盧倩 郭柳媚 畢小琴

1.四川大學(xué)華西護(hù)理學(xué)院，成都 610041；2.口腔疾病研究國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 國(guó)家口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院，成都 610041

口腔癌是指發(fā)生于口腔及其鄰近解剖結(jié)構(gòu)的惡性腫瘤，包括唇癌、牙齦癌、舌癌、頜骨癌、口底癌等不同類型，是全球常見十大惡性腫瘤之一，2018年全球范圍內(nèi)新增口腔癌病例超過50萬[1-4]。據(jù)報(bào)告，中國(guó)口腔癌發(fā)病率為3.35/10 萬，死亡率為1.56/10 萬[5]，呈上升趨勢(shì)。目前，多采用病變部位擴(kuò)大切除加血管化游離皮瓣移植術(shù)予以治療，對(duì)于晚期口腔癌的患者則多采用聯(lián)合放化療的方式[6]。手術(shù)及術(shù)后放療會(huì)造成相應(yīng)解剖結(jié)構(gòu)或神經(jīng)功能的損害，發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥，其中吞咽障礙是最常見的并發(fā)癥之一，其發(fā)生率可達(dá)80%，嚴(yán)重影響了口腔癌患者的生存質(zhì)量[7-8]。近年來，臨床一線工作人員逐漸關(guān)注到術(shù)后并發(fā)吞咽障礙對(duì)患者造成的困擾。吞咽是一個(gè)需要口腔、咽喉、食管等器官高度協(xié)調(diào)的進(jìn)食過程，按照食團(tuán)經(jīng)過的各個(gè)解剖部位，其生理過程可分為口腔準(zhǔn)備期、口腔期、咽期、食管期等不同階段[9]。一般認(rèn)為，吞咽障礙是指由于患者下頜、口唇、舌部、軟腭、咽喉、食管等器官結(jié)構(gòu)和（或）功能受損，因而不能安全有效地將食物送到胃內(nèi)的癥狀[10]。

目前，已總結(jié)的與口腔癌患者術(shù)后吞咽障礙發(fā)生有關(guān)的危險(xiǎn)因素包括：患者個(gè)體因素、原發(fā)腫瘤相關(guān)因素、術(shù)前合并癥、手術(shù)相關(guān)因素等[11-14]，但由于各相關(guān)研究的結(jié)果差異很大，故本研究擬通過回顧國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，使用Meta 分析的研究方法，對(duì)口腔癌患者術(shù)后吞咽障礙的危險(xiǎn)因素進(jìn)行總結(jié)歸納，為后期進(jìn)一步探討相關(guān)預(yù)防和干預(yù)措施提供針對(duì)性參考。

1 材料和方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）研究對(duì)象為行口腔癌外科手術(shù)治療的患者，年齡≥18 歲，意識(shí)清楚，無認(rèn)知障礙；2）研究?jī)?nèi)容為探討口腔癌術(shù)后吞咽障礙的危險(xiǎn)因素；3）研究類型為前瞻性或回顧性隊(duì)列研究的中英文文獻(xiàn)；4）原始研究數(shù)據(jù)提供或可轉(zhuǎn)換出暴露組和非暴露組的總例數(shù)及病例數(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）摘要和全文獲取信息不全；2）文獻(xiàn)數(shù)據(jù)無法獲取或轉(zhuǎn)換；3）重復(fù)多次發(fā)表；4）綜述類文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心、PubMed、Cochrane Library、EMBASE、Web of Science、Clinical Trials數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞為“口腔腫瘤”“口腔癌”“口腔鱗狀細(xì)胞癌”“口腔惡性腫瘤”“口腔頜面部腫瘤”“吞咽障礙”“吞咽困難”“進(jìn)食障礙”“吞咽功能障礙”“咽下困難”“吞咽能力受損”“手術(shù)”“外科擴(kuò)大切除術(shù)”“口腔癌根治術(shù)”“頸淋巴清掃術(shù)”“危險(xiǎn)因素”“影響因素”“相關(guān)因素”“風(fēng)險(xiǎn)因素”“預(yù)測(cè)因素”“高危因素”等。英文檢索詞為“mouth neoplasms/oral cancer/oral neoplasm/cancer of mouth/mouth cancer”“deglutition disorders/deglutitionimpairment/swallowingdisorder/dysphagia/oropharyngeal dysphagia”“surgical procedures, operative/postoperative period/surgical resection/ghost surgery/operative surgical procedures”“risk factors/factor risk/health correla-tes/risk scores/predictor/relevant factors/associate factors”等。采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式檢索，同時(shí)追蹤相關(guān)參考文獻(xiàn)，檢索時(shí)間從建庫至2021年6月。

1.3 文獻(xiàn)篩選及資料提取

用Endnote X9進(jìn)行文獻(xiàn)處理，由2名研究員根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，對(duì)存在分歧的文獻(xiàn)由雙方討論解決或咨詢第三方意見。2名研究者按統(tǒng)一的Excel 表格對(duì)納入的全文獨(dú)立提取數(shù)據(jù)，包括：第一作者及年份、國(guó)家、樣本量、評(píng)估時(shí)間、吞咽障礙評(píng)估工具及結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

隊(duì)列研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)依據(jù)紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）[15]，該量表分為2個(gè)部分，可獨(dú)立應(yīng)用于評(píng)價(jià)隊(duì)列研究和病例對(duì)照研究，NOS量表包括3個(gè)項(xiàng)目：研究對(duì)象的選擇、組間可比性、暴露及結(jié)果。計(jì)分如下：滿足1條標(biāo)準(zhǔn)得1 顆星（即1 分），總分為9 分，評(píng)分≥7 分為高質(zhì)量文獻(xiàn)，4～6分為中等文獻(xiàn)，≤3分為低質(zhì)量文獻(xiàn)。

由2名研究員分別進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，如遇分歧則請(qǐng)第三方以協(xié)助決定。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析

運(yùn)用RevMan 5.3 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料的效應(yīng)量采用比值比（odds ratio，OR）值及其95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）表示，選擇Q檢驗(yàn)法和I2對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)P＞0.05，I2＜50%時(shí)，說明各研究間的異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析；當(dāng)P≤0.05，I2≥50%時(shí)，說明研究間存在較大異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。此外通過敏感性分析評(píng)價(jià)Meta 分析結(jié)果的穩(wěn)定性，P＜0.05 時(shí)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及篩選流程

通過計(jì)算機(jī)檢索數(shù)據(jù)庫初步獲得相關(guān)文獻(xiàn)267篇，其中中文文獻(xiàn)69 篇，英文文獻(xiàn)198 篇，去重后獲得文獻(xiàn)249 篇，再通過閱讀249 篇文獻(xiàn)的標(biāo)題和摘要，初篩獲得文獻(xiàn)71 篇，進(jìn)一步獲取并閱讀全文，復(fù)篩排除文獻(xiàn)61 篇，最終獲得文獻(xiàn)10篇[16-25]，文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

2.2 納入研究的文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)

本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)共納入患者1 241 例，其中暴露組473 例，非暴露組768 例。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)中，6篇文獻(xiàn)≥7 分，屬于高質(zhì)量文獻(xiàn)，4 篇文獻(xiàn)均為6分，屬于質(zhì)量中等，具體納入的文獻(xiàn)特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見表1。

表1 納入研究的文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)Tab 1 The basic characteristics and quality evaluation of the included studies

2.3 口腔癌患者術(shù)后吞咽障礙危險(xiǎn)因素的Meta 分析結(jié)果

另外提及的危險(xiǎn)因素有長(zhǎng)期吸煙[17]、術(shù)前口腔牙齒狀況差[18]、BMI＜18.5 kg·m-2[19]、合并呼吸系統(tǒng)癥狀[22]、術(shù)中截?cái)嘞骂M骨和切斷舌下神經(jīng)[25]，但均為單項(xiàng)研究報(bào)告，具體Meta 分析結(jié)果見表2。

表2 口腔癌患者術(shù)后吞咽障礙危險(xiǎn)因素的Meta分析結(jié)果Tab 2 Meta analysis of risk factors for postoperative dysphagia in patients with oral cancer

2.4 亞組分析

根據(jù)吞咽障礙評(píng)估工具的不同將腫瘤切除范圍這一危險(xiǎn)因素分為床旁篩查組和影像學(xué)檢查組進(jìn)行亞組分析。結(jié)果顯示兩個(gè)組別之間的異質(zhì)性較強(qiáng)，達(dá)到了中度異質(zhì)，提示選擇不同的吞咽障礙評(píng)估工具會(huì)在一定程度上影響Meta 分析結(jié)果，鑒于吞咽障礙是一種主觀感受，床旁篩查評(píng)估的 方法更為精準(zhǔn)，見圖2。

圖2 腫瘤切除范圍與口腔癌患者術(shù)后吞咽障礙危險(xiǎn)關(guān)系的亞組分析森林圖Fig 2 Forest plot of the subgroup analysis of the relationship between the extent of tumor resection and the risk of dysphagia after surgery for oral cancer patients

2.5 敏感性分析

本研究采用逐一剔除單項(xiàng)研究的方法對(duì)各危險(xiǎn)因素進(jìn)行了敏感性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：術(shù)后聯(lián)合放射性治療和腫瘤切除范圍結(jié)果的穩(wěn)定性較差，其余危險(xiǎn)因素在排除任何一篇文獻(xiàn)后合并結(jié)果和研究間異質(zhì)性沒有明顯改變，說明本研究Meta 分析的結(jié)果基本可靠、穩(wěn)定。具體如下，在納入研究的文獻(xiàn)中，有3 項(xiàng)研究[19,22,24]報(bào)道了術(shù)后聯(lián)合放射性治療與口腔癌患者術(shù)后發(fā)生吞咽障礙的關(guān)系，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示P≤0.05、I2=81%，這提示各研究之間存在高度異質(zhì)性；進(jìn)行敏感性分析發(fā)現(xiàn)，文獻(xiàn)[22]是造成異質(zhì)性的主要原因，剔除該研究后再次進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示余下2項(xiàng)研究異質(zhì)性較?。≒＞0.05，I2＜50%），選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，其結(jié)果的方向性沒有改變，見圖3。

圖3 術(shù)后聯(lián)合放射性治療與口腔癌患者術(shù)后吞咽障礙危險(xiǎn)關(guān)系的森林圖Fig 3 Forest diagram of the relationship between the postoperative combined radiotherapy and the risk of postoperative swallowing disorders in patients with oral cancer

2.6 發(fā)表偏倚檢驗(yàn)

以腫瘤TNM 分期的漏斗圖（圖4）為例，各研究的效應(yīng)點(diǎn)接近中心線，基本對(duì)稱分布，未顯示發(fā)表偏倚。

圖4 腫瘤TNM分期漏斗圖Fig 4 Funnel diagram of tumor TNM stage

3 討論

本研究共納入10 篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta 分析，每篇文獻(xiàn)均在研究前明確指出了研究對(duì)象的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，口腔癌患者術(shù)后發(fā)生吞咽障礙的評(píng)估時(shí)間、評(píng)估手段，且使用了正確的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，通過NOS 量表進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量較好。此外，本研究的異質(zhì)性可能與納入研究的樣本量、評(píng)估工具及評(píng)估時(shí)間等的差異有關(guān)。

3.1 口腔癌患者術(shù)后發(fā)生吞咽障礙的危險(xiǎn)因素分析

3.1.1 患者因素 本研究發(fā)現(xiàn)年齡＞60 歲是口腔癌患者術(shù)后發(fā)生吞咽障礙的危險(xiǎn)因素，可能是由于老年患者口腔功能下降，舌肌塌陷、軟腭難以閉合等原因造成術(shù)后易于發(fā)生吞咽障礙，這與周鈺偉等[26]研究中提及的內(nèi)容有相似之處。本研究提及的口腔癌患者術(shù)后吞咽障礙危險(xiǎn)因素尚有BMI＜18.5 kg·m-2、術(shù)前口腔牙齒狀況差、長(zhǎng)期吸煙、合并呼吸系統(tǒng)癥狀等，盡管均為單項(xiàng)研究報(bào)告的結(jié)論，但與文獻(xiàn)中其他研究的結(jié)論大致符合。如有研究[27-29]表明：術(shù)前合并肺部疾病或呼吸系統(tǒng)疾病、糖尿病及肝腎功能障礙，會(huì)影響患者術(shù)后的吞咽功能；由于煙草中的尼古丁等有害物質(zhì)會(huì)抑制成纖維細(xì)胞的增殖，故長(zhǎng)期吸煙的口腔癌患者其術(shù)后發(fā)生吞咽障礙的危險(xiǎn)會(huì)升高。

3.1.2 疾病因素 口咽部、舌根在整個(gè)吞咽期間起著重要作用，尤其是咽部、舌根若受腫瘤影響，會(huì)導(dǎo)致食團(tuán)在口腔期準(zhǔn)備不充分，影響食物的咀嚼及吞咽，進(jìn)而導(dǎo)致吞咽障礙[30-31]。此外，口底癌常發(fā)生于舌系帶，易向周圍組織蔓延，常侵犯舌體、下頜骨等影響吞咽的重要組織結(jié)構(gòu)。腫瘤T分期是指原發(fā)灶腫物的大小，T分期越晚，說明腫物生長(zhǎng)波及的組織越廣，其臨床分期亦接近Ⅳ期，故術(shù)中需要切除和修復(fù)重建的范圍就越大，術(shù)后發(fā)生吞咽障礙的風(fēng)險(xiǎn)隨之升高。本研究顯示腫瘤生長(zhǎng)部位（口咽、口底）、腫瘤TNM 分期（T3、T4）、腫瘤臨床Ⅳ期是口腔癌患者術(shù)后發(fā)生吞咽障礙的危險(xiǎn)因素，在其各自的Meta 分析中納入研究的同質(zhì)性較好，考慮這3類因素可作為口腔癌患者術(shù)后發(fā)生吞咽障礙的預(yù)測(cè)因素。

3.1.3 治療因素 腫瘤切除范圍（舌骨上肌或舌切除＞50%）、行頸淋巴清掃術(shù)、行氣管切開術(shù)、行修復(fù)重建術(shù)、術(shù)后聯(lián)合放射性治療是口腔癌患者術(shù)后發(fā)生吞咽障礙的危險(xiǎn)因素。分析原因可能是由于腫瘤切除范圍波及舌骨上肌或大部分舌組織，常常需要采用游離皮瓣修復(fù)重建的方法，現(xiàn)已有研究[32]通過使用視頻吞咽造影檢查發(fā)現(xiàn)游離皮瓣術(shù)后患者的口咽效能降低，導(dǎo)致咽期延長(zhǎng)，從而影響患者的吞咽功能，引發(fā)吞咽障礙等并發(fā)癥。氣管切開這一危險(xiǎn)因素可能與患者咽部受到壓迫性損傷且由于患者戴管期大多處于鎮(zhèn)靜狀態(tài)導(dǎo)致其無法經(jīng)口進(jìn)食有關(guān)[33]。在對(duì)行頸淋巴清掃術(shù)、氣管切開術(shù)和修復(fù)重建術(shù)的Meta 分析時(shí)發(fā)現(xiàn)其異質(zhì)性都較小，雖然納入的研究較少，但樣本量較大，提示以上3 類因素可能為預(yù)測(cè)因素。Shin 等[34]和Rieger等[35]表明，術(shù)后接受聯(lián)合放射性治療的患者其發(fā)生吞咽障礙的風(fēng)險(xiǎn)較高，是因?yàn)榉派湫灾委煏?huì)誘發(fā)口咽組織過度萎縮，導(dǎo)致吞咽功能下降，且放療相關(guān)并發(fā)癥，如張口受限和唾液腺功能障礙，會(huì)進(jìn)一步加重吞咽障礙，這與本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)的結(jié)果相似。

3.2 本研究的局限性

目前國(guó)內(nèi)關(guān)于口腔癌患者術(shù)后吞咽障礙的相關(guān)研究還不夠充分，尚處于起步階段，且大多數(shù)研究是基于量表對(duì)口腔癌術(shù)后患者進(jìn)行吞咽功能的評(píng)價(jià)。因此，可納入本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)的文獻(xiàn)數(shù)量較少，總結(jié)出的相關(guān)危險(xiǎn)因素尚不夠全面和完善。另外，本次定量分析過程中未考慮各研究的樣本量差異及評(píng)估時(shí)間的不同，且大多危險(xiǎn)因素由于只納入了2項(xiàng)或3項(xiàng)研究進(jìn)行Meta分析，故未進(jìn)行Meta 回歸分析，部分危險(xiǎn)因素的分析結(jié)果還需要在今后臨床工作中進(jìn)一步驗(yàn)證歸納。此外，由于語言的限制，本研究只檢索了中英文文獻(xiàn)，可能影響研究結(jié)果的全面性。另外，部分文獻(xiàn)由于難以獲取所需數(shù)據(jù)而無法納入研究，這在一定程度上影響了本次研究的結(jié)論。

現(xiàn)有證據(jù)表明，口腔癌患者術(shù)后吞咽障礙的危險(xiǎn)因素包括年齡＞60 歲、腫瘤位于口咽、口底、原發(fā)腫瘤為T3 或T4、TNM 分類Ⅳ期、腫瘤切除范圍波及舌骨上肌或舌大部切除＞50%、配合頸淋巴清掃術(shù)、氣管切開術(shù)、修復(fù)重建術(shù)及術(shù)后聯(lián)合放射性治療。由于納入文獻(xiàn)的偏倚較少，敏感分析結(jié)論穩(wěn)定且未受發(fā)表偏倚影響，該結(jié)論具有一定臨床參考價(jià)值。但是畢竟國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究數(shù)量總體較少，需要更多開展設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、多中心、大樣本的相關(guān)隊(duì)列研究，為口腔癌術(shù)后患者吞咽障礙的早期預(yù)防提供更加可靠并且精準(zhǔn)的臨床依據(jù)。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。