韓瑋欣 趙立明 程珊珊 孟藝哲 陳顏強(qiáng)

根據(jù)報(bào)告，2018年全球大約有1000萬(wàn)例罹患結(jié)核病，中國(guó)占其中的9%[1]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核包括結(jié)核性腦膜炎、結(jié)核性腦炎、結(jié)核瘤等，為肺外結(jié)核中最嚴(yán)重的類(lèi)型，近年來(lái)發(fā)病率、誤診率及致死率逐漸升高，其中若并發(fā)腦動(dòng)脈內(nèi)膜炎，甚至腦梗死，其致殘率也在逐漸升高，嚴(yán)重影響患者預(yù)后[2]。本研究以中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核患者為研究對(duì)象，探討其合并腦動(dòng)脈內(nèi)膜炎患者的相關(guān)臨床因素，為后續(xù)臨床預(yù)測(cè)評(píng)估中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核患者合并相關(guān)腦血管病風(fēng)險(xiǎn)及治療提供新思路。

對(duì)象和方法

一、研究對(duì)象

搜集河北省胸科醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2019年4月至2021年12月行頭顱核磁平掃+頭顱核磁增強(qiáng)掃描+頭顱核磁腦動(dòng)脈成像(MRA)檢查的中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核患者的臨床資料，共計(jì)15例，其中男性7例，女性8例，年齡12～72歲，中位年齡為34.9(23.5,45.0)歲，對(duì)15例患者的既往病史、流行病學(xué)史、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)表現(xiàn)、病原學(xué)檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、診斷及治療情況進(jìn)行回顧性分析和總結(jié)。

二、 入組診斷標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)《2019中國(guó)中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核病診療指南》[3]，所有入組患者均符合中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核的臨床診斷評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。

頭顱核磁腦動(dòng)脈成像診斷顱內(nèi)血管狹窄標(biāo)準(zhǔn)：重度狹窄：血管狹窄端血流信號(hào)中斷；中度狹窄：血管狹窄端血流信號(hào)顯著缺失；輕度狹窄：血流信號(hào)存在稍缺失；正常：血流信號(hào)無(wú)顯著缺失[2]。

結(jié) 果

一、 臨床表現(xiàn)、既往病史及流行病學(xué)史

起病時(shí)頭痛伴發(fā)熱12例，胡言亂語(yǔ)、意識(shí)障礙3例，入院時(shí)出現(xiàn)肢體活動(dòng)障礙1例；既往有結(jié)核病密切接觸史1例，入院后發(fā)現(xiàn)合并肺結(jié)核10例，合并骨關(guān)節(jié)結(jié)核2例，合并結(jié)核性胸膜炎2例，合并腰椎結(jié)核1例，合并淋巴結(jié)結(jié)核3例，合并結(jié)核性視網(wǎng)膜病變1例。

二、 實(shí)驗(yàn)室檢查

15例患者中，13例患者行T淋巴細(xì)胞亞群檢測(cè)，均提示免疫功能低下，其中8例患者總T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低，9例患者CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)小于正常值(正常參考范圍為550～1440個(gè)/μl)，8例患者CD8+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)小于正常值(正常參考范圍為320～1250個(gè)/μl)。

15例患者中，5例患者行細(xì)胞因子檢測(cè)，其中白細(xì)胞介素-5(IL-5)升高3例，IL-2升高3例，干擾素-α升高3例，IL-6升高4例，IL-1β升高2例，IL-8升高1例，腫瘤壞死因子-α升高3例。

5例行細(xì)胞因子檢測(cè)患者中，4例合并腦梗死，4例合并中重度顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄；IL-6升高3例，其中合并腦梗死2例，合并顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄2例，為中重度狹窄；IL-β升高2例，均合并腦梗死，1例合并重度顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄；腫瘤壞死因子-α升高者3例，均合并腦梗死，其中2例合并中度顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄。

所有入組患者均行腰椎穿刺術(shù)，監(jiān)測(cè)顱內(nèi)壓，送檢腦脊液常規(guī)、生化及細(xì)胞學(xué)檢查。其中12例患者顱內(nèi)壓>200 mm H2O(正常參考范圍為80～180 mm H2O； 1 mm H2O=0.0098 kPa)，9例患者腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)>100×106/L(正常參考范圍為0～5×106/L)，7例患者氯化物含量降低(正常參考范圍為120～132 mmol/L)，8例患者葡萄糖含量降低(正常參考范圍為2.5～4.5 mmol/L)，11例患者蛋白含量升高(正常參考范圍為0.15～0.45 g/L)；4例患者腦脊液細(xì)胞學(xué)呈混雜細(xì)胞學(xué)反應(yīng)，9例以淋巴細(xì)胞反應(yīng)為主。

三、 影像學(xué)檢查

圖1～2 患者，男性，30歲，結(jié)核性腦膜炎伴腦動(dòng)脈內(nèi)膜炎。圖1為頭顱T2WI，可見(jiàn)左側(cè)基底節(jié)區(qū)、丘腦缺血灶；圖2為頭顱核磁腦動(dòng)脈成像(MRA)，可見(jiàn)左側(cè)大腦中動(dòng)脈狹窄，遠(yuǎn)端血流信號(hào)顯著缺失 圖3～4 患者，女性，13歲，結(jié)核性腦膜炎伴腦積液。圖3行頭顱核磁增強(qiáng)掃描，可見(jiàn)顱底部、雙側(cè)外側(cè)裂多發(fā)腦膜強(qiáng)化；圖4為頭顱T1WI，可見(jiàn)腦室擴(kuò)張、腦積液

15例入組患者均行頭顱核磁平掃+頭顱核磁增強(qiáng)掃描+頭顱核磁腦動(dòng)脈成像檢查，其中13例合并腦梗死(圖1)，其中前循環(huán)梗死11例，后循環(huán)梗死5例，同時(shí)合并前后循環(huán)梗死4例；14例患者頭顱核磁腦動(dòng)脈成像檢查發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄(圖2)，其中顱內(nèi)動(dòng)脈重度狹窄者4例，中度狹窄者7例，輕度狹窄者3例；顱內(nèi)動(dòng)脈中重度狹窄患者共11例，其中10例患者顱內(nèi)壓>200 mm H2O,6例患者顱內(nèi)壓>300 mm H2O。15例患者中1例頭顱核磁強(qiáng)化發(fā)現(xiàn)結(jié)核球，11例發(fā)現(xiàn)腦實(shí)質(zhì)強(qiáng)化，14例發(fā)現(xiàn)腦膜強(qiáng)化(圖3)，2例患者合并腦積液(圖4)，5例患者合并腦水腫。

四、 病原學(xué)檢查及診斷

15例患者中，9例行腦脊液病原學(xué)二代測(cè)序，其中7例患者發(fā)現(xiàn)結(jié)核分枝桿菌，2例陰性。15例患者均行腦脊液GeneXpert MTB/RIF檢測(cè)，1例發(fā)現(xiàn)結(jié)核分枝桿菌。所有患者均行腦脊液結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)+藥物敏感性試驗(yàn)(簡(jiǎn)稱(chēng)“藥敏試驗(yàn)”)，其中3例培養(yǎng)出結(jié)核分枝桿菌。6例未行腦脊液二代測(cè)序檢測(cè)患者中，1例腦脊液GeneXpert MTB/RIF檢測(cè)陽(yáng)性，3例腦脊液結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)+藥敏試驗(yàn)陽(yáng)性。所有入組患者均診斷明確，均未出現(xiàn)耐藥情況。

五、 治療和轉(zhuǎn)歸情況

所有入組患者均接受了至少4種一線抗結(jié)核藥物(異煙肼0.6～0.9 g/次，靜脈滴注，1次/d；利福平0.45～0.6 g/次,靜脈滴注，1次/d；吡嗪酰胺0.5 g/次，口服，3次/d;乙胺丁醇0.75～1 g/次,口服，1次/d)治療，合并腦梗死及腦動(dòng)脈內(nèi)膜炎患者均給予抗血小板聚集及改善側(cè)支循環(huán)治療。所有患者出院時(shí)病情均明顯好轉(zhuǎn)，出院后均隨訪至少1年，隨訪中2例出現(xiàn)肢體活動(dòng)障礙及認(rèn)知功能障礙等明顯后遺癥。

討 論

結(jié)核病患者中僅約1%會(huì)發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核[3],但卻是肺外結(jié)核中最嚴(yán)重的類(lèi)型，其致死率及致殘率較高[1]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核常繼發(fā)于肺、淋巴結(jié)、骨骼及泌尿生殖系統(tǒng)等結(jié)核病，以肺結(jié)核最常見(jiàn)[3]。本組15例患者中合并肺結(jié)核10例，其中多見(jiàn)于血行播散性肺結(jié)核，同時(shí)14例患者腦脊液指標(biāo)異常，頭顱增強(qiáng)核磁發(fā)現(xiàn)腦膜強(qiáng)化者14例，均與文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果相符[1，3]。

結(jié)核分枝桿菌繁殖形成的代謝產(chǎn)物以及滲出物可造成患者動(dòng)脈尤其是小、中動(dòng)脈的感染，從而造成動(dòng)脈內(nèi)膜炎。有文獻(xiàn)報(bào)道其機(jī)制為可溶性的結(jié)核抗原與致敏淋巴細(xì)胞發(fā)生作用，從而刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性的免疫復(fù)合物，進(jìn)而沉積于毛細(xì)血管基底膜處，進(jìn)一步激活機(jī)體補(bǔ)體系統(tǒng)，從而造成血管壁損害，這種損害又被稱(chēng)為原始損害[4]。被損害的血管上皮可釋放自身抗原，可產(chǎn)生抗原抗體反應(yīng)，從而進(jìn)一步對(duì)血管造成損害，進(jìn)而形成免疫反應(yīng)性血管內(nèi)膜炎，此種損害亦被稱(chēng)為繼發(fā)損害。有研究發(fā)現(xiàn)，光鏡下的滲出物由纖維蛋白網(wǎng)格以及多形核白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及紅細(xì)胞組成，同時(shí)可見(jiàn)吞噬細(xì)菌的形態(tài)[4-5]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核合并腦動(dòng)脈內(nèi)膜炎早期表現(xiàn)為急性動(dòng)脈炎，隨著病程進(jìn)一步進(jìn)展，淋巴細(xì)胞及結(jié)締組織進(jìn)一步占優(yōu)勢(shì)，從而逐漸導(dǎo)致病變管腔狹窄甚至閉塞，最終造成血栓形成，導(dǎo)致腦梗死，進(jìn)而患者出現(xiàn)偏癱、失語(yǔ)、復(fù)視、視野缺損、飲水嗆咳，甚至意識(shí)障礙等神經(jīng)功能缺失癥狀，嚴(yán)重者可遺留明顯后遺癥，導(dǎo)致患者病死率增加，預(yù)后差[4]。有研究表明，經(jīng)組織活檢證實(shí)中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核所致顱內(nèi)血管病變高達(dá)80%，同時(shí)合并腦梗死的發(fā)生率約6%～47%[6]。《2019中國(guó)中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核病診療指南》[3]提到結(jié)核性腦動(dòng)脈內(nèi)膜炎所致腦梗死最常累及穿支和末端皮質(zhì)分支動(dòng)脈供應(yīng)區(qū)，尤其是基底節(jié)、內(nèi)側(cè)豆紋動(dòng)脈和丘腦動(dòng)脈的供血區(qū)域。本組15例患者中，13例合并腦梗死，14例患者頭顱核磁腦動(dòng)脈成像檢查發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄，與文獻(xiàn)報(bào)道大致相符[1-2]。因此，在今后臨床診療過(guò)程中，不僅要注意規(guī)范的抗結(jié)核治療，同時(shí)也應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注結(jié)核性腦膜炎所致血管病變，及時(shí)早期給予血管神經(jīng)保護(hù)治療。

顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化是中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核合并腦動(dòng)脈內(nèi)膜炎的重要病理機(jī)制。有研究認(rèn)為免疫炎性反應(yīng)失調(diào)參與了顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生及發(fā)展的基礎(chǔ)病理環(huán)節(jié)。其中T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的慢性免疫炎癥是機(jī)體抵御結(jié)核分枝桿菌的重要環(huán)節(jié)，T淋巴細(xì)胞的功能減少或喪失是中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核病情發(fā)生、發(fā)展的常見(jiàn)病理改變[2]。有研究表明，中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核的病理發(fā)展過(guò)程中常伴隨T淋巴細(xì)胞的功能減少或喪失，這使得調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的分泌降低，從而更多向Thl、Th2及Thl7分化，而后者的表達(dá)增多可繼發(fā)并加劇泡沫細(xì)胞及平滑肌聚集，進(jìn)而激活下游炎癥因子的分泌同時(shí)釋放炎癥效應(yīng)，所以隨著中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核患者病情的逐漸惡化，其免疫功能亦隨之降低，而其顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)隨之升高[7-8]。此外，Pearson相關(guān)性分析證實(shí)中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核患者顱內(nèi)血管粥樣化病變與其免疫功能缺失有關(guān)[9]。本組患者中13例患者行T淋巴細(xì)胞亞群檢測(cè)，均提示免疫功能低下，故今后對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核患者，臨床醫(yī)師也應(yīng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)患者的T淋巴細(xì)胞功能，提高患者免疫功能狀態(tài)，促進(jìn)疾病早期恢復(fù)同時(shí)降低顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)，減少腦動(dòng)脈內(nèi)膜炎的發(fā)生。

白細(xì)胞介素(IL)是人體內(nèi)起到重要調(diào)節(jié)作用的細(xì)胞因子，在信息傳遞、調(diào)節(jié)與激活免疫細(xì)胞，介導(dǎo)T細(xì)胞活化、增殖與分化及在炎癥反應(yīng)中起著重要作用；其中IL-6被認(rèn)為是唯一與中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核合并腦動(dòng)脈內(nèi)膜進(jìn)展的獨(dú)立相關(guān)炎癥參數(shù)[10]，目前也有研究證實(shí)中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核合并腦梗死與IL-1β、IL-4、IL-8和IL-10的濃度升高有關(guān)[5,11]。本組患者僅5例行細(xì)胞因子檢測(cè)，其中IL-6升高3例，合并腦梗死2例，合并顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄2例，為中重度狹窄;IL-1β升高2例，均合并腦梗死，1例合并重度顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄；腫瘤壞死因子-α升高者3例，均合并腦梗死，其中2例合并中度顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄。但細(xì)胞因子水平升高是否與合并腦梗死、結(jié)核性動(dòng)脈內(nèi)膜炎及顱內(nèi)血管狹窄程度的相關(guān)性仍需大量樣本以進(jìn)一步研究。

綜上，中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核合并腦動(dòng)脈內(nèi)膜炎可導(dǎo)致顱內(nèi)血管狹窄甚至腦梗死，其梗死部位廣泛，尤其多見(jiàn)于穿支和末端皮質(zhì)分支動(dòng)脈供血區(qū)，如丘腦及基底核區(qū)腦梗死，進(jìn)而導(dǎo)致患者出現(xiàn)偏癱、失語(yǔ)、復(fù)視、 視野缺損、飲水嗆咳，甚至意識(shí)障礙等神經(jīng)功能缺失癥狀，與患者預(yù)后不良密切相關(guān)。同時(shí)中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核進(jìn)展與其免疫功能有關(guān)，但細(xì)胞因子水平升高是否與中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核合并腦梗死、結(jié)核性動(dòng)脈內(nèi)膜炎及顱內(nèi)血管狹窄程度的相關(guān)性需進(jìn)一步研究證實(shí)；故在今后臨床工作中應(yīng)早期關(guān)注中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核所致血管病變、患者本人免疫功能狀態(tài)及其細(xì)胞因子表達(dá)水平，及時(shí)給予血管神經(jīng)保護(hù)及免疫調(diào)節(jié)治療，以期減少患者并發(fā)癥、改善患者預(yù)后。本文不足之處在于納入的樣本量較少，在今后工作中仍需繼續(xù)收集及歸納臨床資料,補(bǔ)充病例后進(jìn)一步分析。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)韓瑋欣：設(shè)計(jì)研究，數(shù)據(jù)采集，結(jié)果分析，論文撰寫(xiě)；趙立明：實(shí)驗(yàn)研究，數(shù)據(jù)采集，論文審閱；程珊珊：數(shù)據(jù)采集，論文審閱；孟藝哲：設(shè)計(jì)研究，數(shù)據(jù)采集，結(jié)果分析，論文審閱；陳顏強(qiáng)：數(shù)據(jù)采集，論文審閱