譚 軍，易曉利，任 迪，袁春云，吳剛強，劉佳琴，毛 葉，陳 陽，卜獻春

(1.湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410006；2.長沙衛(wèi)生職業(yè)學院，湖南 長沙 410100)

糖尿病心肌病(Diabetic cardiomyopathy,DCM)是指與糖尿病相關的心肌結構和功能變化，以心肌纖維化為主要病理特征，患者早期可無癥狀，僅在超聲心動圖檢查時發(fā)現心室收縮及舒張功能受損，如左室射血分數(Left ventricular ejection fractions，LVEF)、舒張早期峰值速度E峰/舒張晚期峰值速度A(E/A)異常，后期以心力衰竭及心律失常為主要臨床表現，大部分患者因心力衰竭導致死亡[1]。DCM發(fā)病機制復雜，目前尚無統一有效的治療方法，臨床以控制血糖、血脂等心血管危險因素為主要治療手段[2]。中醫(yī)認為DCM病機多以氣陰兩虛為本，瘀阻血脈為標，益氣養(yǎng)陰、活血通絡為其主要治法。多項研究顯示中醫(yī)益氣養(yǎng)陰活血通絡法治療DCM療效較好[3-5]。滋膵通脈飲是治療氣陰兩虛、瘀血阻絡型糖尿病及糖尿病并發(fā)癥的有效方藥，前期研究顯示，滋膵通脈飲可有效改善糖尿病患者“三多一少”癥狀，改善糖尿病患者及糖尿病模型大鼠血糖血脂，改善胰島素抵抗[6-7]。本研究采用滋膵通脈飲治療DCM，觀察臨床應用效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020-2021年就診于湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院的68例氣陰兩虛、瘀血阻絡型DCM患者，按照就診時間隨機分為觀察組及對照組，每組34例。觀察組研究期間脫失2例、剔除2例；對照組研究期間脫失4例。觀察組：30例，男12例，女18例；平均年齡(64.70±5.72)歲；平均病程(75.66±10.18)個月；NYHA心功能分級Ⅰ級8例，Ⅱ級17例，Ⅲ級5例。對照組：30例，男16例，女14例；平均年齡(64.73±5.97)歲；平均病程(72.80±6.75)個月；NYHA心功能分級Ⅰ級4例，Ⅱ級18例，Ⅲ級8例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義(均P>0.05)，具有可比性。本研究經湖南省中醫(yī)藥研究院倫理委員會審查批準[批準文號：倫審(2021)9號)]。參照《中國2型糖尿病防治指南(2017版)》[8]糖尿病診斷標準及《糖尿病性心臟病》[9-10]DCM診斷標準制定西醫(yī)診斷標準：糖尿病病史5年以上；可伴心功能不全的癥狀、體征；超聲心動圖提示心功能受損，E/A<1和(或)LVEF下降；排除冠心病、瓣膜性心臟病、高血壓性心臟病等其他原因所致的心肌病。參照《糖尿病中醫(yī)防治指南》[11]及《中藥新藥臨床研究指導原則》[12]擬定氣陰兩虛、瘀血阻絡型胸痹心痛診斷標準。①主要癥狀：胸悶痛，心悸，氣促。②次要癥狀：氣短懶言，倦怠乏力，五心煩熱，口渴喜飲，失眠，口唇紫暗，面部瘀斑，肢體麻木疼痛，疼痛夜甚。③舌脈象：舌暗，少苔或花剝苔，脈弦細無力。有消渴病史，具備主癥1項，次癥2項，符合舌脈象，即可診斷為消渴并發(fā)胸痹心痛氣陰兩虛、瘀血阻絡證。病例納入標準：符合以上中西醫(yī)診斷標準；年齡18～75歲；患者自愿參與并簽署知情同意書；無用藥禁忌；無精神病史，可正常溝通；肝腎功能正常。排除標準：懷孕、月經期、哺乳期女性；合并糖尿病急性并發(fā)癥者；同時參加其他臨床研究者；對本試驗藥物過敏者。

1.2 治療方法 所有患者均予一般生活方式干預治療，依據患者病情采取控制血糖、血壓、血脂及抗心衰等綜合治療措施。

1.2.1 對照組：在西醫(yī)綜合治療基礎上予天芪降糖膠囊(批號190602)口服，1.6 g/次，3次/d，療程為28 d。

1.2.2 觀察組：在西醫(yī)綜合治療基礎上予滋膵通脈飲。方劑組成：生黃芪30 g，生地黃、鬼箭羽、玄參、天花粉、山楂各15 g，麥冬、紫丹參、生蒲黃、酒萸肉、僵蠶、川芎、地龍各10 g，全蝎、水蛭各5 g。以上中藥由湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院制劑室提供，每劑煎煮2次共200 ml，100 ml/包，早、晚餐后各服用1包，療程為28 d。

1.3 觀察指標 血糖指標：分別于治療前后采用高效液相色譜法檢測糖化血紅蛋白(Hemoglobin A1c，HbA1c)，采用電化學發(fā)光法檢測空腹胰島素(Fasting insulin,FINS)，并檢測空腹血糖(Fasting blood glucose，FBG)、餐后2 h血糖(2-hour postprandial blood glucose，2 hPG)水平，計算胰島素抵抗指數(HOMA-IR)。HOMA-IR=(FBG×FINS)/22.5。血脂指標：于治療前后采用全自動生化分析儀檢測低密度脂蛋白膽固醇(Low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、甘油三酯(Triglyceride，TG)、總膽固醇(Total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白膽固醇(High-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)水平。氧化反應指標：于治療前后采用TBA法檢測丙二醛(Malonic dialdehyde,MDA)，采用黃嘌呤氧化酶法檢測超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase,SOD)。炎癥指標：分別于治療前后采用免疫比濁法檢測超敏C反應蛋白(High-sensitive C-reactive protein，Hs-CRP)，采用ELISA法檢測腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)，采用化學發(fā)光免疫分析法檢測白介素-6(Interleukin 6,IL-6)水平。心功能指標：分別于治療前后采用免疫熒光法檢測N末端B型利鈉肽原(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP)水平，采取NYHA心功能分級評估心功能，同時運用超聲心動圖檢測LVEF及E/A值。

1.4 療效標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[12]制定療效標準。顯效：主要癥狀、體征基本消失，中醫(yī)證候評分減少>75%，NYHA心功能提高2級以上。有效：主要癥狀、體征明顯減輕，中醫(yī)證候評分減少>30%，NYHA心功能提高1級。無效：臨床癥狀、體征有所減輕，中醫(yī)證候評分減少<30%，NYHA心功能提高不足1級者。惡化：NYHA心功能惡化1級或1級以上，臨床癥狀、體征加重。

2 結 果

2.1 兩組患者療效比較 見表1。觀察組總有效率為80.00%，對照組總有效率為50.00%，觀察組總有效率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

表1 兩組患者療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者治療前后血糖比較 見表2。治療前，兩組患者FBG、2 hPG、HbA1c、FINS、HOMA-IR水平比較，差異無統計學意義(均P>0.05)。治療后，兩組患者FBG、2 hPG、HbA1c、FINS、HOMA-IR指數均降低，且觀察組以上指標水平均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

表2 兩組患者治療前后血糖指標比較

2.3 兩組患者治療前后血脂比較 見表3。治療前，兩組患者TG、TC、LDL-C、HDL-C水平比較，差異無統計學意義(均P>0.05)。治療后，兩組TG、TC、LDL-C水平均下降，HDL-C水平均升高，差異有統計學意義(P<0.05)；組間比較，觀察組TG、TC、LDL-C水平低于對照組，HDL-C高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

表3 兩組患者治療前后血脂比較(mmol/L)

2.4 兩組患者治療前后氧化應激指標比較 見表4。治療前，兩組患者MDA、SOD水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組患者MDA水平均下降，SOD水平均升高，差異有統計學意義(P<0.05)；組間比較，觀察組MDA低于對照組，SOD水平高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

表4 兩組患者治療前后氧化應激指標比較

2.5 兩組患者治療前后炎癥指標比較 見表5。治療前，兩組hs-CRP、IL-6、TNF-α水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組hs-CRP、IL-6、TNF-α水平均下降，差異有統計學意義(P<0.05)；組間比較，觀察組以上指標水平均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

表5 兩組患者治療前后炎癥指標比較

2.6 兩組患者治療前后LVEF、E/A比較 見表6。治療前，兩組患者LVEF、E/A比較，差異無統計學意義(均P>0.05)。治療后，兩組患者LVEF、E/A水平均升高，差異有統計學意義(P<0.05)；組間比較，觀察組LVEF、E/A水平均高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

表6 兩組患者治療前后LVEF、E/A比較[M(P25，P75)]

2.7 兩組患者治療前后NYHA心功能分級及NT-proBNP比較 見表7。治療前，兩組患者NYHA心功能分級比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組患者NYHA心功能分級均改善，且觀察組患者NYHA心功能分級改善程度優(yōu)于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

表7 兩組患者治療前后NYHA心功能分級比較[例(%)]

治療前，觀察組NT-proBNP為(1263.80±310.77)pg/ml，對照組為(1290.10±297.86)pg/ml，兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，觀察組NT-proBNP為(768.05±140.66)pg/ml低于對照組的(918.86±143.98)pg/ml，治療后兩組NT-proBNP水平均降低(P<0.05)，且觀察組NT-proBNP水平低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

3 討 論

DCM是糖尿病常見并發(fā)癥，是糖尿病患者死亡的主要原因之一。長期高血糖導致心肌代謝紊亂及微血管損傷，致使心肌纖維化，最終發(fā)展為DCM[13]。脂質代謝紊亂、高血糖、胰島素抵抗及高胰島素血癥均是DCM發(fā)病的獨立危險因素。胰島素抵抗和高血糖可引起AGEs增加、蛋白激酶C激活、脂代謝紊亂、高胰島素血癥、RAAS激活等多種改變，從而導致氧化應激、炎癥反應、線粒體功能障礙和鈣離子轉運受損等，以上共同促進心肌纖維化，導致臨床心力衰竭綜合征[14]。本研究顯示，觀察組、對照組均能改善血糖、血脂及胰島素抵抗，且與對照組比較，觀察組效果更優(yōu)，提示滋膵通脈飲可能通過改善糖脂代謝紊亂及胰島素抵抗發(fā)揮抗心肌纖維化作用。

氧化應激在糖尿病心肌纖維化的發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用[15]。高血糖導致體內生成大量自由基，抗氧化防御能力下降，此時氧化能力強于抗氧化能力，導致氧化應激損傷，心肌細胞凋亡，促使心肌病理性重構，引起與糖尿病心肌有關的特征性形態(tài)與功能改變[16]。SOD是抗氧化防御的活性酶，其活力水平間接反映機體抗氧化能力的強弱，MDA是脂質過氧化物分解產物，其水平間接反映機體氧化損傷程度。本研究顯示，DCM患者MDA水平升高及SOD活性下降，觀察組及對照組均可降低MDA水平，提高SOD水平，改善氧化損傷，觀察組改善程度優(yōu)于對照組；提示滋膵通脈飲可能通過減輕氧化應激損傷發(fā)揮抗心肌纖維化的作用。

IL-6、TNF-α、CRP等促炎細胞因子均在糖尿病心肌纖維化中發(fā)揮重要作用，促炎細胞因子介導成纖維細胞活化促進心肌纖維化的發(fā)生與發(fā)展[14]。DCM患者心肌IL-6和TNF-α水平升高與心肌纖維化相關。TNF-α和IL-6一方面直接活化成纖維細胞促心肌纖維化，另一方面可通過促細胞生長因子分泌，間接導致心肌纖維化[14]。本研究顯示，DCM患者IL-6、TNF-α、hs-CRP水平均不同程度升高，觀察組及對照組均可降低IL-6、TNF-α、hs-CRP水平，且觀察組以上指標均低于對照組，提示滋膵通脈飲可能通過減輕體內炎癥反應發(fā)揮抗心肌纖維化的作用。

心肌纖維化導致心肌僵硬，心肌舒張功能障礙，在DCM早期表現為LVEF及E/A異常，E/A及LVEF對于早期DCM診斷至關重要。LVEF反映左心室的射血功能，是評估心衰療效及程度的客觀指標，E/A是間接評價左心室舒張功能重要指標，NT-proBNP與心衰程度呈正相關，是評估心衰嚴重程度及預后的重要指標。本研究顯示，兩組均能提高LVEF、E/A值，降低NT-proBNP水平，改善心功能；且觀察組改善程度優(yōu)于對照組，提示滋膵通脈飲可改善DCM患者的心功能。

DCM屬于中醫(yī)消渴繼發(fā)“胸痹心痛”“心悸”等范疇。中醫(yī)認為，消渴發(fā)病以氣陰兩虛為本，多由先天稟賦不足，素體臟腑虛弱，后天飲食失節(jié)，情志不調，勞欲過度導致臟腑虛損而誘發(fā)。若在前期或早期消渴階段“虛”得不到及時有效糾正，臟腑虛損，氣陰虧虛，精微化生過剩，津液輸布失常，內生“糖毒、濁毒、熱毒”。胰島素抵抗或胰島素不足，與中醫(yī)“長期飲食失節(jié)，損傷脾胃，致使脾胃虛損”理論一致，“糖毒”與西醫(yī)高血糖對應，“濁毒”與西醫(yī)肥胖及高血脂對應?！岸尽币鶛C體，挾糖毒耗損氣血，挾濁毒黏滯纏綿，挾熱毒灼傷營陰。熱邪煎灼津液，致使痰濁郁結，氣虛則行血乏力，陰虛則脈管失養(yǎng)，脈絡不暢，致使心脈瘀阻，臟腑受損，而發(fā)為DCM。

滋膵通脈飲基于“虛毒瘀”理論，在張錫純“滋膵飲”基礎上加活血通絡藥物而成，是治療氣陰兩虛、瘀血阻絡之消渴及并發(fā)癥的有效方劑。方中黃芪助脾氣上升，散精達肺；山茱萸補腎固澀下焦；生地黃助腎中真陰上潤其肺，又能協同山茱萸以封固腎關；玄參、麥冬、天花粉養(yǎng)陰生津潤燥；以上六味藥物針對氣陰兩虛之病機補氣養(yǎng)陰。方中丹參、川芎、鬼箭羽、生蒲黃活血化瘀；地龍、水蛭、全蝎、僵蠶通絡；山楂消食活血，同時防止滋陰活血藥物礙胃；以上九味藥物針對脈絡瘀阻之病機共奏活血化瘀通絡之功?？v觀全方，滋膵通脈飲益氣養(yǎng)陰以補其“虛”，清熱潤燥以驅其“毒”，活血化瘀通絡以化其“瘀”，具有益氣養(yǎng)陰、活血通路之功效。本研究顯示，滋膵通脈飲能改善DCM患者中醫(yī)證候，提高中醫(yī)證候療效。

現代藥理研究顯示，黃芪治療糖尿病及其并發(fā)癥療效較好，可有效改善糖尿病患者血糖，改善胰島素抵抗，具有抗氧化、抗炎、抗細胞凋亡等多種生物學活性，對糖尿病并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展均有抑制作用[17]。生地黃中有效成分生地寡糖具有降血糖、降血脂作用。山茱萸有效成分山茱萸環(huán)烯醚萜總苷不僅能夠降低血糖，而且具有良好的防治糖尿病并發(fā)癥如心臟病變、腎功能病變等的功效[18]。玄參的有效成分玄參多糖對糖尿病大鼠有明顯的降低血糖作用[19]。丹參酮類化合物可以改善胰島素抵抗、抑制糖原分解及抗氧化活性，明顯改善糖尿病大鼠的血糖水平[20]。鬼箭羽有降糖降脂、改善胰島素抵抗、改善血流等功效，對糖尿病并發(fā)癥有預防和治療作用。水蛭具有降脂、保護血管內皮、抑制血管平滑肌細胞增殖、抗炎、改善血流變及纖溶活性等作用，可多靶點干預糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展[21]。全蝎具有抗凝血和促纖溶、保護血管內皮的作用，能有效防治糖尿病引起的血管并發(fā)癥[22]。

綜上所述，滋膵通脈飲可改善DCM患者癥狀，提高臨床療效，其作用機制可能與改善患者糖脂代謝及胰島素抵抗、減輕氧化應激損傷和抑制炎癥反應有關，但其更深層次作用機制需進一步研究。