楊濟(jì)宇，戴津東，劉振華，劉志洪，林天海，張 朋，魏 強(qiáng)，李 響，曾 浩，陳 鈮，聶 玲，張孟尼，沈朋飛

(四川大學(xué)華西醫(yī)院:1.泌尿外科，2.病理科，四川成都 610041)

血管平滑肌脂肪瘤(angiomyolipoma，AML)是一種常見的錯(cuò)構(gòu)瘤，常見于各種內(nèi)臟器官，主要發(fā)生在腎、肺和肝等。世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)根據(jù)形態(tài)學(xué)特征將AML分成了幾種類型。其中，腎臟上皮樣血管平滑肌脂肪瘤(epithelioid AML, EAML)屬于一個(gè)獨(dú)立的病理類型，又稱為腎臟血管周上皮樣細(xì)胞腫瘤(perivascular epithelioid cell tumors，PEComa)[1-2]。

雖然AML是良性病變，但更大體積的腫瘤，尤其是上皮樣變異的EAML，能夠表現(xiàn)出較高侵襲性的生物學(xué)行為，可出現(xiàn)腎外延伸，甚至出現(xiàn)十分罕見的侵犯腎靜脈/下腔靜脈或者形成靜脈內(nèi)瘤栓的病理現(xiàn)象。2009年11月-2021年4月四川大學(xué)華西醫(yī)院共收治7例腎臟EAML伴靜脈瘤栓的病例，現(xiàn)報(bào)告其臨床及病理特征，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，歸納分析其臨床特點(diǎn)及診療方法，以供臨床借鑒。

1 資料與方法

1.1 臨床資料收集四川大學(xué)華西醫(yī)院2009年11月-2021年4月診治的腎臟EAML伴靜脈瘤栓形成患者的臨床、病理及隨訪資料，回顧性分析患者年齡、影像、病理、治療及預(yù)后特點(diǎn)。共7例患者病理診斷為腎臟EAML伴腎靜脈或下腔靜脈瘤栓，患者一般臨床資料見表1。所有患者中女性5例，男性2例；平均年齡48(35～57)歲；其中1例患者因出現(xiàn)胸痛可疑肺栓塞急診入院，2例患者僅出現(xiàn)腰痛癥狀，1例患者出現(xiàn)腰痛伴肉眼血尿且可觸及腹部腫塊；余患者無血尿、尿頻、尿急、腰部脹痛等癥狀；所有患者既往均無結(jié)節(jié)性硬化癥病史。7例患者術(shù)前均行影像學(xué)檢查，6例行雙腎或全腹計(jì)算機(jī)斷層掃描成像(computed tomography, CT)平掃+增強(qiáng)掃描，1例行磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)全腹增強(qiáng)掃描。根據(jù)術(shù)前診斷及瘤體生長情況，6例患者行腎臟根治性切除+下腔靜脈瘤栓取出術(shù)；其中1例患者腫瘤侵犯至右心房，在體外循環(huán)下行瘤栓切除術(shù)；1例患者因術(shù)前部分瘤栓脫落形成右肺下葉外基底段及后基底段動(dòng)脈栓塞，但僅行下腔靜脈內(nèi)瘤栓取出，肺動(dòng)脈內(nèi)瘤栓未行手術(shù)干預(yù)。患者術(shù)后均常規(guī)行組織病理檢測(cè)。

表1 納入患者的臨床信息

1.2 隨訪和結(jié)局事件所有病例的隨訪日期自病理確診之日起開始計(jì)算，到最終死亡的時(shí)間或者對(duì)生存的患者隨訪至2021年6月。隨訪方式為電話隨訪(患者本人或家屬)和住院或門診病歷資料查閱，隨訪內(nèi)容包括：患者生存情況、是否出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移等信息。結(jié)局指標(biāo)包括：患者總生存時(shí)間(overall survival，OS)，即從患者確診腎臟EAML開始至因任何原因引起死亡的時(shí)間；無疾病進(jìn)展時(shí)間(progression-free survival，PFS)，即患者確診腎臟EAML并從接受治療開始至觀察到疾病進(jìn)展或者因?yàn)槿魏卧驅(qū)е滤劳鲋g的時(shí)間。

2 結(jié) 果

2.1 影像學(xué)特點(diǎn)所有腫瘤均為單發(fā)，其中發(fā)生于右腎者6例，左腎1例。腫瘤最大直徑范圍3.2～15.8 cm，平均7.5 cm?；颊逤T平掃主要表現(xiàn)為混雜密度軟組織腫塊影，形態(tài)多不規(guī)則，動(dòng)脈增強(qiáng)期多呈明顯不均勻強(qiáng)化，延遲期呈相對(duì)低密度的不均一腫塊影。2例患者腫瘤內(nèi)可見脂肪密度影，另外5例則無明顯脂肪組織。術(shù)前影像學(xué)診斷5例傾向于腎惡性腫瘤，2例傾向于腎錯(cuò)構(gòu)瘤。所有患者影像學(xué)均提示靜脈瘤栓，按照Mayo Clinic瘤栓五級(jí)分類法[3]，0級(jí)1例、Ⅱ級(jí)3例、Ⅲ級(jí)1例、Ⅳ級(jí)2例。典型病例的CT圖像見圖1～2。

A：CT平掃(可見腫瘤內(nèi)脂肪密度成分)；B：CT動(dòng)脈期；C：CT靜脈期；D：CT平掃(可見瘤栓內(nèi)脂肪密度成分)；E：CT動(dòng)脈期；F：CT靜脈期。圖1 病例5 CT圖片(瘤栓最長,藍(lán)色箭頭表示腫瘤，紅色箭頭表示瘤栓)

A:CT平掃；B:CT動(dòng)脈期；C:CT靜脈期。圖2 病例6 CT圖片(脂肪密度成分最少,藍(lán)色箭頭表示腫瘤內(nèi)類似脂肪密度成分，紅色箭頭表示靜脈瘤栓)

2.2 患者術(shù)后情況及病理特點(diǎn)所有患者術(shù)后住院7～18 d，平均11 d。按照DINDO等[4]提出的圍術(shù)期并發(fā)癥分級(jí)，術(shù)中及術(shù)后均無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。1例患者同時(shí)合并肝臟占位，腎腫瘤根治性切除術(shù)后3個(gè)月行肝部分切除術(shù)，術(shù)后病理診斷為上皮樣血管平滑肌脂肪瘤，與該患者先前腎臟腫瘤的病理診斷一致。

患者術(shù)后均常規(guī)進(jìn)行病理檢測(cè)。大體標(biāo)本特點(diǎn): 腫塊呈結(jié)節(jié)或巨塊狀，切面灰白或灰黃色，實(shí)性，多質(zhì)軟。3例與周圍腎組織邊界清楚，4例邊界不清，4例侵及腎被膜或腎實(shí)質(zhì)，2例可見出血壞死。6例合并下腔靜脈瘤栓者，瘤栓標(biāo)本最大長度范圍為1.2～12.0 cm，平均4.5 cm。

7例患者術(shù)后均診斷為EAML。免疫組化結(jié)果顯示：7例患者黑素細(xì)胞標(biāo)志物HMB-45均為陽性；6例患者肌樣標(biāo)志物SMA表達(dá)陽性，1例患者Desmin陽性表達(dá)?；颊卟±碣Y料見表2。典型的腫瘤HE染色及免疫組化染色鏡下表現(xiàn)見圖3。

A:HE染色(×5)，腫瘤主要由上皮樣細(xì)胞、平滑肌、厚壁血管和脂肪組成；見上皮樣細(xì)胞胞質(zhì)嗜酸性，核大而深染，腫瘤細(xì)胞排列緊密；B:免疫組化SMA染色(×5)，腫瘤細(xì)胞SMA(+)；C:免疫組化HMB-45染色(×5)，腫瘤細(xì)胞HMB-45(+)；D:免疫組化Melan A染色(×5)，腫瘤細(xì)胞Melan A(+)。圖3 典型病例HE染色及免疫組化染色鏡下表現(xiàn)

表2 納入患者的病理特點(diǎn)

2.3 隨訪結(jié)果7例患者中有5例獲得隨訪，2例分別于術(shù)后5個(gè)月和9個(gè)月失訪，隨訪完成率為71%。5例隨訪患者術(shù)后隨訪時(shí)間范圍為2.5～141.9個(gè)月，中位隨訪時(shí)間75個(gè)月，平均80個(gè)月。完成隨訪的5例患者目前均存活，最近一次復(fù)查影像學(xué)結(jié)果均未見疾病進(jìn)展。7例患者的總體中位OS為90.6個(gè)月(2.5～141.9個(gè)月)。

3 討 論

腎臟EAML是一種病理類型較為罕見的血管周上皮樣細(xì)胞腫瘤亞型[1]，2016年WHO將EAML組織學(xué)特征定義為“癌樣生長”，即腫瘤細(xì)胞較大，呈多角形，常排列成巢狀、實(shí)性片狀[2]。EAML主要以上皮細(xì)胞成分為主，脂肪成分占比不到5%，因此術(shù)前診斷容易和腎細(xì)胞癌(renal cell carcinoma，RCC)相混淆[5]。值得注意的是，個(gè)別患者的病灶中脂肪成分可能較多，此時(shí)極易誤診為經(jīng)典AML[6]。與經(jīng)典的AML相似，EAML患者缺乏特異性的臨床癥狀，腫瘤多在體檢中發(fā)現(xiàn)，一般腫瘤體積較大(4～5 cm)時(shí)出現(xiàn)腰部不適感[7-8]。

術(shù)前影像學(xué)檢查對(duì)于腎臟EAML的診斷至關(guān)重要。CT對(duì)腎臟EAML與RCC的鑒別具有極其重要的作用。CT平掃時(shí)腫瘤密度高于正常腎實(shí)質(zhì)，腫瘤體積較大時(shí)可能伴有高密度出血灶及囊性變，兩者被認(rèn)為是腎臟EAML的CT特征之一，但腫瘤罕有鈣化情況[9]。CT增強(qiáng)掃描時(shí)，部分腎臟EAML會(huì)呈現(xiàn)出“快進(jìn)慢出”的表現(xiàn)，這可能與腫瘤血供豐富、腫瘤細(xì)胞密度高而腫瘤間質(zhì)成分少，缺乏引流血管等病理特點(diǎn)有關(guān)[10]。有研究提示，約38.5%的腎臟EAML在影像學(xué)檢查中表現(xiàn)為腎內(nèi)腫瘤部分呈楔形指向腎門的特征，被稱之為“劈裂征”[11]，此特點(diǎn)可以作為EAML的影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。

病理形態(tài)結(jié)構(gòu)及免疫組化染色是確診EAML的最主要手段。腎臟EAML呈多樣性組織學(xué)特點(diǎn)，其病理診斷應(yīng)遵循3點(diǎn)[8]：①血管周圍上皮樣細(xì)胞呈“袖套樣”排列，腫瘤細(xì)胞呈圓形或者多邊形，核大且核仁突出，可見有絲分裂像。經(jīng)常可見多核的腫瘤細(xì)胞，有時(shí)可見出血性壞死。2016新版WHO腎臟腫瘤分類首次將EAML的上皮樣細(xì)胞成分比例定義為至少含有80%以上[12]。②發(fā)現(xiàn)AML的典型成分有助于診斷EAML。③免疫組化的結(jié)果僅用于鑒別診斷：RCC對(duì)PAX-8、細(xì)胞角蛋白和EMA等呈現(xiàn)出陽性免疫反應(yīng)，而在EAML中則呈陰性。EAML常顯示黑素細(xì)胞標(biāo)記物(HMB-45和Melan A等)和肌樣標(biāo)記物(SMA、MSA、calponin和desmin等)的陽性表達(dá)，而這些在RCC中則為陰性表達(dá)[13]。AYDIN等[14]報(bào)告的EAML病例中，HMB-45和Melan A陽性表達(dá)率分別為92%和80%，但也有報(bào)道發(fā)現(xiàn)個(gè)別病例的HMB-45表達(dá)缺失[15]。

目前對(duì)于腎臟EAML的生物學(xué)行為尚無統(tǒng)一的界定。BRIMO[13]等在2010年將EAML按有無不典型細(xì)胞核分為2類，并據(jù)此提出了EAML良惡性分辨的預(yù)測(cè)模型 。NESE[16]以及LEI[7]等研究者也分別在2011和2015年依據(jù)腫瘤大體標(biāo)本以及病理學(xué)特點(diǎn)提出各自的腫瘤良惡性預(yù)測(cè)模型。

腎臟EAML合并腎靜脈或腔靜脈瘤栓者罕見，既往文獻(xiàn)多為個(gè)案或小樣本病例報(bào)道。截至2021年7月，共檢索到約977篇中文文獻(xiàn)報(bào)道EAML的相關(guān)病例，其中約20篇文獻(xiàn)報(bào)道了EAML伴瘤栓的病例；約366篇英文文獻(xiàn)報(bào)道腎臟EAML相關(guān)病例，其中45例EAML伴瘤栓患者，有5例(11.1%)患者術(shù)后出現(xiàn)了局部復(fù)發(fā)；1例(2.22%)患者術(shù)后2個(gè)月出現(xiàn)肺部轉(zhuǎn)移。對(duì)比本次報(bào)道的數(shù)據(jù)，7例患者中總體中位OS為90.6個(gè)月，除2例患者失訪外，完成隨訪的5例患者術(shù)后均未出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。根據(jù)現(xiàn)有的病理報(bào)道，EAML伴癌栓患者術(shù)后發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)仍然較高。

目前的觀點(diǎn)認(rèn)為，侵犯靜脈不是EAML的典型惡性表型，形成靜脈瘤栓只是與腫瘤局部侵犯或與腫瘤的多中心起源有關(guān)[17-18]。有研究表明，腫瘤體積較大、多中心起源、右側(cè)腫瘤比較容易侵犯靜脈[19]。由于EAML的侵襲性生長方式，其形成靜脈瘤栓的可能性比經(jīng)典型AML大[20]；并且腎臟EAML靜脈瘤栓的結(jié)構(gòu)特殊，栓子柔軟、質(zhì)脆、不規(guī)則、易脫落，發(fā)生致死性肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)高；因此一旦發(fā)現(xiàn)，需盡早進(jìn)行手術(shù)干預(yù)[21]。

文獻(xiàn)報(bào)道中的國內(nèi)外各中心多根據(jù)腎臟EAML的體積及位置采取根治性腎切除手術(shù)或腎部分切除術(shù)；針對(duì)腎臟EAML伴瘤栓的患者，腎臟根治性切除+靜脈瘤栓取出術(shù)是目前唯一的手術(shù)方式。但因其潛在惡性的生物學(xué)表現(xiàn)，即使行根治性腎臟切除術(shù)，患者仍然可能出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，甚至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[7]。研究表明，腎臟EAML術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的發(fā)生率分別高達(dá)17%及49%[22]；因此，有學(xué)者認(rèn)為腎臟EAML術(shù)后應(yīng)考慮輔助治療。約有50%的EAML患者與結(jié)節(jié)性硬化癥(tuberous sclerosis complex，TSC)有關(guān)[23]，而有研究表明mTOR通路的激活與EAML的發(fā)生發(fā)展存在一定的相關(guān)性[24]。因此，mTOR抑制劑可能成為治療或輔助治療EAML的藥物之一，但其療效仍需進(jìn)一步的臨床驗(yàn)證。除此之外，靶向治療(舒尼替尼、培唑帕尼等)或者化療(阿霉素、環(huán)磷酰胺和順鉑等)對(duì)EAML也可能具有一定治療作用，但是目前仍然缺乏臨床證據(jù)支持[25-27]。

綜上所述，腎臟EAML伴靜脈瘤栓者臨床罕見，術(shù)前易與RCC及AML的診斷混淆，手術(shù)過程風(fēng)險(xiǎn)極高，存在潛在復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的惡性臨床特點(diǎn)。盡管手術(shù)依然是其最為有效的治療方式，但臨床醫(yī)師應(yīng)重視腎臟EAML的診療過程，結(jié)合其特殊的影像、病理及侵襲性生物學(xué)行為，為患者制定合理的治療及隨訪方案。