劉學艷 劉慧民 白海亞 楊萍 龔曉軍

甘肅省婦幼保健院，甘肅 蘭州 730050

浸潤性微乳頭癌（IMPC）是浸潤性乳腺癌的一種特殊類型，其發(fā)病率低（僅1.2%~2.7%），具有獨特的微乳頭結(jié)構(gòu)，生長方式呈現(xiàn)“極性倒置”，同時具有較高的侵襲性和轉(zhuǎn)移率，呈現(xiàn)集團式生長的生物模式等特性，且有預后較差的生物學行為[1-3］。1980 年，F(xiàn)isherER 等[3］首次對IMPC 具有桑葚樣形態(tài)學變化的結(jié)構(gòu)進行了報道，并在2012 年的WHO 版腫瘤分類標準中將IMPC 定義為上皮性腫瘤中浸潤性乳腺癌的一個獨立亞型。隨著人們對IMPC 認識的不斷更新，其特殊的形態(tài)結(jié)構(gòu)、侵襲性的生物學行為已得到廣泛共識[4-7］，但是目前IMPC 的診斷仍存在爭議。Fu L 等[4］研究表明，即使是IMPC 微乳頭狀成分在25%以下或是不足10%的患者，其惡性程度也明顯高于其他不伴有微乳頭成分的患者，因此提出了只要癌巢中有微乳頭結(jié)構(gòu)，即可以診斷患者為IMPC 的診斷方式。浸潤性導管癌（IDC）為乳腺癌最常見的病理類型，其預后與臨床病理分期、組織學分級等因素有關(guān)，治療模式已經(jīng)成熟。獨特的微乳頭結(jié)構(gòu)和“極性倒置”的生長方式目前認為可能與其嗜淋巴相關(guān)，同時也證實在IMPC 中其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、平均轉(zhuǎn)移個數(shù)、淋巴結(jié)陽性率均高于IDC[5］。因此，目前研究認為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與預后有密切聯(lián)系：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移水平越高，預后越差[8］，治療上也推薦加強放療。然而，最近一些研究發(fā)現(xiàn)，IMPC 與IDC 相比，盡管其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高，但其總體生存率更優(yōu)[9］，且術(shù)后放療也并未改善其總體生存[10］。因此，本研究擬匯總相關(guān)文獻對將IMPC 與IDC 生存預后進行系統(tǒng)評價。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 通過對2010 年1 月1 日至2018 年10 月31 日期間Pubmed、Cochrane Library、EMBASE、萬方等常用數(shù)據(jù)庫中包括中文、英文在內(nèi)的所有關(guān)于“浸潤性微乳頭癌、浸潤性導管癌、IMPC、IDC、預后分析”文獻進行檢索。上述檢索工作均有兩名獨立研究人員完成，對具有具有爭議的檢索結(jié)果由第三人員決定。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準。①所有文獻均包含IMPC 與IDC 的對照分析。②所有文獻均詳細記錄了關(guān)于兩者的總生存率（overall survival，OS）、疾病特異性生存率（diseasespecific survival，DSS）、無復發(fā)生存率（relapse-free survival，RFS）、局部無復發(fā)生存率（local-regional recurrence free survival，LRRFS）、無遠處轉(zhuǎn)移生存率（distant metastasis-free survival，DMFS）。③對于多篇相同的研究，按照發(fā)表時間、樣本量大小的優(yōu)先順序進行篩選。④療效指標觀察大于1 年。

1.2.2 排除標準。①非中、英文文獻。②療效指標缺乏具體數(shù)據(jù)文獻、會議摘要、信件、評論、社論和案例報告因數(shù)據(jù)有限排除在外。

1.3 數(shù)據(jù)提取及生存分析 IMPC 與IDC 總?cè)藬?shù)、TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織學分期、脈管癌栓、手術(shù)方式、術(shù)后治療情況、隨訪時間、轉(zhuǎn)移、復發(fā)、死亡情況。局部及區(qū)域性復發(fā)定義為復發(fā)病灶出現(xiàn)在同側(cè)乳腺、胸壁、腋窩、鎖骨上及同側(cè)內(nèi)乳淋巴結(jié)；遠處轉(zhuǎn)移指腫瘤出現(xiàn)在上述部位之外的器官或組織。乳腺癌患者無病生存時間是指截至出現(xiàn)復發(fā)或轉(zhuǎn)移的時間，總體生存時間是指出現(xiàn)相關(guān)死亡時間或隨訪截止時間。

1.4 文獻質(zhì)量評價 采用紐卡斯爾-渥太華量表（NOS）對納入的文獻進行質(zhì)量評價，量表通過人群選擇、可比性、評價三個方面，共8 個條目進行評分，總分9 分，高于7 分則認為是高質(zhì)量文獻，5 分以下則認為是低質(zhì)量文獻。

1.5 統(tǒng)計學分析 通過RevMan5.3 軟件對研究結(jié)果進行Meta 分析。將OR（研究比值比）及其95%CI（可信區(qū)間）作為每項研究結(jié)果的效應測定指標，將異質(zhì)性檢驗I2效應指標25%，50%，75%作為檢驗異質(zhì)性程度的指標。通過χ2檢驗進行異質(zhì)性檢驗（α=0.01），即P＞0.10 且I2＜50%時，則認為各研究之間無研究異質(zhì)性；采用固定效應模型進行分析，即P＜0.10 或I2＞50%提示存在異質(zhì)性，分析其異質(zhì)性來源，采用隨機效應模型進行薈萃分析。漏斗圖檢驗發(fā)表偏移，P＜0.05 認為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 通過檢索得到相關(guān)文獻823 篇，首先依據(jù)納入、排除標準，閱讀標題及摘要篩選出符合要求的文獻17 篇，再通過閱讀全文，排除了Chen AC[1,11］，兩篇文獻。排除原因：上述兩篇文獻數(shù)據(jù)與Chen HL[13］，2017 來源于同一數(shù)據(jù)庫，數(shù)據(jù)重復。最終有15 篇符合要求，均為病例對照研究，共327415 例患者（IMPC 2230例；IDC 325185 例）。文獻篩選見圖1。納入文獻基本特征及質(zhì)量評價分析中英文文獻11 篇，中文文獻4 篇，所有文獻均為高質(zhì)量文獻（9 分1 篇，8 分12 篇，7 分1篇）。見表1。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果

表1 納入文獻的基本特征

2.2 Meta 分析結(jié)果

2.2.1 IMPC 與IDC OS 情況。共納入文獻15 篇，10 項研究[7，12-20］詳細報道了OS 情況。異質(zhì)性無統(tǒng)計學差異（P=0.77，I2=0%），采用隨機效應模型進行數(shù)據(jù)合并，結(jié)果顯示，IMPC 總體生存率優(yōu)于IDC，差異有統(tǒng)計學意義[OR=1.56，95%CI（1.31，1.86），P＜0.00001）］。見圖2。2.2.2 IMPC 與IDC DFS 情況。8 篇[5，7，14-17，21，22］均記錄了DFS 情況，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示無統(tǒng)計學差異（P=0.12，I2=39%），采用隨機效應模型進行數(shù)據(jù)合并的結(jié)果為：IMPC 與IDC 預后DFS 相似，差異無統(tǒng)計學意義[OR=0.82，95%CI（0.56，1.18），P=0.29］。見圖3。

圖2 IMPC 與IDC OS 的Meta 分析

圖3 IMPC 與IDC DFS 的Meta 分析

2.2.3 IMPC 與IDC RFS 情況。6 篇[6，7，15，18-20］均比較了RFS 情況。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示：各研究間的異質(zhì)性不具有統(tǒng)計學差異（P=0.05，I2=56%），數(shù)據(jù)合并采用REM（隨機效應模型），結(jié)果為：IMPC 與IDC 預后RFS 相似，差異無統(tǒng)計學意義[OR=-0.03，95%CI（-0.08，0.02），P=0.27］。見圖4。

圖4 IMPC 與IDC RFS 的Meta 分析

2.2.4 IMPC 與IDCDSS、LRRFS 情況。有6 篇[6，12，16，18，21，23］文獻詳細記錄了DSS、4 篇[7，19，20，24］文獻詳細記錄了LRRFS，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各研究間差異均有統(tǒng)計學差異，分別為（P＜0.0001，I2=88%）、（P=0.007，I2=75%）采用REM 進行數(shù)據(jù)合并，結(jié)果：IMPC 與IDC 預后DSS、LRRFS 均相似，差異無統(tǒng)計學意義[OR=0.73，95%CI（0.32，1.68），P=0.46］、[OR=0.54，95%CI（0.22，1.33），P=0.18］。見圖5、6。

圖5 IMPC 與IDC DSS 的Meta 分析

圖6 IMPC 與IDC LRRFS 的Meta 分析

2.2.5 IMPC 與IDC MDFS 情況。4 篇[7，19，20，24］文獻詳細記錄了MDFS，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各研究間差異無統(tǒng)計學差異（P=0.43，I2=0%），采用REM 進行數(shù)據(jù)合并，結(jié)果顯示：IMPC 與IDC 預后DMFS 相似，差異無統(tǒng)計學意義[OR=1.18，95%CI（0.18，1.71），P=0.39］。見圖7。

圖7 IMPC 與IDC DMFS 的Meta 分析

2.3 發(fā)表偏移估計 對IMPC 于IDC 預后OS 的10項研究應用漏斗圖分析，結(jié)果顯示漏斗圖基本呈對稱，不存在明顯發(fā)表偏移。見圖8。

圖8 IMPC 與ID COS 的發(fā)表偏移分析

3 討論

浸潤性微乳頭狀癌（IMPC）是浸潤性乳腺癌的一種獨立亞型，在光鏡下呈現(xiàn)出的特征為：呈集塊型和（或）腺管型的微乳頭狀癌組成癌巢，在明顯擴張的類似于海綿狀血管或淋巴的腔隙中有小的微乳頭狀結(jié)構(gòu)是其最基本特征，乳頭排列成大小不等的癌細胞團，并且癌細胞團中無纖維脈軸心。電鏡下表現(xiàn)出親淋巴性，既往研究也表明其易發(fā)生淋巴血管浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[2，5，26］。但目前關(guān)于IMPC 診斷還存在分歧，原因之一是IMPC大多數(shù)情況下其只是IDC 的部分形態(tài)，全部為IMPC的非常少見，目前仍以病理診斷即存在微乳頭狀成分為診斷標準，而究竟所占多大成分才能診斷尚無定論。鑒于其在病理上嗜淋巴性，更高的病理分期，在臨床上也表現(xiàn)出腫瘤更大，淋巴結(jié)陽性更多，腫瘤進展期更晚等侵襲性強表現(xiàn)，大多數(shù)學者認為只要存在微乳頭成分即可診斷[4］，并普遍認為其與IDC 相比，預后更差。已有相關(guān)研究對IMPC 預后進行評估，但生存結(jié)局并不一致，可能與IMPC 發(fā)病率低，樣本量少及缺乏較長時間隨訪有關(guān)[23，24］。

本研究10 篇文獻描述了IMPC 的OS 與IDC 相比，其預后優(yōu)于IDC。與已有的研究比較分析，ChenAC 等[11］基于SEER 等數(shù)據(jù)庫，檢測2001 年至2008 年IMPC 數(shù)據(jù)，得到了一個較好的OS（83.8%），但其納入了轉(zhuǎn)移性及部分早期乳腺癌病例，且沒有化療及HER-2（靶向治療）信息，基于上述問題，Chen HL[12］進行了完善及改良，納入非轉(zhuǎn)移性病例早期乳腺癌患者，2001 年至2013 年隨訪時間更長，樣本量更大（984 例IMPC 患者），同樣得到了OS 是IMPC 的獨立預后因素（P=0.012），并且在亞組分析中得出，除了Ⅰ期、G1 級患者外，IMPC 的生存結(jié)局優(yōu)于IDC，但上述研究數(shù)據(jù)均來源于美國國立數(shù)據(jù)研究所，并且時間跨度大（2001 年~2013年），所有乳腺癌數(shù)據(jù)信息中沒有化療方案以及有無內(nèi)分泌、靶向治療等詳細信息，而上述信息均對生存預后有直接或者間接影響。本文納入3 篇中文文獻，近4年文獻7 篇，應用隨機效應模型統(tǒng)計整合了10 篇文獻數(shù)據(jù)，得出了同樣的結(jié)果。但鑒于IMPC 發(fā)病率低，Chen H L 等[12］所納入樣本量與其他文獻差別很大，所占權(quán)重仍較高，對本研究影響大。本研究中其余DFS、RFS、DSS、RRFS、DMFS 與IDC 相比，結(jié)果均無統(tǒng)計學意義。但已有的文獻報道，IMPC 的DFS 仍存在爭議，Yu JI 等[24］報道，與IDC 比較IMPC 局部復發(fā)率高，5 年發(fā)病率為62.6%。然而，Liu Y 等[22］、周曉云等[21］均報道了兩者的DFS 無統(tǒng)計學差異。存在差異原因可能是隨著時間的推移，對IMPC 認識進一步加強，以及靶向治療、內(nèi)分泌治療、放療等局部控制的影響等。

Chen H L 等[12］認為DSS 是IMPC 的獨立預后因素，本研究未得到統(tǒng)計學意義，可能是其他納入文獻樣本量少以及本研究中納入文獻中，有3 篇為2011 年及以前發(fā)表，尤其是Zekioglu O[23］等發(fā)表時間為2004年，而IMPC 在2012 年才被定義為獨立亞型，因此在治療上可能有很大差別。在RFS、LRRFS、DMFS 方面，本文研究均未得到顯著統(tǒng)計學意義。因為納入文獻較少，并且IMPC 發(fā)病率低，隨訪時間相對較短，因此其預后分析尚需更多大型數(shù)據(jù)，更長的隨訪時間以及更加詳細的病例信息。

綜上所述，對于獨特結(jié)構(gòu)，表現(xiàn)侵襲性強的IMPC，本研究顯示其總體生存并不比IDC 差，其可能原因有：①局控對其可能有較好的療效；②其親淋巴性可能只表現(xiàn)在淋巴的浸潤而不是轉(zhuǎn)移；③可能與美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南等對于存在淋巴結(jié)均接受放療有關(guān)。但本研究只比較了IDC 與IMPC 的預后，具體哪些或哪個因素影響IMPC 預后以及影響機制問題尚不清楚；本文納入文獻均為病例對照研究，缺乏大型的前瞻性隨機對照試驗；且部分文獻樣本量少以及數(shù)據(jù)信息不完善，尚需更多研究以指導臨床治療及預后。