李曉平 湯海霞 羅 軍 王錦秀 唐 艷 丁家怡

（1.南通市中醫(yī)院，江蘇南通 226001；2.南通市婦幼保健院，江蘇南通 226001）

不孕癥患者在使用枸櫞酸氯米芬片促排卵治療時(shí)，高排卵率和低妊娠率是臨床上較難解決的問題，其原因是氯米芬的抗雌激素作用影響了子宮內(nèi)膜容受性[1]，從而降低了妊娠率。目前西醫(yī)予補(bǔ)充雌激素（如戊酸雌二醇）等方法改善子宮內(nèi)膜厚度和類型[2]，具有一定的治療效果。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腎為月經(jīng)之先導(dǎo)，腎藏精，主生長發(fā)育和生殖，為天癸之源、沖任之本、氣血之根，與胞宮相系，因此月經(jīng)的正常及妊娠與腎之關(guān)系最為密切。筆者團(tuán)隊(duì)在多年的臨床實(shí)踐中總結(jié)出經(jīng)驗(yàn)方益腎助孕方，并與常規(guī)促排卵方案聯(lián)合運(yùn)用治療排卵障礙性不孕癥，前期已進(jìn)行了相關(guān)臨床研究，顯示有較好的療效[3]。近年來筆者團(tuán)隊(duì)在臨床實(shí)踐中進(jìn)一步優(yōu)化益腎助孕方，本研究觀察了在常規(guī)促排卵方案基礎(chǔ)上加用益腎助孕方對(duì)腎虛型排卵障礙性不孕癥患者子宮內(nèi)膜厚度、類型及動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的影響，并與單用常規(guī)促排卵方案治療的對(duì)照組患者進(jìn)行比較，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2019 年1 月至2020 年12 月于南通市中醫(yī)院及南通市婦幼保健院生殖中心門診就診的腎虛型排卵障礙性不孕癥患者70 例，采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組，每組35 例。2 組患者年齡、病程等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。本研究通過南通市中醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批件號(hào)：通中院〔2019〕字003）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 同居未避孕1年以上未妊娠且符合《婦產(chǎn)科學(xué)》[4]排卵障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)（具備其中2 項(xiàng)或2 項(xiàng)以上）：連續(xù)基礎(chǔ)體溫呈單相3 個(gè)月以上；B超監(jiān)測(cè)無排卵征象；黃體生成素（LH）檢測(cè)呈陰性。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參考《中醫(yī)婦科學(xué)》[5]及《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]中腎虛證辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥：婚久不孕，月經(jīng)不調(diào)（月經(jīng)后期或先期，或量少，或停閉），腰酸。次癥：小便清長，腰膝酸冷或酸軟，頭暈耳鳴，帶下量多，五心煩熱，失眠多夢(mèng)。舌脈：舌淡或舌紅，苔薄白或少苔，脈沉細(xì)或細(xì)數(shù)。具備主癥2 項(xiàng)（婚久不孕必備），次癥2 項(xiàng)，結(jié)合舌脈即可辨為腎虛證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合排卵障礙性不孕癥西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及腎虛證中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；年齡≤45歲；患者充分了解本研究治療方法，并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 有生殖系統(tǒng)發(fā)育不良或畸形、染色體異常者；男方原因引起不孕者；輸卵管因素引起不孕癥者；子宮內(nèi)膜異位癥引起不孕癥者；免疫因素引起的不孕者；合并有心腦血管、肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病及精神疾病者；對(duì)本研究涉及藥物過敏者。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組 予常規(guī)促排卵方案治療：從月經(jīng)周期第5天開始連續(xù)5 d服用枸櫞酸氯米芬片（CODAL SYNTO LTD，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：H20140688，規(guī) 格：50 mg/片），50 mg/d，若未發(fā)現(xiàn)排卵，則下一月經(jīng)周期用量增加50 mg/d，最大量可至150 mg/d；從月經(jīng)周期第5天開始服用戊酸雌二醇（補(bǔ)佳樂，德國拜耳公司，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：H20160679，國藥準(zhǔn)字：J20171038，規(guī)格：1 mg/片），1 mg/d，若有排卵則在排卵10 d后停藥，若未排卵則服藥至月經(jīng)周期第20天；若發(fā)現(xiàn)優(yōu)勢(shì)卵泡（卵泡直徑＞10 mm），待其直徑達(dá)18 mm時(shí)，予肌肉注射人絨毛膜促性腺激素（麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，國藥準(zhǔn)字：H44020688，規(guī)格：5000單位/瓶）1次，8000單位，并囑無保護(hù)措施下同房。

2.2 治療組 在常規(guī)促排卵方案治療基礎(chǔ)上于月經(jīng)周期第5至25天口服中藥湯劑益腎助孕方。藥物組成：制黃精15 g，枸杞子10 g，山萸肉10 g，阿膠6 g（烊化），紫河車粉3 g（沖服），覆盆子10 g，補(bǔ)骨脂10 g，炙鱉甲10 g（先煎），當(dāng)歸12 g，川芎10 g，赤芍10 g，丹參12 g，茯苓15 g，郁金12 g，制香附10 g。隨證化裁：偏腎陰虛者，加女貞子10 g、墨旱蓮10 g、熟地黃10 g；腰酸甚者，加續(xù)斷15 g；偏腎陽虛者，加紫石英15 g（先煎）、菟絲子10 g、淫羊藿10 g；兼肝郁氣滯者，加柴胡6 g、合歡皮15 g；兼痰濕者，去制黃精、枸杞子、紫河車，加半夏6 g、石菖蒲10 g、陳皮6 g。

2組患者療程均設(shè)為3個(gè)月經(jīng)周期，如有妊娠，則結(jié)束治療。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo) 2組患者分別于治療前及月經(jīng)周期（或撤藥出血）的第11天起應(yīng)用經(jīng)陰道超聲儀（GELOGIQ E8）連續(xù)監(jiān)測(cè)并記錄子宮內(nèi)膜厚度及類型、子宮動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)[搏動(dòng)指數(shù)（PI）、阻力指數(shù)（RI）]。無排卵的周期以第11至17天連續(xù)測(cè)量2次以上記錄的最大數(shù)據(jù)為準(zhǔn)；有排卵的周期以優(yōu)勢(shì)卵泡直徑18 mm以上時(shí)（即注射人絨毛膜促性腺激素時(shí)）的數(shù)據(jù)為準(zhǔn)。

3.1.1 子宮內(nèi)膜厚度及A型內(nèi)膜率 從子宮矢狀面取宮頸內(nèi)口到宮底的內(nèi)膜聲像圖，以雙側(cè)子宮肌層與內(nèi)膜交界處的最大距離[7]為子宮內(nèi)膜厚度。子宮內(nèi)膜類型根據(jù)其形態(tài)分為A型、B型和C型，其中A型為典型三線型或呈多層子宮內(nèi)膜，即子宮內(nèi)膜與肌層分界線以及兩層子宮內(nèi)膜之間的管腔形成三條線[8]。A型內(nèi)膜率（%）=所有患者在所觀察的月經(jīng)周期中出現(xiàn)A型內(nèi)膜的人次數(shù)/所有患者觀察的月經(jīng)周期總數(shù)×100%。其中每位患者每個(gè)月經(jīng)周期出現(xiàn)A型內(nèi)膜記為1 人次，每位患者治療前均觀察1 個(gè)月經(jīng)周期，治療開始后均擬觀察3 個(gè)月經(jīng)周期，如在此期間有妊娠，則結(jié)束治療停止觀察。

3.1.2 子宮動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)參數(shù) 在子宮頸內(nèi)口水平（最大卵泡側(cè)）檢測(cè)子宮動(dòng)脈血流，通過多普勒頻譜圖像自動(dòng)分析，獲得子宮動(dòng)脈PI和RI值[9]。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以（）表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本 t 檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用率（例）表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.3 治療結(jié)果

3.3.1 2組患者治療前后子宮內(nèi)膜厚度及A型內(nèi)膜率比較 治療前2 組患者子宮內(nèi)膜厚度、A型內(nèi)膜率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后2 組患者子宮內(nèi)膜厚度均較本組治療前明顯增加（P＜0.05），治療組厚度明顯大于對(duì)照組（P＜0.05）。治療后治療組35 例患者共計(jì)觀察69 個(gè)月經(jīng)周期，共出現(xiàn)A型內(nèi)膜40 人次；對(duì)照組35 例患者共計(jì)觀察80 個(gè)月經(jīng)周期，共出現(xiàn)A型內(nèi)膜25 人次。治療組A型內(nèi)膜率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 治療組與對(duì)照組患者治療前后子宮內(nèi)膜厚度及A 型內(nèi)膜率比較

3.3.2 2組患者治療前后子宮動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較 治療前2組患者子宮動(dòng)脈PI與RI比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后2組患者上述指標(biāo)均較本組治療前明顯降低（P＜0.05），且治療組明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表3。

表3 治療組與對(duì)照組患者治療前后子宮動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較（）

表3 治療組與對(duì)照組患者治療前后子宮動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較（）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P ＜0.05。

4 討論

子宮內(nèi)膜容受性是指胚胎在子宮著床，并進(jìn)行生長發(fā)育的內(nèi)環(huán)境，其主要影響因素有子宮內(nèi)膜厚度、子宮內(nèi)膜類型、子宮動(dòng)脈血流灌注等[10-11，8]。若子宮內(nèi)膜較薄，受精卵難以著床，即便得以著床，隨著孕囊的生長發(fā)育所需的營養(yǎng)越來越多，當(dāng)內(nèi)膜無法充分滿足孕囊營養(yǎng)需求時(shí)，則會(huì)導(dǎo)致孕卵枯萎。不孕癥患者常因子宮內(nèi)膜薄，子宮動(dòng)脈血流阻力大、速度慢、灌注差等原因，嚴(yán)重影響子宮內(nèi)膜容受性，無法為孕卵提供良好的植入和生長環(huán)境[12-13]。臨床上改善子宮內(nèi)膜容受性通常從兩方面入手：一方面是改善子宮內(nèi)膜厚度和類型，若內(nèi)膜發(fā)育正常，厚度和形態(tài)適合受精卵的種植，則可提高妊娠率；另一方面改善子宮動(dòng)脈血流灌注，子宮血流灌注充沛，有利于內(nèi)膜的生長，并能滿足受精卵在子宮腔的種植和生長發(fā)育需要的營養(yǎng)物質(zhì)。臨床最常用的一線促排卵藥物氯米芬、來曲唑，與促性腺激素、促卵泡激素等聯(lián)合運(yùn)用，對(duì)排卵障礙性不孕癥患者有一定的促排卵作用，但各自存在著局限性。氯米芬通過與內(nèi)源性雌激素競(jìng)爭(zhēng)下丘腦相關(guān)受體，阻斷雌激素對(duì)下丘腦的負(fù)反饋?zhàn)饔?，使垂體分泌促性腺激素從而促使卵泡發(fā)育，其促排卵成功率較高，但受孕率低，這可能與氯米芬抗雌激素作用致患者子宮內(nèi)膜薄發(fā)育不佳有關(guān)。來曲唑通過阻礙雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化而降低體內(nèi)雌激素水平，抑制雌激素對(duì)下丘腦的負(fù)反饋?zhàn)饔脧亩偈孤雅莅l(fā)育，但傾向于促單卵泡發(fā)育，排卵率較低[14]。促性腺激素、促卵泡激素在促卵泡發(fā)育時(shí)，易導(dǎo)致卵巢過度刺激綜合征的發(fā)生，且需連續(xù)注射，使用不便，同時(shí)價(jià)格高昂[15-16]。

腎藏精，主生長發(fā)育和生殖?！陡登嘀髋啤酚醒裕骸熬珴M則子宮易于攝精，血足則子宮易于容物，皆有子之道也”，精血充足，血海滿盈，任通沖盛，氣血調(diào)和，才能使子宮正常發(fā)揮接納胚胎著床和孕育胚胎的功能。若因先天腎氣精血不足，或因后天失調(diào)、損傷（刮宮）等導(dǎo)致沖任脈虛、胞脈失養(yǎng)，則子宮接納和孕育功能不佳或較差，易致不孕。中醫(yī)治則以益腎養(yǎng)血、活血調(diào)沖為主。本研究運(yùn)用經(jīng)驗(yàn)方益腎助孕方以益腎填精、養(yǎng)血活血，以求解決常規(guī)促排卵方案降低子宮內(nèi)膜容受性的問題。方中制黃精、枸杞子、山萸肉、阿膠益腎養(yǎng)血填精；紫河車溫腎補(bǔ)精、益氣養(yǎng)血；覆盆子、補(bǔ)骨脂益腎助陽。以上諸藥陰陽并補(bǔ)，使水火既濟(jì)、陰陽平衡。炙鱉甲滋陰活血；當(dāng)歸、川芎、赤芍、丹參養(yǎng)血活血；茯苓健脾化濕；郁金、制香附調(diào)和氣血。全方通補(bǔ)兼施，補(bǔ)而不膩。

子宮內(nèi)膜厚度、類型是影響受精卵著床和發(fā)育的重要因素。研究表明，不孕癥患者A型內(nèi)膜率明顯低于正常育齡婦女[12]，而A型內(nèi)膜患者較B、C型內(nèi)膜患者妊娠率更高[17]。本研究結(jié)果表明，治療后2組患者子宮內(nèi)膜厚度均較本組治療前明顯增加，治療組改善優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），且治療組A型內(nèi)膜率明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），表明聯(lián)合治療方案能明顯改善子宮內(nèi)膜厚度和類型，利于受精卵著床。子宮動(dòng)脈是子宮重要的營養(yǎng)血管，研究表明，子宮動(dòng)脈PI、RI增高，提示子宮血流阻力大，子宮灌注不良、血供差[18]。本研究結(jié)果表明，治療后2組患者子宮動(dòng)脈PI與RI均較本組治療前明顯降低，且治療組明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），表明聯(lián)合治療方案可通過增加子宮血流灌注，改善子宮內(nèi)膜容受性，提高妊娠率及保胎成功率。

綜上所述，在常規(guī)促排卵方案基礎(chǔ)上加用益腎助孕方治療排卵障礙性不孕癥可增加子宮內(nèi)膜厚度，調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜類型，提高子宮血流灌注，從而改善子宮內(nèi)膜容受性，為受精卵的著床和發(fā)育提供良好條件。因益腎助孕方通過多途徑、多靶點(diǎn)共同作用以發(fā)揮療效，需對(duì)重要藥味進(jìn)行藥理學(xué)研究以探究其相互作用機(jī)制。本研究納入樣本量少，結(jié)果可能存在偏差，未來將納入更多的樣本，延長治療和隨訪時(shí)間，為臨床應(yīng)用提供更多依據(jù)。