張懿珊 李瑞莊 周舟

廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院眼科，湛江 524000

視網(wǎng)膜是一種非常特殊的組織結(jié)構(gòu)，1991年光學(xué)相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）的出現(xiàn)徹底改變了視網(wǎng)膜的臨床評(píng)估，也對(duì)整個(gè)眼科領(lǐng)域產(chǎn)生了重大影響［1］。在OCT基礎(chǔ)上開發(fā)的光學(xué)相干斷層掃描血管成像（optical coherence tomography angiography，OCTA）技術(shù)，自2016年底獲得FDA批準(zhǔn)以來，也迅速獲得臨床應(yīng)用［2］。OCTA能在無(wú)創(chuàng)條件下提供高分辨率的、不同層次的視網(wǎng)膜血管圖像，通過對(duì)OCTA圖像進(jìn)行測(cè)量計(jì)算可得到一系列量化指標(biāo)，并應(yīng)用于視網(wǎng)膜血管疾病以及其他影響視網(wǎng)膜或微血管系統(tǒng)的全身疾病，對(duì)疾病的發(fā)病機(jī)理、早期診斷與治療評(píng)估有重大的指導(dǎo)意義。本篇綜述擬就基于OCTA的黃斑區(qū)視網(wǎng)膜血管分層圖像在研究和臨床中的實(shí)踐性應(yīng)用展開討論。

OCTA原理

OCTA是一種利用運(yùn)動(dòng)對(duì)比度來檢測(cè)血流信號(hào)的新型成像方式，以此可提供視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜血管的結(jié)構(gòu)圖像。OCTA是基于OCT原理的新技術(shù)，可以計(jì)算在同一位置由2個(gè)連續(xù)OCT掃描界面產(chǎn)生的反射信號(hào)的振幅、相位及兩者的差值，這被稱為去相關(guān)信號(hào)，正是這些信號(hào)生成了OCTA的圖像。在任何情況下靜態(tài)組織幾乎不會(huì)顯示信號(hào)變化，只有移動(dòng)的結(jié)構(gòu)才會(huì)產(chǎn)生去相關(guān)信號(hào)。在視網(wǎng)膜中，血管內(nèi)的紅細(xì)胞運(yùn)動(dòng)會(huì)產(chǎn)生去相關(guān)信號(hào)，結(jié)果就是血液產(chǎn)生了運(yùn)動(dòng)對(duì)比度，生成了視網(wǎng)膜微循環(huán)系統(tǒng)的OCTA圖像［3］。相較于傳統(tǒng)的眼底熒光血管造影技術(shù)而言，OCTA沒有侵入性，不需要注射造影劑，可以更安全、快速、頻繁地獲取眼底血管圖像。

基于OCTA的黃斑區(qū)視網(wǎng)膜血管分層

人視網(wǎng)膜的血供來自2個(gè)系統(tǒng)，視網(wǎng)膜中央血管系統(tǒng)供給視網(wǎng)膜內(nèi)5層，睫狀血管系統(tǒng)供給視網(wǎng)膜外5層以及脈絡(luò)膜系統(tǒng)，目前多數(shù)臨床上應(yīng)用的OCTA設(shè)備將黃斑區(qū)視網(wǎng)膜血管自動(dòng)分割成3個(gè)層次［4-6］。從內(nèi)往外，第一層稱淺層毛細(xì)血管叢（superfacial capillary plexus，SCP），主要位于神經(jīng)纖維層與神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層，OCTA劃分是自內(nèi)界膜至內(nèi)叢狀層的范圍，圖像可顯示視網(wǎng)膜血管主干、淺層毛細(xì)血管網(wǎng)；第二層稱深層毛細(xì)血管叢（deep capillary plexus，DCP），位于內(nèi)叢狀層至外叢狀層范圍，圖像可顯示中層和深層毛細(xì)血管網(wǎng)；第三層稱無(wú)血管區(qū)，位于自外叢狀層下至視網(wǎng)膜色素上皮層（retinal pigment epithelium，RPE）下方范圍，正常個(gè)體該區(qū)無(wú)任何血管形成。

OCTA的黃斑區(qū)視網(wǎng)膜血管分層的評(píng)估

1、OCTA的定性評(píng)估

OCTA提供的視網(wǎng)膜微循環(huán)系統(tǒng)的高質(zhì)量、高分辨率的靜態(tài)圖像，可以通過定性評(píng)估和定量測(cè)量?jī)煞N途徑來提高臨床醫(yī)生對(duì)于視網(wǎng)膜及脈絡(luò)膜疾病的診斷及處理能力。定性評(píng)估比較容易通過肉眼發(fā)現(xiàn)，如視網(wǎng)膜黃斑中心凹無(wú)血管區(qū)（foveal avascular zone，F(xiàn)AZ）可用于評(píng)估是否有異常血管的存在，無(wú)灌注的血管與閉塞的血管也會(huì)表現(xiàn)為圖像里的異常低反射或無(wú)反射信號(hào)區(qū)。

2、OCTA的定量評(píng)估

常見的定量參數(shù)有血流密度（vessel density）、視網(wǎng)膜血管彎曲度（vessel tortuosity）、血管長(zhǎng)度密度（vessel length density）、血管分形維數(shù)（fractal dimension）等，在眼底熒光造影圖片中可計(jì)算的FAZ的周長(zhǎng)、FAZ的面積等值在OCTA圖像中也可獲取。這些定量參數(shù)是隨著研究的進(jìn)行逐漸被研究人員從OCTA圖像中獲取而來的，不同的量化指標(biāo)在不同的疾病診斷、治療、預(yù)后中都可能發(fā)揮作用。

血流密度指在明確界定的視網(wǎng)膜層次范圍，計(jì)算二值化灌注面積與整個(gè)成像面積的比率，通過定義可知血流密度為一個(gè)介于0～1的數(shù)值［7］。目前臨床上較常見的OCTA設(shè)備主要來源德國(guó)Zeiss、美國(guó)Optovue、日本Topcon、德國(guó)Heidelberg公司，不同的OCTA設(shè)備得到的血流密度值不完全相同。Munk等［8］的研究發(fā)現(xiàn)臨床上常用的4種OCTA設(shè)備測(cè)量出的正常人眼的總血流密度值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［Zeiss為（0.487±0.040）%，Optovue為（0.479±0.030）%，Topcon為（0.483±0.020）%，Heidelberg為（0.465±0.040）%］。視網(wǎng)膜血管彎曲度被定義為沿著血管路徑的曲率平方的積分除以總弧長(zhǎng)［9］。血管分形維數(shù)介于0～2，其計(jì)算是基于骨架圖像，利用分形分析應(yīng)用于OCTA圖像的結(jié)果，這些指標(biāo)可直觀反應(yīng)毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)的形態(tài)特征規(guī)律，在不同的黃斑病變中發(fā)揮不同作用［10-11］。

OCTA在黃斑病變的應(yīng)用

1、OCTA在年齡相關(guān)性黃斑變性（age-related macular degeneration，AMD）中的應(yīng)用

AMD導(dǎo)致視力嚴(yán)重下降的主要并發(fā)癥是黃斑區(qū)新生血管（macular neovascularization，MNV）［12］。根據(jù)其在OCTA圖像中分布位置不同可分為3種類型：1型起源自脈絡(luò)膜毛細(xì)血管，并在RPE間隙內(nèi)增生；2型起源于脈絡(luò)膜，突破Bruch膜和RPE層在視網(wǎng)膜下增生；3型源自視網(wǎng)膜循環(huán)，通常在DCP中，并向外層視網(wǎng)膜增生［13-14］。當(dāng)AMD出現(xiàn)MNV時(shí)，OCTA顯像出各層次的異常血管，這對(duì)于診治和研究AMD都提供了很大的幫助。Arrigo等［15］量化了120例新診斷的1型MNV患者的黃斑區(qū)OCTA圖像特征，發(fā)現(xiàn)病例組血流密度值［SCP血流密度為（0.36±0.02）%，DCP血流密度為（0.38±0.03）%］低于正常對(duì)照組［SCP血流密度為（0.42±0.02）%，DCP血流密度為（0.44±0.02）%］，并將新生血管按血管彎曲度分為了高血管彎曲度組（血管彎曲度＞8.40）和低血管彎曲度組（血管彎曲度＜8.40），發(fā)現(xiàn)后者似乎有更好的臨床預(yù)后，有更高的最終視覺效果和較低的退行性視網(wǎng)膜外改變的跡象。這提示未來血管彎曲度也許可作為MNV患者的預(yù)后指標(biāo)并用以指導(dǎo)治療。

對(duì)于萎縮性AMD而言，萎縮斑塊表現(xiàn)為脈絡(luò)膜毛細(xì)血管流量的減少，脈絡(luò)膜大血管可能移位，并且可以在原本脈絡(luò) 膜 毛 細(xì) 血 管 層（choriocapillaris layer，CC）里 看 到［16］。Sacconi等［17-18］報(bào)道了萎縮病灶邊緣周圍的定量CC損傷，提示CC血流的損傷可以預(yù)測(cè)萎縮病變的擴(kuò)大。

2、OCTA在糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）中的應(yīng)用

DR的黃斑病變?cè)谂R床工作中尤為重要。DR的形態(tài)學(xué)特征包括微動(dòng)脈瘤、視網(wǎng)膜內(nèi)微血管異常、新血管形成以及視網(wǎng)膜無(wú)灌注區(qū)等可以通過OCTA檢測(cè)出來［19］。多個(gè)研究表明隨著FAZ面積的增加和視網(wǎng)膜血流密度的下降，DR的病變程度越嚴(yán)重［20-24］。

DCP的血流密度與DR嚴(yán)重程度和視敏度密切相關(guān)，這是因?yàn)镈R患者毛細(xì)血管完整性的喪失，導(dǎo)致FAZ面積增大與DCP的血流密度明顯下降［20，25-26］。這提示未來FAZ面積與DCP的血流密度也許可以作為衡量DR病變程度的指標(biāo)并用以指導(dǎo)治療。糖尿病患者SCP和DCP的血管分形維數(shù)均降低，且DCP的分形維數(shù)降低幅度更大，這提示分形維數(shù)也許能作為DR的早期指標(biāo)［27-28］。

另外，Ishibazawa等［29］通過計(jì)算非增殖性DR和增殖性DR患者OCTA圖像上無(wú)灌注區(qū)和視網(wǎng)膜血管之間的最短距離，發(fā)現(xiàn)在DR的所有階段中動(dòng)脈旁無(wú)灌注區(qū)的發(fā)生率高于靜脈旁無(wú)灌注區(qū)。筆者猜測(cè)糖尿病微血管病變從靠近動(dòng)脈側(cè)開始，然后向靜脈側(cè)進(jìn)展。OCTA圖像上的很多量化指標(biāo)對(duì)于DR的發(fā)病機(jī)制、病情發(fā)展、治療效果等都起到了一定的作用。

3、OCTA在近視中的應(yīng)用

近視性黃斑病變是高度近視中心視力損害的主要原因，黃斑部視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜的萎縮性改變是其主要特征，而這些病理結(jié)構(gòu)的變化可能與微循環(huán)改變有關(guān)［30］。與正視眼相比，非病理性高度近視的視網(wǎng)膜淺層和DCP的血流密度減少，并且與近視眼的眼軸長(zhǎng)度呈負(fù)相關(guān)，視網(wǎng)膜微血管網(wǎng)的改變可歸因于隨著近視發(fā)展而發(fā)生的眼軸增長(zhǎng)，視網(wǎng)膜微血管系統(tǒng)的定量分析可能有助于描述近視的潛在病理生理學(xué)特征，并能夠早期發(fā)現(xiàn)和預(yù)防近視性視網(wǎng)膜病變［31］。

Ye等［32］研究發(fā)現(xiàn)病理性近視最佳矯正視力下降的原因與DCP的血流密度減少和肌樣體帶、橢圓體帶變薄密切相關(guān)。DCP的血流密度和視網(wǎng)膜外層厚度的變化均可能在病理性近視的視覺障礙特征機(jī)制中起重要作用。Khan等［33］研究發(fā)現(xiàn)，眼軸越長(zhǎng)，血流灌注密度越小，血管長(zhǎng)度密度越小，神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層-內(nèi)叢狀層復(fù)合體的厚度越薄。血管密度降低會(huì)導(dǎo)致視網(wǎng)膜的代謝應(yīng)激，這可能會(huì)導(dǎo)致高度近視眼中危及視力的病理并發(fā)癥。這種觀察強(qiáng)調(diào)了在兒童近視發(fā)展過程之前或早期提供臨床近視干預(yù)的重要性。

展望與小結(jié)

綜上所述，OCTA檢測(cè)到的黃斑區(qū)視網(wǎng)膜血管圖像的定性評(píng)估和定量分析可以作為有用的臨床生物標(biāo)志物，對(duì)于診斷和治療視網(wǎng)膜疾病，以及影響視網(wǎng)膜或微血管系統(tǒng)的全身疾病可以發(fā)揮重要的指導(dǎo)作用。但OCTA在黃斑區(qū)的應(yīng)用在目前階段還存在很多不足。其一，不同品牌的OCTA設(shè)備得到的黃斑區(qū)視網(wǎng)膜血管圖像不完全相同，從中計(jì)算出來的量化指標(biāo)也不完全相同［8，10］。其二，上述諸多研究展示了黃斑區(qū)OCTA量化指標(biāo)在各實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組間的差異性，以此顯示了OCTA量化指標(biāo)在臨床醫(yī)療中的巨大價(jià)值與重要意義，但臨床上量化指標(biāo)的應(yīng)用形式需要更加直觀便捷，才能使患者真正從中受益?；谝陨蟽牲c(diǎn)情況，更多與黃斑區(qū)OCTA量化指標(biāo)相關(guān)的研究，有利于建立數(shù)據(jù)庫(kù)，從而指導(dǎo)黃斑病變的診療。另外，對(duì)于OCTA量化指標(biāo)的應(yīng)用中，最大的挑戰(zhàn)是獲取一定質(zhì)量的圖像。視網(wǎng)膜內(nèi)部血管造成的投射偽影、眼球運(yùn)動(dòng)造成的運(yùn)動(dòng)偽影、病理改變?cè)斐傻姆謱觽斡暗仁桥R床上常見的OCTA圖像質(zhì)量不佳的原因，攻克技術(shù)難題在短時(shí)間內(nèi)較難達(dá)到，在臨床中建立相關(guān)偽影圖像的OCTA量化指標(biāo)數(shù)據(jù)庫(kù)也許能發(fā)揮作用。隨著黃斑區(qū)OCTA研究的發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)越來越多的量化指標(biāo)，對(duì)于揭示黃斑病變的生理病理、演變規(guī)律與指導(dǎo)疾病的診斷治療、預(yù)后隨訪有重大意義。