聯(lián)病變在各大研究中并不少見，在荷蘭急性缺血性卒中血管內治療多中心隨機對照臨床試驗（multicenter randomized clinical trials of endovascular treatment of acute ischemic stroke in the Netherlands，MR CLEAN）中，串聯(lián)病變的發(fā)生率約占前循環(huán)大血管卒中的32．3%[6]，在西班牙支架取栓與最佳內科治療發(fā)病8 h內的前循環(huán)大血管閉塞所致急性缺血性卒中（endovascula revascularization with SOLITAIRE FR?devicevs． best medical therapy in the treatment of acute stroke due to anterior circulation large vessel occlusion presenting within eight-hours of symptom onse，REVASCAT）研究中占18．6%[7]。國內的急性前循環(huán)缺血性卒中血管內治療（endovascular treatment of acute anterior circulation ischemic stroke，ACTUAL）多中心注冊研究顯示，串聯(lián)病變的發(fā)生率約為10%[15]。

當腦血管發(fā)生串聯(lián)病變時，為了預防缺血事件發(fā)生，同時改善腦灌注，恢復正常血流，積極地進行同期介入手術干預，解除血管狹窄是目前被認可的有效方法。但針對串聯(lián)病變是否要對顱外頸動脈病變進行同期置入支架依然存在爭議。有研究認為靜脈溶栓和急診頸動脈支架聯(lián)合顱內取栓可以提高串聯(lián)病變的再灌注率并改善預后。例如：串聯(lián)病變取栓術（thrombectomy in tandem lesions，TITAN）登記研究和急性缺血性卒中血栓切除裝置系統(tǒng)評價（systematic evaluation of patients treated with neurothrombectomy devices for acute ischemic stroke，STRATIS）登記研究顯示串聯(lián)病變急診頸動脈支架置入治療比非支架置入可獲得更好的臨床預后[16]。然而1項meta分析和卒中介入治療3（interventional management of stroke 3，IMS3）研究顯示，急診頸動脈支架置入對頸動脈串聯(lián)病變并無獲益[17-18]。這些研究結果不一致，可能原因為納入人群特征的差異、研究類型以及治療采取的設備不同等。急診頸動脈支架置入有2個顯著優(yōu)勢：①直接治療顱外血管病變；②使導引導管更容易通過病變部位達到閉塞部分。但是其缺點也比較明顯，主要有①術前未規(guī)范使用抗血小板聚集治療，術中及術后支架內更容易出現(xiàn)急性血栓形成；②術后抗栓藥物的治療可能增加顱內出血風險[19]。

meta分析是對具有相同研究目的的多個文獻研究結果進行綜合、定量分析的一種方法，通過擴大樣本的數(shù)量，提高統(tǒng)計檢驗效能，提高研究結果的可信度，評價研究結果之間的不一致性或矛盾性[20]。本研究主要終點變量多于1個，如果僅分別對各終點變量進行分析，將忽略結果之間的相互關聯(lián)，故采用了多變量meta分析模型。本次meta分析嚴格控制納入文獻的質量，依據(jù)Cochrane手冊質量評價標準，共6項研究納入meta分析，結果顯示在前循環(huán)串聯(lián)病變患者中，對顱內外狹窄或閉塞血管同時進行介入治療（顱內取栓聯(lián)合頸動脈支架）有更好的臨床療效和安全性。這一發(fā)現(xiàn)為臨床前循環(huán)串聯(lián)病變的治療策略提供了一定理論基礎。

本研究的局限性：①納入的6篇文獻中，有些文獻的病例數(shù)較少，可能會影響總體結果的可靠性；②由于有限的研究個數(shù)、樣本量以及未發(fā)表文獻均可引起偏倚，這會對結果準確性產(chǎn)生影響；③納入研究的檢查設置不同，對meta分析的結果可能會有影響。

【點睛】腦動脈前循環(huán)病變的介入治療是臨床急性缺血性卒中再灌注治療的難點和爭議點，本研究通過meta分析對目前發(fā)表的相關文章進行了綜合，結果顯示對串聯(lián)病變同時進行急診介入治療的再灌注效果和90 d預后要優(yōu)于急診僅處理單個病變。