李言洵，劉芳，王麗，汪慧，何雯

1 病例介紹

患者女性，74歲，因“反應(yīng)遲鈍伴左側(cè)肢體無力36小時(shí)”于2020年6月30日入院?；颊哂?020年6月29日22：00無明顯誘因出現(xiàn)反應(yīng)慢，伴言語含糊，有時(shí)呼之無反應(yīng)，同時(shí)左側(cè)肢體力弱，扶持不能行走，次日晨起癥狀加重，嗜睡狀態(tài)，伴小便失禁，就診于清華大學(xué)第一附屬醫(yī)院急診科。急診查頭顱CT提示多發(fā)腦梗死；6月30日頭顱MRI示右側(cè)大腦半球放射冠、額頂枕葉散在點(diǎn)狀T2WI、FLAIR、DWI序列高信號(hào)及ADC序列低信號(hào)，提示亞急性多發(fā)性腦梗死（圖1A～C）；頭顱MRA未見明確責(zé)任血管狹窄（圖1D～E）。胸CT平掃示雙肺慢性支氣管炎，雙肺散在慢性炎癥改變。新型冠狀病毒篩查IgG、IgM、核酸均陰性。以“急性腦梗死”收入神經(jīng)內(nèi)科病房。

圖1 多發(fā)性腦梗死起病的噬血細(xì)胞綜合征患者頭顱MRI+MRA影像

既往史：患者既往有高血壓3級(jí)、糖尿病病史，均規(guī)律服藥但并未監(jiān)測(cè)，有雙膝骨關(guān)節(jié)病病史。否認(rèn)吸煙、飲酒。余個(gè)人史、家族史無特殊。

入院查體：體溫38．6 ℃，心率70次/分，血壓149/109 mmHg（1 mmHg=0．133 kPa）。嗜睡，構(gòu)音障礙，查體欠合作，左側(cè)中樞性面舌癱，左上肢肌力4級(jí)，右上肢肌力5級(jí)，雙下肢因膝關(guān)節(jié)疼痛活動(dòng)受限；雙側(cè)腱反射未引出，感覺共濟(jì)運(yùn)動(dòng)不合作，雙側(cè)病理征陽性。頸無抵抗。NIHSS 6分。心、肺、腹查體陰性。

實(shí)驗(yàn)室檢查：提示血常規(guī)三系（白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板）數(shù)量減低；炎癥指標(biāo)CRP、降鈣素原水平升高；凝血功能檢查提示纖維蛋白降解產(chǎn)物和D-二聚體水平升高；血生化全項(xiàng)提示TG、肌酐、尿酸、乳酸脫氫酶及谷草轉(zhuǎn)氨酶水平異常升高（表1）。余生化全項(xiàng)、腫瘤標(biāo)志物全項(xiàng)、甲功全項(xiàng)、自身抗體譜、感染8項(xiàng)、葉酸、維生素B12、同型半胱氨酸、類風(fēng)濕因子、抗鏈球菌溶血素O試驗(yàn)均未見明顯異常。多次血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)無有意義病原菌生長。

表1 入院當(dāng)天重要血清學(xué)指標(biāo)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

診療經(jīng)過：入院診斷急性腦梗死、肺部感染可能，給予常規(guī)阿司匹林抗血小板聚集、阿托伐他汀降脂穩(wěn)定斑塊，頭孢呋辛經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療，以及對(duì)癥支持治療。同期血液化驗(yàn)提示D-二聚體水平升高、纖維蛋白降解產(chǎn)物升高、高尿酸血癥、高三酰甘油血癥，加用低分子肝素聯(lián)合阿司匹林抗栓、別嘌醇降尿酸、非諾貝特降脂治療。因患者乳酸脫氫酶水平顯著升高，血象三系減少，凝血功能檢查纖溶亢進(jìn)，腹部超聲提示脾大，考慮血液系統(tǒng)疾病，請(qǐng)血液科會(huì)診完善骨髓穿刺及骨髓活檢檢查（2020-07-03），并外送靜脈血可溶性CD25（sCD25）、自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell，NK）活性及骨髓流式細(xì)胞CD55、CD59抗原表達(dá)檢測(cè)、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥熒光標(biāo)記的嗜水氣單胞菌溶素變異體監(jiān)測(cè)（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria- fluorochromeconjugated mutant aerolysin toxin，PNHFLAER）、骨髓染色體核型分析（高分辨）、骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查。

入院第3天，患者癥狀快速惡化，意識(shí)障礙加重呈昏迷狀態(tài)，GCS 5分，復(fù)查頭顱MRI見梗死灶較前顯著增多（圖2）。

圖2 多發(fā)性腦梗死起病的噬血細(xì)胞綜合征患者病情進(jìn)展后復(fù)查頭顱MRI影像

查血?dú)夥治鎏崾救樗崴嶂卸荆ㄈ樗?．34 mmol/L）?？紤]灌注不足、感染中毒休克，予以積極擴(kuò)容及碳酸氫鈉靜脈點(diǎn)滴治療，酸中毒仍不能糾正（入院第4天復(fù)查乳酸7．19 mmol/L），且血常規(guī)檢查三系進(jìn)行性下降（入院第4天復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)3．40×109/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)2．6×1012/L，血小板計(jì)數(shù)37×109/L）。后患者繼發(fā)血壓、血氧不能維持，腎衰竭，給予血管活性藥物、床旁血液濾過、血小板輸注等治療無效，于入院第6天臨床死亡。

外送檢查陸續(xù)回報(bào)：

骨髓流式細(xì)胞學(xué)：可見1．62%異常成熟B淋巴細(xì)胞，早期粒細(xì)胞比例增高。

骨髓染色體檢查：異常，核型46，XX，t（3；14）（q29；q24），del（6）（q21），t（10；22）（q22；q11）[2]/46，XX[18]，此患者標(biāo)本經(jīng)培養(yǎng)后分析20個(gè)G顯帶中期相細(xì)胞，其中有2個(gè)核型表現(xiàn)為3號(hào)和14號(hào)染色體易位，6號(hào)染色體部分長臂缺失，10號(hào)和22號(hào)染色體易位。

骨髓涂片：骨髓增生明顯活躍，可見異常淋巴細(xì)胞占18．0%，呈片狀或散在分布，可見噬血現(xiàn)象（圖3），不除外淋巴瘤。

圖3 多發(fā)性腦梗死起病的噬血細(xì)胞綜合征患者骨髓涂片檢查結(jié)果

骨髓活檢：可見較多骨質(zhì)。髓腔內(nèi)有核細(xì)胞增生大致正常。三系均可見，淋巴細(xì)胞散在可見。未見異常細(xì)胞或異常細(xì)胞聚集，未見纖維組織明顯增生。免疫組化結(jié)果：CD34（個(gè)別＋），CD117（散在＋），MPO（粒系＋），TdT（個(gè)別＋），CD3（散在＋），CD20（散在＋），PAX5（散在＋），CD138（散在＋），CD61（巨核＋），Ki-67（＋）。特殊染色：Ag（-），F(xiàn)e（-），PAS（-）。提示：B淋巴細(xì)胞異常增生（注：本例骨髓組織中淋巴細(xì)胞散在易見，免疫組化提示見B細(xì)胞小簇狀分布，結(jié)合流式細(xì)胞學(xué)檢查可見1．62%異常成熟B淋巴細(xì)胞，目前不能除外小B細(xì)胞類淋巴瘤）。

外周靜脈血：NK細(xì)胞活性15．31%（正?！?5．11%），sCD25 14 265 pg/mL↑（正常＜6400 pg/mL），紅細(xì)胞CD55和CD59表達(dá)正常，粒細(xì)胞CD55、CD59和PNH-FLAER表達(dá)正常。

回顧病歷，患者最終診斷：

急性多發(fā)性腦梗死（其他明確原因型）

繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征

小B細(xì)胞淋巴瘤分型待定

2 討論

噬血細(xì)胞綜合征（hemophagocytic syndrome，HPS）又稱噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥（hemophago-cytic lymphohistiocytosis，HLH），是一種由免疫系統(tǒng)過度活化介導(dǎo)的過度炎癥反應(yīng)和病態(tài)免疫表現(xiàn)，嚴(yán)重危及患者生命，發(fā)病機(jī)制尚不明確[1]。在正常生理中，NK細(xì)胞是細(xì)胞毒性免疫反應(yīng)的關(guān)鍵啟動(dòng)者，有序有效的細(xì)胞裂解降低了抗原刺激，引起活化相關(guān)的免疫細(xì)胞死亡，從而降低了免疫反應(yīng)。對(duì)這一功能有重要作用的步驟功能障礙引起細(xì)胞毒作用受損，會(huì)引發(fā)失控的炎癥反應(yīng)，這種過度活躍狀態(tài)是無效的和致病性的，最終導(dǎo)致嚴(yán)重的組織損傷和器官衰竭[2]。在HPS中，這種NK細(xì)胞活性受損，無效的NK細(xì)胞反應(yīng)過度激活巨噬細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞，特別是CD8+ T細(xì)胞，然后這些T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞開始吞噬其他細(xì)胞系[3]。常見的表現(xiàn)包括發(fā)熱、肝脾腫大、皮疹、淋巴結(jié)病、神經(jīng)癥狀、血細(xì)胞減少、血清鐵蛋白含量高和肝功能異常[4]。多器官功能衰竭和彌散性血管內(nèi)凝血為主要致死原因[5]。

現(xiàn)行的HPS診斷標(biāo)準(zhǔn)采用國際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)制定的HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，是一項(xiàng)由明確的HLH相關(guān)基因缺陷和（或）8條臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)組成的綜合評(píng)價(jià)體系。符合分子學(xué)診斷（PRF1、UNC13D、STXBP1、RAB27A、STX11、SH2D1A或XIAP的突變）或者符合以下8項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中的5項(xiàng)：①發(fā)熱（T＞38．5 ℃）；②脾大；③全血細(xì)胞減少（外周血至少兩系減少）：血紅蛋白＜90 g/L（出生4周內(nèi)的嬰兒，血紅蛋白＜100 g/L），血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜1．0×109/L；④高三酰甘油血癥和（或）低纖維蛋白原血癥（TC≥3．0 mmol/L，纖維蛋白原≤1．5 g/L）；⑤骨髓、脾臟或淋巴結(jié)中發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象；⑥NK細(xì)胞的活性下降或完全喪失；⑦高鐵蛋白血癥（≥500 ng/mL）；⑧sCD25（sIL-2）＞2400 U/mL。該患者病程中存在發(fā)熱、脾大、全血細(xì)胞減少、高三酰甘油血癥、骨髓活檢可見噬血現(xiàn)象、血sCD25升高6條，符合繼發(fā)性HPS診斷標(biāo)準(zhǔn)。由于HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)中包含諸如NK細(xì)胞活性及sCD25的標(biāo)準(zhǔn)臨床中不易普及，F(xiàn)ardet等[7]提出H積分診斷標(biāo)準(zhǔn)，H積分的最佳臨界值為169分，敏感性為93%，特異性為86%，能準(zhǔn)確區(qū)分90%的HPS患者。本例患者H積分為208分，HPS診斷可能性為88%～93%。

該患者入院時(shí)外周血雖然存在三系減低，但直到疾病終末期才達(dá)到診斷標(biāo)準(zhǔn)，提示疾病進(jìn)展過程。另外，患者發(fā)病前1年（2019年8月）曾于清華大學(xué)第一附屬醫(yī)院體檢，當(dāng)時(shí)并不存在高三酰甘油血癥，考慮高三酰甘油血癥為本次HPS繼發(fā)而非原發(fā)。病因診斷方面，患者雖未進(jìn)行原發(fā)性HPS的特異性突變基因檢測(cè)，但患者74歲高齡發(fā)病，且無類似家族遺傳病史，原發(fā)性HPS可能性很小。報(bào)道中HPS的誘發(fā)因素最常見的為感染及惡性腫瘤[8]，EB病毒感染和風(fēng)濕免疫類疾病均為繼發(fā)性HPS的重要病因[9-10]。本例患者雖未進(jìn)行EB病毒檢測(cè)，因其骨髓活檢提示淋巴瘤存在、自身免疫相關(guān)檢查陰性，仍考慮淋巴瘤繼發(fā)性HPS診斷明確。因本例患者死亡未能取得后續(xù)淋巴結(jié)病理檢查，淋巴瘤具體分型未知。

HPS累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的報(bào)道并不少見（37%～73%）[11-12]，表現(xiàn)包括精神行為改變、顱神經(jīng)麻痹、肌張力障礙、共濟(jì)失調(diào)、意識(shí)改變、癲癇發(fā)作、假性腦膜炎等[13]，累及中樞系統(tǒng)往往提示預(yù)后不良，也有報(bào)道稱未經(jīng)治療的HPS最終會(huì)累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)[9]。半數(shù)累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的HPS同時(shí)可有腦脊液檢查改變，表現(xiàn)為腦脊液蛋白輕度升高，白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高少有超過50×106/L[12]。HPS的MRI影像表現(xiàn)多樣，可表現(xiàn)為大腦半球皮層下多發(fā)的片狀強(qiáng)化病灶[14]，也可表現(xiàn)為類似本例雙側(cè)散在的微梗死灶[15]。本例患者頭顱MRI所見顱內(nèi)散在多發(fā)＜2 cm梗死灶，兩天后患者癥狀加重復(fù)查MRI提示梗死灶顯著增多，提示微循環(huán)栓子持續(xù)存在。凝血功能檢查提示纖溶亢進(jìn)、肝腎功能進(jìn)行性惡化以及乳酸酸中毒支持微循環(huán)血栓性功能障礙。

該患者鑒別診斷方面，需與膿毒癥引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）相鑒別，患者多次行血培養(yǎng)均陰性，胸腹影像學(xué)未探及感染灶證據(jù)，經(jīng)過充分?jǐn)U容、抗感染以及使用血管活性藥物均無效，可基本除外膿毒性休克。需與血栓性血小板減少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）繼發(fā)的微循環(huán)血栓鑒別，患者完善骨髓病理檢查，結(jié)果可除外此診斷。

淋巴瘤相關(guān)HPS治療分兩方面，一方面控制炎癥反應(yīng)及器官功能支持治療，另一方面針對(duì)原發(fā)病即淋巴瘤的治療防止復(fù)發(fā)。HLH-94方案即皮質(zhì)激素（通常是地塞米松）聯(lián)合依托泊苷免疫調(diào)節(jié)治療成人HPS被證明是有效的，用于清除活化的T細(xì)胞并抑制炎性因子生成[16]。靜脈注射人免疫球蛋白治療有病例報(bào)告，但未達(dá)成共識(shí)[17]。本例患者雖在發(fā)病第3天已經(jīng)臨床懷疑HPS，但因疾病進(jìn)展迅速，最終未能給予針對(duì)性治療即宣告臨床死亡。因此，了解HPS的臨床癥狀和診斷標(biāo)準(zhǔn)，及時(shí)應(yīng)用免疫抑制/免疫調(diào)節(jié)劑至關(guān)重要。

志謝：骨髓病理圖像由北京博仁醫(yī)院細(xì)胞形態(tài)實(shí)驗(yàn)室提供。