張懿珊 李瑞莊 周舟

廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院眼科，湛江 524000

視網(wǎng)膜是一種非常特殊的組織結(jié)構(gòu)，1991年光學(xué)相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）的出現(xiàn)徹底改變了視網(wǎng)膜的臨床評估，也對整個眼科領(lǐng)域產(chǎn)生了重大影響［1］。在OCT基礎(chǔ)上開發(fā)的光學(xué)相干斷層掃描血管成像（optical coherence tomography angiography，OCTA）技術(shù)，自2016年底獲得FDA批準(zhǔn)以來，也迅速獲得臨床應(yīng)用［2］。OCTA能在無創(chuàng)條件下提供高分辨率的、不同層次的視網(wǎng)膜血管圖像，通過對OCTA圖像進行測量計算可得到一系列量化指標(biāo)，并應(yīng)用于視網(wǎng)膜血管疾病以及其他影響視網(wǎng)膜或微血管系統(tǒng)的全身疾病，對疾病的發(fā)病機理、早期診斷與治療評估有重大的指導(dǎo)意義。本篇綜述擬就基于OCTA的黃斑區(qū)視網(wǎng)膜血管分層圖像在研究和臨床中的實踐性應(yīng)用展開討論。

OCTA原理

OCTA是一種利用運動對比度來檢測血流信號的新型成像方式，以此可提供視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜血管的結(jié)構(gòu)圖像。OCTA是基于OCT原理的新技術(shù)，可以計算在同一位置由2個連續(xù)OCT掃描界面產(chǎn)生的反射信號的振幅、相位及兩者的差值，這被稱為去相關(guān)信號，正是這些信號生成了OCTA的圖像。在任何情況下靜態(tài)組織幾乎不會顯示信號變化，只有移動的結(jié)構(gòu)才會產(chǎn)生去相關(guān)信號。在視網(wǎng)膜中，血管內(nèi)的紅細胞運動會產(chǎn)生去相關(guān)信號，結(jié)果就是血液產(chǎn)生了運動對比度，生成了視網(wǎng)膜微循環(huán)系統(tǒng)的OCTA圖像［3］。相較于傳統(tǒng)的眼底熒光血管造影技術(shù)而言，OCTA沒有侵入性，不需要注射造影劑，可以更安全、快速、頻繁地獲取眼底血管圖像。

基于OCTA的黃斑區(qū)視網(wǎng)膜血管分層

人視網(wǎng)膜的血供來自2個系統(tǒng)，視網(wǎng)膜中央血管系統(tǒng)供給視網(wǎng)膜內(nèi)5層，睫狀血管系統(tǒng)供給視網(wǎng)膜外5層以及脈絡(luò)膜系統(tǒng)，目前多數(shù)臨床上應(yīng)用的OCTA設(shè)備將黃斑區(qū)視網(wǎng)膜血管自動分割成3個層次［4-6］。從內(nèi)往外，第一層稱淺層毛細血管叢（superfacial capillary plexus，SCP），主要位于神經(jīng)纖維層與神經(jīng)節(jié)細胞層，OCTA劃分是自內(nèi)界膜至內(nèi)叢狀層的范圍，圖像可顯示視網(wǎng)膜血管主干、淺層毛細血管網(wǎng)；第二層稱深層毛細血管叢（deep capillary plexus，DCP），位于內(nèi)叢狀層至外叢狀層范圍，圖像可顯示中層和深層毛細血管網(wǎng)；第三層稱無血管區(qū)，位于自外叢狀層下至視網(wǎng)膜色素上皮層（retinal pigment epithelium，RPE）下方范圍，正常個體該區(qū)無任何血管形成。

OCTA的黃斑區(qū)視網(wǎng)膜血管分層的評估

1、OCTA的定性評估

OCTA提供的視網(wǎng)膜微循環(huán)系統(tǒng)的高質(zhì)量、高分辨率的靜態(tài)圖像，可以通過定性評估和定量測量兩種途徑來提高臨床醫(yī)生對于視網(wǎng)膜及脈絡(luò)膜疾病的診斷及處理能力。定性評估比較容易通過肉眼發(fā)現(xiàn)，如視網(wǎng)膜黃斑中心凹無血管區(qū)（foveal avascular zone，F(xiàn)AZ）可用于評估是否有異常血管的存在，無灌注的血管與閉塞的血管也會表現(xiàn)為圖像里的異常低反射或無反射信號區(qū)。

2、OCTA的定量評估

常見的定量參數(shù)有血流密度（vessel density）、視網(wǎng)膜血管彎曲度（vessel tortuosity）、血管長度密度（vessel length density）、血管分形維數(shù)（fractal dimension）等，在眼底熒光造影圖片中可計算的FAZ的周長、FAZ的面積等值在OCTA圖像中也可獲取。這些定量參數(shù)是隨著研究的進行逐漸被研究人員從OCTA圖像中獲取而來的，不同的量化指標(biāo)在不同的疾病診斷、治療、預(yù)后中都可能發(fā)揮作用。

血流密度指在明確界定的視網(wǎng)膜層次范圍，計算二值化灌注面積與整個成像面積的比率，通過定義可知血流密度為一個介于0～1的數(shù)值［7］。目前臨床上較常見的OCTA設(shè)備主要來源德國Zeiss、美國Optovue、日本Topcon、德國Heidelberg公司，不同的OCTA設(shè)備得到的血流密度值不完全相同。Munk等［8］的研究發(fā)現(xiàn)臨床上常用的4種OCTA設(shè)備測量出的正常人眼的總血流密度值比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義［Zeiss為（0.487±0.040）%，Optovue為（0.479±0.030）%，Topcon為（0.483±0.020）%，Heidelberg為（0.465±0.040）%］。視網(wǎng)膜血管彎曲度被定義為沿著血管路徑的曲率平方的積分除以總弧長［9］。血管分形維數(shù)介于0～2，其計算是基于骨架圖像，利用分形分析應(yīng)用于OCTA圖像的結(jié)果，這些指標(biāo)可直觀反應(yīng)毛細血管網(wǎng)絡(luò)的形態(tài)特征規(guī)律，在不同的黃斑病變中發(fā)揮不同作用［10-11］。

OCTA在黃斑病變的應(yīng)用

1、OCTA在年齡相關(guān)性黃斑變性（age-related macular degeneration，AMD）中的應(yīng)用

AMD導(dǎo)致視力嚴(yán)重下降的主要并發(fā)癥是黃斑區(qū)新生血管（macular neovascularization，MNV）［12］。根據(jù)其在OCTA圖像中分布位置不同可分為3種類型：1型起源自脈絡(luò)膜毛細血管，并在RPE間隙內(nèi)增生；2型起源于脈絡(luò)膜，突破Bruch膜和RPE層在視網(wǎng)膜下增生；3型源自視網(wǎng)膜循環(huán)，通常在DCP中，并向外層視網(wǎng)膜增生［13-14］。當(dāng)AMD出現(xiàn)MNV時，OCTA顯像出各層次的異常血管，這對于診治和研究AMD都提供了很大的幫助。Arrigo等［15］量化了120例新診斷的1型MNV患者的黃斑區(qū)OCTA圖像特征，發(fā)現(xiàn)病例組血流密度值［SCP血流密度為（0.36±0.02）%，DCP血流密度為（0.38±0.03）%］低于正常對照組［SCP血流密度為（0.42±0.02）%，DCP血流密度為（0.44±0.02）%］，并將新生血管按血管彎曲度分為了高血管彎曲度組（血管彎曲度＞8.40）和低血管彎曲度組（血管彎曲度＜8.40），發(fā)現(xiàn)后者似乎有更好的臨床預(yù)后，有更高的最終視覺效果和較低的退行性視網(wǎng)膜外改變的跡象。這提示未來血管彎曲度也許可作為MNV患者的預(yù)后指標(biāo)并用以指導(dǎo)治療。

對于萎縮性AMD而言，萎縮斑塊表現(xiàn)為脈絡(luò)膜毛細血管流量的減少，脈絡(luò)膜大血管可能移位，并且可以在原本脈絡(luò) 膜 毛 細 血 管 層（choriocapillaris layer，CC）里 看 到［16］。Sacconi等［17-18］報道了萎縮病灶邊緣周圍的定量CC損傷，提示CC血流的損傷可以預(yù)測萎縮病變的擴大。

2、OCTA在糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）中的應(yīng)用

DR的黃斑病變在臨床工作中尤為重要。DR的形態(tài)學(xué)特征包括微動脈瘤、視網(wǎng)膜內(nèi)微血管異常、新血管形成以及視網(wǎng)膜無灌注區(qū)等可以通過OCTA檢測出來［19］。多個研究表明隨著FAZ面積的增加和視網(wǎng)膜血流密度的下降，DR的病變程度越嚴(yán)重［20-24］。

DCP的血流密度與DR嚴(yán)重程度和視敏度密切相關(guān)，這是因為DR患者毛細血管完整性的喪失，導(dǎo)致FAZ面積增大與DCP的血流密度明顯下降［20，25-26］。這提示未來FAZ面積與DCP的血流密度也許可以作為衡量DR病變程度的指標(biāo)并用以指導(dǎo)治療。糖尿病患者SCP和DCP的血管分形維數(shù)均降低，且DCP的分形維數(shù)降低幅度更大，這提示分形維數(shù)也許能作為DR的早期指標(biāo)［27-28］。

另外，Ishibazawa等［29］通過計算非增殖性DR和增殖性DR患者OCTA圖像上無灌注區(qū)和視網(wǎng)膜血管之間的最短距離，發(fā)現(xiàn)在DR的所有階段中動脈旁無灌注區(qū)的發(fā)生率高于靜脈旁無灌注區(qū)。筆者猜測糖尿病微血管病變從靠近動脈側(cè)開始，然后向靜脈側(cè)進展。OCTA圖像上的很多量化指標(biāo)對于DR的發(fā)病機制、病情發(fā)展、治療效果等都起到了一定的作用。

3、OCTA在近視中的應(yīng)用

近視性黃斑病變是高度近視中心視力損害的主要原因，黃斑部視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜的萎縮性改變是其主要特征，而這些病理結(jié)構(gòu)的變化可能與微循環(huán)改變有關(guān)［30］。與正視眼相比，非病理性高度近視的視網(wǎng)膜淺層和DCP的血流密度減少，并且與近視眼的眼軸長度呈負相關(guān)，視網(wǎng)膜微血管網(wǎng)的改變可歸因于隨著近視發(fā)展而發(fā)生的眼軸增長，視網(wǎng)膜微血管系統(tǒng)的定量分析可能有助于描述近視的潛在病理生理學(xué)特征，并能夠早期發(fā)現(xiàn)和預(yù)防近視性視網(wǎng)膜病變［31］。

Ye等［32］研究發(fā)現(xiàn)病理性近視最佳矯正視力下降的原因與DCP的血流密度減少和肌樣體帶、橢圓體帶變薄密切相關(guān)。DCP的血流密度和視網(wǎng)膜外層厚度的變化均可能在病理性近視的視覺障礙特征機制中起重要作用。Khan等［33］研究發(fā)現(xiàn)，眼軸越長，血流灌注密度越小，血管長度密度越小，神經(jīng)節(jié)細胞層-內(nèi)叢狀層復(fù)合體的厚度越薄。血管密度降低會導(dǎo)致視網(wǎng)膜的代謝應(yīng)激，這可能會導(dǎo)致高度近視眼中危及視力的病理并發(fā)癥。這種觀察強調(diào)了在兒童近視發(fā)展過程之前或早期提供臨床近視干預(yù)的重要性。

展望與小結(jié)

綜上所述，OCTA檢測到的黃斑區(qū)視網(wǎng)膜血管圖像的定性評估和定量分析可以作為有用的臨床生物標(biāo)志物，對于診斷和治療視網(wǎng)膜疾病，以及影響視網(wǎng)膜或微血管系統(tǒng)的全身疾病可以發(fā)揮重要的指導(dǎo)作用。但OCTA在黃斑區(qū)的應(yīng)用在目前階段還存在很多不足。其一，不同品牌的OCTA設(shè)備得到的黃斑區(qū)視網(wǎng)膜血管圖像不完全相同，從中計算出來的量化指標(biāo)也不完全相同［8，10］。其二，上述諸多研究展示了黃斑區(qū)OCTA量化指標(biāo)在各實驗組與對照組間的差異性，以此顯示了OCTA量化指標(biāo)在臨床醫(yī)療中的巨大價值與重要意義，但臨床上量化指標(biāo)的應(yīng)用形式需要更加直觀便捷，才能使患者真正從中受益。基于以上兩點情況，更多與黃斑區(qū)OCTA量化指標(biāo)相關(guān)的研究，有利于建立數(shù)據(jù)庫，從而指導(dǎo)黃斑病變的診療。另外，對于OCTA量化指標(biāo)的應(yīng)用中，最大的挑戰(zhàn)是獲取一定質(zhì)量的圖像。視網(wǎng)膜內(nèi)部血管造成的投射偽影、眼球運動造成的運動偽影、病理改變造成的分層偽影等是臨床上常見的OCTA圖像質(zhì)量不佳的原因，攻克技術(shù)難題在短時間內(nèi)較難達到，在臨床中建立相關(guān)偽影圖像的OCTA量化指標(biāo)數(shù)據(jù)庫也許能發(fā)揮作用。隨著黃斑區(qū)OCTA研究的發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)越來越多的量化指標(biāo)，對于揭示黃斑病變的生理病理、演變規(guī)律與指導(dǎo)疾病的診斷治療、預(yù)后隨訪有重大意義。