張海寶，朱國棟

(西安交通大學第一附屬醫(yī)院泌尿外科，陜西西安 710061)

膀胱癌(bladder cancer，BCa)是泌尿生殖系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率具有明顯的性別和地域差異性。據(jù)統(tǒng)計，2021年美國新發(fā)BCa患者83 730例，其中男性64 280例，女性19 450例；BCa的發(fā)病率和死亡率在全美男性惡性腫瘤中分別位于第4位和第8位[1]。BCa在發(fā)達國家的發(fā)病率高于發(fā)展中國家。吸煙、飲酒、藥物、職業(yè)暴露等因素都與BCa的發(fā)生發(fā)展密切相關[2]。BCa是高復發(fā)性腫瘤，在臨床實踐中可分為非肌層浸潤性BCa(non-muscle invasive bladder cancer，NMIBC)和肌層浸潤性BCa(muscle invasive bladder cancer，MIBC)，前者一般采用經尿道腫瘤切除術(transurethral resection of bladder tumor，TURBT)聯(lián)合術后化療藥物灌注或卡介苗免疫治療；后者惡性程度高，易復發(fā)、易轉移，根治性膀胱切除術并尿流改道為其標準手術方式，術后進展期BCa患者的預后較差，上尿路尿路上皮癌(upper tract urothelial carcinoma，UTUC)就是疾病進展的結局之一。

UTUC是來源于腎盂和輸尿管尿路上皮細胞的惡性腫瘤，占全部尿路上皮癌的5%～10%，具有發(fā)病率低、惡性程度高、侵襲性強、病程隱匿的特點[3]。據(jù)報道，根治性膀胱切除術后UTUC發(fā)病率較低，同時，受到疾病本身的影響，國內外多中心隨機對照研究相對較少，因此尚未完全了解其發(fā)病特點、臨床過程、風險預測、治療轉歸等。本文就根治性膀胱切除術后，UTUC的發(fā)病率、發(fā)病機制、高危因素、診斷、治療及風險預后等進行文獻綜述，以期為BCa患者術后再發(fā)UTUC的隨訪及診治提供借鑒。

1 根治性膀胱切除術后繼發(fā)UTUC的發(fā)病概況

BCa患者行根治性切除術后，伴隨疾病進展可能出現(xiàn)腫瘤復發(fā)及轉移，呈現(xiàn)出2種不同的腫瘤學復發(fā)模式，即“早期”復發(fā)和“晚期”復發(fā)[4]。早期復發(fā)常出現(xiàn)在術后3年之內，主要位于尿路上皮之外，包括骨盆、盆腔淋巴結、內臟等，約占復發(fā)病例的80%，盡管通過常規(guī)監(jiān)測可發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)早期復發(fā)病例、給予手術干預或輔助性全身治療，該隊列依然預后較差；晚期復發(fā)病例多表現(xiàn)為UTUC，發(fā)病率低且常繼發(fā)于根治性膀胱切除術后3年以上，患者常在出現(xiàn)血尿、脅腹疼痛、腎積水等腫瘤相關癥狀后就診，往往延誤治療時機[5]。

GAKIS等[6]系統(tǒng)評價了1970-2016年的57項關于根治性膀胱切除術后殘余尿路上皮的轉歸，發(fā)現(xiàn)84%的病例無轉移，而UTUC的復發(fā)率為0.8%～6.4%；同時對術后無癥狀患者的檢測和對癥治療可將腫瘤特異性死亡率及整體死亡率降低約30%。WRIGHT等[7]開展了針對100 000例BCa患者的大型隊列研究，接受根治性切除術治療的病例共6 216例，其中只有26例患者術后繼發(fā)UTUC，復發(fā)率僅為0.4%。VOLKMER等[5]對8項系列文獻中6 381例接受根治性膀胱切除術的患者進行了綜述，發(fā)現(xiàn)205例患者術后繼發(fā)UTUC，復發(fā)率為3.2%；并且手術質量不能決定UTUC的發(fā)病風險。此外，他們發(fā)現(xiàn)自膀胱切除術后到確診腫瘤復發(fā)的平均間隔為32～40個月，UTUC的發(fā)病速率隨時間推移而出現(xiàn)線性增加。另外PICOZZI等[8]主導的一項包含13 185例根治性膀胱切除術患者的Meta分析指出，在0.36～349.20個月的隨訪時間內，術后UTUC的發(fā)病率為0.75%～6.4%，腫瘤復發(fā)集中出現(xiàn)在2.4～164.0個月之間，并且處于疾病晚期(64.6%)或腫瘤轉移狀態(tài)(35.6%)，患者的預后較差。

2 UTUC的發(fā)病機制

根治性膀胱切除術已成為浸潤性BCa和具有高度進展風險的淺表性腫瘤患者的標準治療方法，并非所有患者UTUC的發(fā)病傾向均相同，但依然表現(xiàn)出機制上的共性。

首先，腫瘤的進展分為若干階段，每個階段都與特定的遺傳改變有關。絕大多數(shù)UTUC起源于尿路上皮，它們可位于下尿路(膀胱、尿道)或上尿路(腎盂、輸尿管)。上尿路上皮和下尿路上皮之間的生物學差異導致UTUC和BCa具有不同的發(fā)病機制[9]。微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(microsatellite instability，MSI)在BCa中的發(fā)生率約占3%；而在散發(fā)的UTUC中，發(fā)生率超過15%[10]。具有遺傳缺陷特征的散發(fā)性腫瘤其發(fā)病機制都可能涉及錯配修復基因系統(tǒng)。因此，UTUC的遺傳風險是多因素的，高MSI水平的UTUC患者中，往往具有相同的家族史及很強的遺傳性[11]。

此外，泌尿道腫瘤通常為多灶性移行細胞癌，雖然最常累及膀胱移行上皮，但腎盂、輸尿管的移行上皮也處于暴露之中?！皥鲎兓僬f”認為，尿液中的誘變劑與整個尿路上皮接觸，上皮細胞能夠在不同部位進行轉化，從而誘導多個腫瘤克隆的形成[12]；“植入假說”認為，尿路管腔內腫瘤細胞的遷移播種，以及源自初始克隆的腫瘤細胞植入，導致尿道上皮內多個部位的復發(fā)，同時尿路上皮癌與泛尿路上皮“視野缺損”有關，其特征是頻繁發(fā)生的多克隆、異時性腫瘤[13]。

3 根治性膀胱切除術后繼發(fā)UTUC的高危因素

根治性膀胱切除術后繼發(fā)UTUC的概率較低，但仍有許多潛在的高危因素，膀胱腫瘤分級、分期和位置對UTUC的發(fā)生具有重大影響。一項根治性膀胱切除術后患者的病例研究指出，當影響UTUC復發(fā)的3～4個高危因素共同存在時，疾病的復發(fā)率將升高至13.5%[5]。

GAKIS等[6]指出，影響UTUC復發(fā)的獨立危險因素是高級別尿路上皮癌、合并膀胱原位癌、NMIBC病史、輸尿管口或輸尿管遠端腫瘤侵犯以及輸尿管或尿道切緣陽性。當膀胱腫瘤累及輸尿管口、輸尿管遠端、膀胱頸或膀胱三角時，患者術后容易發(fā)生輸尿管狹窄伴或不伴膀胱輸尿管反流，術后上尿路復發(fā)的風險增加了將近2倍，而合并膀胱原位癌及腫瘤侵襲尿道是UTUC的重要危險因素，風險比(odds ratio，OR)分別為5.8和8.1[14-16]。輸尿管或尿道切緣陽性患者的OR值為7.2[8]，基于“場變化假說”和“植入假說”，尿路上皮多個腫瘤克隆灶的形成；同時，UTUC的累積發(fā)病風險隨最初確診時間和首次外科治療后殘余的尿路上皮量而增加。另外，與臨床分期(>pT2)或淋巴結陽性的BCa患者相比，器官局限性(≤pT2N0)、NMIBC以及局部淋巴結未受侵犯的患者更容易繼發(fā)UTUC，這可能是由于低臨床分期及淋巴結未受侵犯的原發(fā)性BCa患者具有更長的生存期，因此再發(fā)UTUC的累積風險增加[17]；同時膀胱多發(fā)腫瘤、既往單側UTUC病史或多次尿路上皮癌復發(fā)患者也具有較高的UTUC發(fā)病風險[8]。此外，其他因素如吸煙、年齡、前列腺或腎臟疾病史等也有可能促進繼發(fā)UTUC[18]。

4 繼發(fā)性UTUC的隨訪與診斷

根治性膀胱切除術后進行隨訪的根本理念是盡可能早期診斷腫瘤復發(fā)，為確診的復發(fā)患者提供更好治療手段并改善患者的預后。目前大多數(shù)根治性膀胱全切術后繼發(fā)UTUC的患者，是通過癥狀而非影像學檢查發(fā)現(xiàn)的，這些患者大多腫瘤已至晚期或出現(xiàn)轉移時才被確診，因此預后較差。目前研究認為，繼發(fā)性UTUC患者預后不良的主要原因是診斷延遲，定期隨訪可及早發(fā)現(xiàn)疾病進展并采取治療可改善這類患者的預后。隨訪項目包括體格檢查、血清生化、胸部平掃、腹部和盆腔CT檢查等。目前普遍認為，對所有患者常規(guī)進行尿脫落細胞學檢查，在預測繼發(fā)性UTUC中可發(fā)揮重要作用。CHEN等[19]指出，根治性膀胱切除術后，通過尿脫落細胞學檢查，確診復發(fā)性UTUC的概率為9.9%，診斷任何部位的復發(fā)性UTUC敏感度、特異度、陽性預測值和陰性預測值分別為82%、97%、75%和98%。PICHLER等[20]評估了尿脫落細胞學檢查在根治性膀胱全切術后診斷復發(fā)性UTUC中的作用，其診斷復發(fā)性UTUC的敏感度和特異度分別為56.3%和98.8%。與陰性檢查結果相比，尿脫落細胞學檢查陽性與膀胱全切術后患者較低的腫瘤特異性生存率及總體生存率相關。尿脫落細胞學檢查雖然可作為膀胱全切患者術后繼發(fā)UTUC的一種早期診斷工具，但檢測樣本中包含許多退化、脫落的上皮細胞，且高度依賴于腫瘤的等級和分期，診斷的準確性和穩(wěn)定性受病理科醫(yī)師的經驗、臨床醫(yī)生的專業(yè)知識等因素的影響。另外，靜脈腎盂造影(intravenous pyelogram，IVP)和CT尿路造影等影像學檢查的聯(lián)合使用，也可用于診斷繼發(fā)性UTUC。

對于根治性膀胱全切術后患者，歐洲泌尿外科學會指南建議至少進行5年的隨訪[21]，避免因病程隱匿導致腎積水、血尿、脅腹痛等癥狀出現(xiàn)而貽誤治療時機。同時，當發(fā)現(xiàn)早期癥狀或尿脫落細胞學檢查呈陽性時，建議采用更加積極的診斷策略[22]。另外，即使沒有任何高危因素的患者，仍要定期進行常規(guī)尿脫落細胞學檢查或常規(guī)影像學檢查，同時結合患者的具體病程進展適當調整[23]。

5 繼發(fā)性UTUC的治療

外科手術是繼發(fā)性UTUC治療的首選方式。由于腫瘤的侵襲程度、患者基本情況的差異，術前進行全面而準確的病情研判和風險評估方可制定個性化的治療方案。繼發(fā)性UTUC的手術治療可以分為兩類[24]：低?；颊哂捎陬A后較好，適于接受根治性腎輸尿管切除術并行輔助化療；高?；颊哂捎陬A后較差，適于接受保留腎單位的姑息性手術。

根治性手術是治療UTUC的首選方式，隨著光纖技術的發(fā)展和儀器口徑的不斷縮小，開放式手術正逐漸被微創(chuàng)內鏡手術所取代，相關研究表明，微創(chuàng)腹腔鏡手術及開放手術在總體生存率、腫瘤特異性生存率及再次復發(fā)等方面無明顯差異[17]。具有肌層浸潤特征或高?；颊咴诟涡允中g前接受新輔助化療可改善患者的預后。經皮腎鏡或輸尿管鏡下激光或電切除腫瘤手術適用于低?；颊?；腫瘤為局部單發(fā)的低?；颊?，全面進行術前檢查后也可行輸尿管部分切除再吻合術。此外，新型免疫檢查點抑制劑，對晚期及具有轉移潛能的患者帶來了福音，但這些研究目前尚處于臨床試驗階段，缺乏大型的多中心隨機對照臨床研究。

6 繼發(fā)性UTUC的預后與展望

根治性膀胱全切術后繼發(fā)UTUC患者的中位生存期為10個月，但接受根治性腎輸尿管切除術后，患者的中位生存期可延長至26個月[16]。對于復發(fā)風險較高的患者必須在根治性膀胱切除術后進行更加全面的監(jiān)測，早期發(fā)現(xiàn)并及時給予適當?shù)闹委熡锌赡芨纳苹颊叩念A后。對根治性膀胱全切術后的患者需要建立術后復發(fā)早期診斷且適應長遠風險管控的方案、開發(fā)新型的尿路上皮癌診斷體系將對膀胱全切術后應對可能復發(fā)UTUC的患者提供完備的診療隨訪策略。近年研究認為，腫瘤生物標志物有望成為UTUC檢測的一種方式，其靈敏度高于尿脫落細胞學檢查，以Cxbladder Monitor為代表的多基因尿液生物標志物檢測方法在復發(fā)性UTUC的排除診斷方面顯示出一定價值[25]。目前盡管CT尿路造影成像和尿脫落細胞學檢查在臨床實踐中普遍應用，學者們仍寄希望于建立預測復發(fā)性UTUC的腫瘤生物學標志物，同時不斷尋找新輔助化療、靶向治療和免疫治療的候選藥物，以提高膀胱全切術后繼發(fā)UTUC患者的生存質量。