何偉軍 熊喜悅 婁明星 彭穎 王益超

湖南省婦幼保健院兒童康復(fù)科，長沙 410008

孤獨癥譜系障礙（autism spectrum disorder，ASD）是一組起病于兒童早期，以社交障礙、狹隘興趣與刻板行為為主要特征的神經(jīng)發(fā)育障礙性疾?。?］，嚴重影響患者的身心發(fā)育，至今尚無明顯有效針對性治療方法，是一個世界性難題。近十年ASD發(fā)病率增長迅速，美國疾病預(yù)防控制中心（CDC）2018年發(fā)布ASD患病率的最新統(tǒng)計數(shù)據(jù)為1∕59［2］，國內(nèi)目前還沒有大型ASD流行病學(xué)研究，只有部分城市做了流行病學(xué)調(diào)查，患病率為（19.8～63.7）∕10 000［3-6］。ASD社會致殘率較高，給越來越多的ASD患者和家庭帶來巨大的經(jīng)濟壓力和精神負擔(dān)［7］。ASD發(fā)病具有明顯的性別差異，男女患病率為（3～4）∶1［8-9］。性別因素在ASD發(fā)病中的作用越來越受到研究者的注意。近幾年，國內(nèi)外學(xué)者開始研究激素與ASD發(fā)病之間的關(guān)系，已經(jīng)成為新的研究熱點［10-13］。本研究通過分析ASD患兒血清孕酮（progesterone，P）、睪 酮（testosterone，T）、促 黃 體 生 成 素（luteinizing hormone，LH）、卵 泡刺激素（follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH）、生長激素（growth hormone，GH）、皮質(zhì)醇激素（cortisol hormone，CORT）、促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）水平并與發(fā)育正常兒童進行對照，旨在進一步探討ASD兒童與正常發(fā)育兒童血清激素水平的差異，以期為ASD病因?qū)W以及發(fā)病機制研究和臨床康復(fù)提供新的思路和方向。

對象與方法

1、研究對象

1.1 、一般資料 隨機選取2018年6月至2020年12月期間湖南省婦幼保健院門診就診的ASD兒童120例為ASD組，其中男68例，女52例，月齡24～108個月。在幼兒園招募正常發(fā)育兒童120例為對照組，其中男68例，女52例，月齡24～109個月。兩組兒童月齡經(jīng)Kolmogorov-Smirnov檢驗，均不符合正態(tài)分布（P＜0.05），采用Wilcoxon秩和檢驗，計量資料采用中位數(shù)（第25百分位數(shù)，第75百分位數(shù)）表示，ASD組月齡為50（36，63）個月，對照組月齡為54（39，64）個月，兩組月齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Z=0.412，P=0.680）。所有入組ASD兒童內(nèi)分泌結(jié)果均為回顧性分析，并經(jīng)由研究單位的倫理委員會審核批準豁免知情同意；對照組兒童均由監(jiān)護人簽署知情同意書，并經(jīng)由研究單位的倫理委員會審核批準。倫理批件號：快202007號。

1.2 、ASD組納入標準與排除標準（1）符合美國《精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊》（第五版）［14］ASD診斷標準，由具有10年以上臨床經(jīng)驗的高級職稱醫(yī)生進行診斷；（2）排除性腺相關(guān)疾??；（3）近6個月未服用過外源性激素藥物、抗癲癇藥物、抗精神病藥物等可能影響內(nèi)分泌水平的藥物［15］。

1.3 、對照組納入標準與排除標準（1）知曉本研究內(nèi)容，簽署知情同意書；（2）青春前期非肥胖兒童［16］；（3）排除性腺相關(guān)疾??；（4）近6個月未服用過外源性激素藥物、抗癲癇藥物、抗精神病藥物等可能影響內(nèi)分泌水平的藥物［15］。

2、血清激素檢測方法

早晨8點抽取空腹外周靜脈血約2 ml，離心分離血清后保存于-80℃冰箱中待測。應(yīng)用電化學(xué)發(fā)光法檢測血清P、T、LH、FSH、GH、CORT、ACTH水 平，檢 測 儀 器 為 羅 氏Cobas8000全自動電化學(xué)發(fā)光分析儀，檢測試劑盒由羅氏公司提供。具體操作嚴格按試劑盒說明書進行。檢測指標參考區(qū)間如下：P0.159～1.120 nmol∕L，T男孩0.087～27.760 nmol∕L、女孩0.087～1.530 nmol∕L，LH男孩0.3～2.8 IU∕L、女孩0.1～4.0 IU∕L，F(xiàn)SH男孩0.5～4.5 IU∕L、女孩0.4～6.9 IU∕L，GH男孩0.094～6.290μg∕L、女 孩0.120～7.790μg∕L、CORT 101.2～535.7 nmol∕L、ACTH 7.0～65.0 pg∕ml。

3、統(tǒng)計學(xué)分析

使用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件，計量資料經(jīng)Kolmogorov-Smirnov檢驗，兩組數(shù)據(jù)均不符合正態(tài)分布（P＜0.05），計量資料采用中位數(shù)（第25百分位數(shù)，第75百分位數(shù)）表示，采用Wilcoxon秩和檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1、ASD組與對照組血清激素水平比較

ASD組血清P、LH、CORT、ACTH水平高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），兩組T、FSH、GH水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

表1 ASD組與對照組血清激素水平比較[M（P25，P75）]

2、ASD組不同性別患兒血清激素水平比較

ASD組女性患兒血清FSH、GH水平顯著高于男性患兒，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），不同性別患兒血清P、T、LH、CORT、ACTH水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表2。

表2 不同性別ASD兒童血清激素水平比較[M（P25，P75）]

3、不同性別ASD組與對照組血清FSH和GH水平比較

不同性別ASD組與對照組血清FSH和GH水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表3。

表3 不同性別ASD組與對照組血清FSH和GH水平比較[M（P25，P75）]

討 論

目前ASD的病因以及發(fā)病機制尚未完全闡明，臨床研究顯示其發(fā)病可能與遺傳、環(huán)境等因素關(guān)系密切［17-21］，有研究顯示神經(jīng)內(nèi)分泌與ASD病因?qū)W有密切關(guān)系［22-25］。激素是由內(nèi)分泌腺或器官組織的內(nèi)分泌細胞合成和分泌的高效能生物活性物質(zhì)，是組成人體內(nèi)環(huán)境的重要物質(zhì)，不僅對維持機體穩(wěn)態(tài)、調(diào)節(jié)新陳代謝、促進生長發(fā)育、調(diào)節(jié)生殖等方面具有重要的作用［26］，對神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育同樣具有重要的調(diào)節(jié)作用［27］。有研究顯示T會對人類的攻擊性、社會交往、沖動性等方面產(chǎn)生一定的影響［28］，雌激素能誘導(dǎo)神經(jīng)突觸的形成，促進星狀膠質(zhì)細胞發(fā)育，對神經(jīng)元具有重要的保護作用［29-30］。同時，性激素還可以對多個基因的轉(zhuǎn)錄水平進行調(diào)控，雌激素可以與其核受體ER-α、ER-β結(jié)合形成異二聚體，這種二聚體作為轉(zhuǎn)錄因子與靶基因的雌激素反應(yīng)元件（ERE）結(jié)合，起到調(diào)節(jié)基因表達的作用［31］。同雌激素類似的原理，雄激素也可以與其受體（AR）結(jié)合形成雄激素-AR復(fù)合二聚體，這種二聚體作為轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子與靶基因的雄激素反應(yīng)元件（ARE）結(jié)合，起到調(diào)節(jié)基因表達的作用［32］。此外，有研究顯示ASD患兒存在易感基因甲基化異常［33-34］，甲基化水平升高容易導(dǎo)致基因表達功能的下降［35］，而性激素可以調(diào)節(jié)某些基因的甲基化狀態(tài)，進而調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄水平［36］。

本研究發(fā)現(xiàn)ASD兒童血清P、LH分泌水平明顯高于對照兒童，與張英等［37］研究結(jié)果基本一致；除此之外，我們還發(fā)現(xiàn)ASD兒童血清CORT、ACTH分泌水平也明顯高于對照兒童，進一步補充了ASD兒童內(nèi)分泌指標臨床特點。由于ASD兒童具有顯著性別差異患病的特點，為排除性別因素對兩組兒童激素水平比較的影響，我們將ASD兒童按性別分類后比較各指標，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ASD兒童血清P、T、LH、CORT、ACTH與對照兒童沒有顯著差異，進一步說明ASD兒童血清P、LH、CORT、ACTH水平升高并非由性別因素影響所致，很可能在ASD共病、伴隨癥狀甚至主病發(fā)病的過程中起到了關(guān)鍵作用，也可能與ASD眾多臨床亞型特點有相關(guān)性，其作用機制值得進一步深入研究，可能為ASD早期篩查、減少誤診漏診［38］以及臨床康復(fù)提供新的思路和方向。利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突