劉曉寧 鞠陽 李貴賓 張政贏 王世潔 籍芳華 孔德明 仝超

辛伐他汀在臨床常用于冠心病、高脂血癥的治療，有研究表明其對(duì)骨密度亦有一定影響［1］。本研究回顧性分析了298例患有骨質(zhì)疏松癥的絕經(jīng)后女性骨折病人的臨床資料，探討辛伐他汀對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥女性骨折愈合、骨密度及骨代謝的影響。

資料與方法

一、納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)臨床和影像學(xué)診斷為新鮮四肢骨折，行切開復(fù)位內(nèi)固定術(shù)；②絕經(jīng)后女性；③雙能X 線骨密度測(cè)定儀明確診斷骨質(zhì)疏松；④起病10天內(nèi)入院，未在其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行過治療；⑤既往骨折部位無疾患；⑥骨折后進(jìn)行了常規(guī)抗骨質(zhì)疏松治療。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有其他影響骨代謝的疾病；②伴有嚴(yán)重復(fù)合傷；③嚴(yán)重的心肺、肝腎系統(tǒng)疾病病人；④曾經(jīng)服用影響骨密度或骨代謝藥物；⑤雙側(cè)橈骨遠(yuǎn)端骨折或曾經(jīng)骨折；⑥隨訪期間因各種原因再次入院；⑦先天畸形或有肢體功能障礙；⑧資料不完整。

二、一般資料

納入2015 年6 月至2018 年6 月在華北醫(yī)療健康集團(tuán)峰峰總醫(yī)院邯鄲院區(qū)手術(shù)治療的298 例骨折病人，依據(jù)是否在骨折治療及愈合期規(guī)律應(yīng)用辛伐他汀（20 mg·d-1）治療動(dòng)脈粥樣硬化斑塊或血脂異常等其他疾病，分為治療組和對(duì)照組：治療組76 人，年齡為（67.8±7.9）歲（53～87 歲）；對(duì)照組222 人，年齡為（69.3±5.9）歲（55～91 歲）。兩組病人年齡、身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、絕經(jīng)年限、傷后至手術(shù)時(shí)間以及血脂異常、高血壓、心臟病等基礎(chǔ)疾病的情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1）。本研究得到所有病人知情同意，且已經(jīng)通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的審核（20160112）。

表1 兩組病人的一般資料

三、觀察指標(biāo)

（一）骨折愈合情況

記錄所有入選病人術(shù)后3個(gè)月骨折愈合情況。骨折愈合標(biāo)準(zhǔn)［2］：①骨折部無壓痛及沿肢體縱軸無叩擊痛；②自行抬高患肢無不適感；③用適當(dāng)力量扭轉(zhuǎn)患肢，骨折處無反?；顒?dòng)；④DR片顯示骨折線模糊，有連續(xù)性骨痂通過骨折線；⑤如輔助外固定則待外固定解除后，患肢能向前平舉1 kg持續(xù)1 min（上肢），或不扶拐在平地連續(xù)步行3 min 且不少于30 步（下肢）；⑥連續(xù)觀察兩周骨折處不變形［2］。評(píng)估骨折愈合經(jīng)2位骨科或放射科高年資主治醫(yī)師或副主任醫(yī)師進(jìn)行評(píng)判，如出現(xiàn)結(jié)果不一致，以其中較高年資醫(yī)師的意見最終判定。

（二）骨密度及骨代謝指標(biāo)

記錄所有病人術(shù)前、術(shù)后1年骨密度以及骨代謝指標(biāo)相關(guān)數(shù)據(jù)。因本組病人中患有腰椎壓縮性骨折或嚴(yán)重脊柱退行性病變的人數(shù)較多，因此本研究選擇測(cè)定健側(cè)橈骨遠(yuǎn)端1/3處骨密度，采用雙能X線骨密度測(cè)定儀（EXA-3000，osteosys，韓國(guó)）測(cè)定術(shù)前、術(shù)后12 個(gè)月病人橈骨遠(yuǎn)端1/3 處骨密度。收集整理本組病人術(shù)前、術(shù)后12 個(gè)月的血鈣、血磷、骨堿性磷酸酶（BALP）、骨鈣素（OC）、抗酒石酸酸性磷酸酶（TRACP）及Ⅰ型膠原交聯(lián)氨基末端肽（CTX-1）等骨代謝指標(biāo)的數(shù)值。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0軟件（IBM公司，美國(guó)）對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析，對(duì)住院資料及隨訪資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，計(jì)量檢測(cè)數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，用t檢驗(yàn)行組間比較，計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)和%表示，用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行比較，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、骨折愈合情況

術(shù)后3個(gè)月，治療組骨折愈合人數(shù)為69人，愈合欠佳7人，愈合率為90.79%（69/76）；對(duì)照組骨折愈合人數(shù)為201人，愈合欠佳21 人，愈合率為90.54%（201/222）。兩組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.004，P=0.949）。術(shù)后12 個(gè)月兩組病人骨折全部堅(jiān)強(qiáng)愈合。

二、骨密度及骨代謝相關(guān)指標(biāo)

無論術(shù)前還是術(shù)后12 個(gè)月，兩組病人的血鈣、血磷、BALP、OC、TRACP、CTX-1、骨密度比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表2）。

表2 兩組病人的骨密度、骨代謝因子等相關(guān)指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組病人的骨密度、骨代謝因子等相關(guān)指標(biāo)比較（±s）

指標(biāo)例數(shù)觀察時(shí)間治療組76對(duì)照組222術(shù)前術(shù)后12個(gè)月術(shù)前術(shù)后12個(gè)月血鈣（mmol/L）2.13±0.33 1.66±0.42 2.16±0.21 1.73±0.44血磷（mmol/L）1.25±0.13 1.01±0.22 1.23±0.16 0.93±0.36 BALP（pg/mL）20.65±9.13 19.63±8.93 21.11±8.99 20.17±7.89 OC（pg/mL）16.41±7.63 15.93±7.11 16.57±7.95 15.52±8.75 TRACP（ng/L）3.29±2.83 3.01±0.96 3.34±2.89 3.03±0.74 CTX-1（pg/L）0.76±0.53 0.55±0.31 0.75±0.55 0.62±0.41骨密度（mg/cm2）318.7±40.9 350.9±51.4 322.5±35.6 349.3±44.6

討 論

辛伐他汀是一種在臨床上應(yīng)用廣泛的降脂藥物，主要通過降低血脂水平達(dá)到防治冠心病的目的。自1999 年Mundy等［1］發(fā)現(xiàn)辛伐他汀具有促骨形成的作用以來，其在治療冠心病、血脂代謝異常的同時(shí)還具有提高骨密度的潛能，使其成為研究熱點(diǎn)。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)辛伐他汀還能夠誘導(dǎo)骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2（bone morphogenetic protein 2，BMP-2）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表達(dá)，可能進(jìn)一步增加骨合成代謝并抑制破骨細(xì)胞生成［1］。Zhang等［3］通過對(duì)42例行髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的病人進(jìn)行對(duì)比分析發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀可以提高高脂血癥髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后病人假體周圍骨密度。因此特定人群，特別是血脂代謝異常高發(fā)人群的老年絕經(jīng)女性成為了重點(diǎn)觀察對(duì)象。

本研究中，我們研究分析了術(shù)前及術(shù)后1年時(shí)的骨密度及BALP、OC、TRACP、CTX-1 等具有代表性的骨代謝標(biāo)志物。其中BALP、OC為骨形成指標(biāo)，TRACP、CTX-1為骨吸收指標(biāo)，可在一定程度上反映辛伐他汀對(duì)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的活性以及骨代謝轉(zhuǎn)換水平的影響。本研究發(fā)現(xiàn)治療組病人應(yīng)用辛伐他?。?0 mg·d-1）1年后，與對(duì)照組橈骨遠(yuǎn)端骨密度的差異并不顯著，辛伐他汀未表現(xiàn)出對(duì)骨密度的影響；治療組與對(duì)照組之間BALP、OC、TRACP、CTX-1 的差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，辛伐他汀未展現(xiàn)出類似動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果中對(duì)骨代謝的影響。

目前體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證明辛伐他汀可以誘導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs）的成骨分化［1］。Mundy等［1］證實(shí)辛伐他汀通過BMP-2信號(hào)途徑從而促使細(xì)胞成骨分化。Zhang等［4］發(fā)現(xiàn)辛伐他汀可以通過調(diào)節(jié)Wnt/β-catenin 途徑促進(jìn)大鼠BMSCs 的成骨分化，從而促進(jìn)大鼠骨折愈合。賈忠寶等［5］發(fā)現(xiàn)辛伐他汀能夠促進(jìn)BMSCs 早期成骨細(xì)胞分化，能夠影響Wnt 信號(hào)通路的活化。邢磊等［6］通過結(jié)合Hedgehog通路阻斷劑環(huán)杷明，證實(shí)辛伐他汀通過刺激Hedgehog信號(hào)通路促進(jìn)BMSCs成骨分化。相關(guān)一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)［7-9］同樣證實(shí)了辛伐他汀能夠促進(jìn)骨形成，局部應(yīng)用辛伐他汀對(duì)促進(jìn)局部骨形成更加有利。

本研究未發(fā)現(xiàn)辛伐他汀抗骨質(zhì)疏松及促骨折愈合作用，而且其他研究人員在相關(guān)人群進(jìn)行研究獲得的結(jié)論也仍存在爭(zhēng)議。這些研究的重點(diǎn)主要是檢測(cè)骨密度及相關(guān)骨代謝標(biāo)記物。一些研究認(rèn)為辛伐他汀能夠降低骨吸收標(biāo)志物水平［10-11］、升高骨形成標(biāo)志物水平［12-13］，但是也有一些研究不支持此結(jié)論［14-15］。Rejnmark等［16］通過1年時(shí)間觀察辛伐他汀對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松女性的影響，發(fā)現(xiàn)辛伐他汀雖然不能影響絕經(jīng)后女性骨密度，但是血漿骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物水平低于對(duì)照組。Chan等［17］發(fā)現(xiàn)辛伐他汀能夠促使血脂代謝異常女性血清OC表達(dá)水平升高，但是對(duì)BALP等指標(biāo)無影響。Moshiri等［18］通過分析相關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)辛伐他汀通過增加成骨細(xì)胞活性和分化、抑制其凋亡來誘導(dǎo)骨形成。辛伐他汀還通過減少破骨細(xì)胞的數(shù)量和活性及其分化來減少破骨細(xì)胞的生成。Lin等［19］發(fā)現(xiàn)應(yīng)用辛伐他汀等他汀類藥物可以顯著降低骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，與未應(yīng)用者相比，他汀類藥物可以促進(jìn)OC的表達(dá)，促進(jìn)骨形成，骨保護(hù)作用突出，而這種作用取決于累積劑量和他汀類藥物強(qiáng)度。盡管有一些研究認(rèn)為辛伐他汀的促骨形成作用仍存有爭(zhēng)議，需進(jìn)一步證實(shí)，我們認(rèn)為是相關(guān)研究對(duì)象的設(shè)置以及給藥途徑、劑量和載體類型的差異所造成的［10-19］。Moshiri 等［18］認(rèn)為局部應(yīng)用辛伐他汀比全身給藥途徑可以獲得更好的促骨折愈合作用，根據(jù)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中辛伐他汀展現(xiàn)促骨形成作用所需的藥物劑量推測(cè)，特定劑量的辛伐他汀可以有效地治療骨質(zhì)疏松癥，但所需劑量遠(yuǎn)高于目前臨床應(yīng)用劑量。

在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)對(duì)于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的女性骨折病人而言，辛伐他汀未能顯現(xiàn)出增加骨密度、促進(jìn)骨折愈合的作用。可能原因是口服降脂劑量的辛伐他汀后，體內(nèi)的相關(guān)活性成分不足以影響骨折部位的成骨過程，正如Lin 等［19］研究發(fā)現(xiàn)的那樣，辛伐他汀的骨保護(hù)作用取決于累積劑量和藥物濃度。

當(dāng)然本研究存在著一定的局限性：①觀察樣本量相對(duì)較小，隨訪時(shí)間相對(duì)較短；②觀察對(duì)象為患有骨質(zhì)疏松癥的絕經(jīng)后女性，未設(shè)置正常女性對(duì)照組；③骨代謝指標(biāo)可能被術(shù)后所應(yīng)有的抗骨質(zhì)疏松藥物所干擾，還可能隨著時(shí)間、季節(jié)、病人日?；顒?dòng)量及生活方式改變而變化，絕經(jīng)后女性的激素水平也可能會(huì)干擾研究結(jié)果，因此還需進(jìn)一步選用更大樣本量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究來證實(shí)。