甘雪梅,劉 洪,左永清,嚴文君,黃 蘭,朱芳成,譚奇亮*

1.達州市中心醫(yī)院感染內科,達州 635000;2達州市中心醫(yī)院肝膽外科,達州 635000

慢性乙型病毒性肝炎(CHB)進展到肝硬化失代償期,5年生存率僅為14%～35%。據(jù)統(tǒng)計,目前每年約有88.7萬人死于乙肝相關肝硬化或肝癌、肝衰竭,肝纖維化是乙肝進展的關鍵環(huán)節(jié),纖維化的程度與肝癌的發(fā)生與復發(fā)密切相關[1],如不及時逆轉肝纖維化,最終將導致終末期肝病或肝細胞癌[2]?？共《局委熓亲钣行У目垢卫w維化治療方法,但即使在有效的抗病毒治療后,組織學改善僅發(fā)生在一部分肝硬化患者中[3]。有研究表明,替諾福韋可以緩解肝纖維化,與其他抗病毒藥物相比更能減少肝癌的發(fā)生[4]。中成藥安絡化纖丸可負反饋調節(jié)纖維化增生的因子和細胞,并激活角質酶而加速纖維化的分解,從而實現(xiàn)纖維化的緩解和逆轉。

為了總結與對比替諾福韋單藥治療或聯(lián)合安絡化纖丸治療乙肝肝硬化代償期的抗肝纖維化療效,經達州市中心醫(yī)院及達州市衛(wèi)健委批準,進行了此項回顧性研究。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取我院感染內科2017年4月～2018年10月門診就診的符合納入標準和不符合排除標準的乙肝肝硬化代償期患者。納入標準:①乙肝表面抗原(HBsAg)陽性、乙肝e抗原(HBeAg)陰性、乙肝核心抗體(HBcAb)陽性且持續(xù)半年以上;②乙型肝炎病毒定量(HBV-DNA)≥1×104IU·mL-1;③年齡為18～65歲;④有以下一項影像學依據(jù):a.門靜脈寬度(PL)≥1.2 cm;b.脾靜脈寬度(SPL)≥0.6 cm;c.胃鏡提示食管胃底靜脈曲張;d.腹部彩超或CT或核磁共振提示肝包膜不規(guī)則或肝臟縮小或肝裂增寬;e.肝纖維化掃描測值(LSM)≥12.4 kPa。⑤肌酐清除率≥60 mL·min-1。排除標準:①合并其他原因所致肝硬化包括除乙型肝炎病毒(HBV)外的病毒性、酒精性、脂肪性、藥物性、免疫性等;②合并遺傳性、代謝性、免疫性、腫瘤、心腦血管系統(tǒng)等疾病;③有肝硬化失代償表現(xiàn):消化道出血、肝性腦病、肝腎綜合征、腹水等;④合并有其他保肝藥物的使用;⑤無法調出患者檢驗和檢查記錄者。

1.2 治療方法

根據(jù)患者自愿選擇的治療方案分為觀察組和對照組,2組均口服富馬酸替諾福韋二吡呋酯片(安徽貝克生物制藥有限公司,國藥準字H20173246) 300 mg,每日1次,觀察組在此基礎上口服安絡化纖丸(森隆藥業(yè)有限公司,國藥準字Z20010098) 6 g,每日2次。收集患者治療前及治療后96周的數(shù)據(jù)。

1.3 統(tǒng)計指標

收集患者的基本資料:性別、年齡、有無肝硬化或肝癌家族史、身高、體質量以及既往史,并計算出體質量指數(shù)(BMI)、查爾森合并癥指數(shù)(CCI),治療前及治療后96周HBV-DNA、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、總膽紅素(TB)、LSM、PL、SPL、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)/血小板(PLT)指數(shù)(APRI)數(shù)據(jù)。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 入組對象

符合研究入組病例共734例,排除未按試驗方案進行的或數(shù)據(jù)缺失的病例共509例,最后共納入225例,其中觀察組117例,對照組108例。2組性別、年齡、有無肝硬化或肝癌家族史、BMI以及CCI比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 實驗組與觀察組治療基線時基本資料

2.2 2組炎癥指標和無創(chuàng)肝纖維化指標治療前后組間比較

治療前2組ALT、AST、TB、APRI、LSM、PL和SPL比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療后2組ALT、AST比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療后2組TB、APRI、LSM、PL和SPL比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組炎癥指標和無創(chuàng)肝纖維化指標治療前后組間比較

2.3 2組炎癥指標及無創(chuàng)肝纖維化指標治療前后組內比較

2組治療后ALT、AST、TB、APRI、LSM、PL和SPL較治療前均明顯下降,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組炎癥指標及無創(chuàng)肝纖維化指標治療前后組內比較

2.4 2組HBV-DNA水平比較

2組治療前HBV-DNA水平經過對數(shù)轉換后比較,差異無統(tǒng)計學意義(觀察組為5.58±0.76,對照組為5.60±0.65,t=0.18,P>0.05);治療后觀察組HBV-DNA轉陰112例,轉陰率為95.73%,對照組HBV-DNA轉陰102例,轉陰率為94.44%,2組比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.2,P>0.05)。

2.5 2組不良反應發(fā)生情況比較

2組均未發(fā)生導致停藥的嚴重不良反應。觀察組最常見的不良反應依次為腹脹4例(3.42%)、腹瀉4例(3.42%)、口苦3例(2.56%)、低磷血癥2例(1.71%)、肌酐升高1例(0.85%),對照組最常見的不良反應依次為口苦4例(3.70%)、肌酐升高2例(1.85%)、乏力2例(1.85%)、低磷血癥1例(0.93%)、頭暈1例(0.93%),2組不良反應發(fā)生率均低于4%。

3 討論

肝硬化是肝纖維化進展的結果[5],在我國乙型病毒性肝炎是最常見的病因,早期肝纖維化甚至晚期肝纖維化多數(shù)無任何臨床癥狀,一旦出現(xiàn)肝硬化失代償?shù)呐R床表現(xiàn),5年的生存率僅為50%[6]。多數(shù)研究表明,早期肝硬化是可逆的,最大限度地逆轉肝纖維化是目前治療早期肝硬化的重要手段。

肝纖維化的本質是多種病因引起的細胞外基質形成和降解失衡導致細胞外基質過度沉積的結果[7],形成機制復雜,肝星狀細胞是肝纖維化時細胞外基質的主要合成細胞,轉化生長因子-β1(TGF-β1/smads[8])、核轉錄因子-κB(NF-κB)、絲裂原活化蛋白激酶(ERK/MAPK)等多種信號通路共同參與了肝星狀細胞活化的調節(jié)[9],而基質金屬蛋白酶是最主要的基質降解酶[10]。替諾福韋可通過清除病毒、調節(jié)TGF-β1/smads、NF-κB/NLRP3信號通路[11]、抑制細胞三磷酸腺苷的釋放來降低細胞外腺苷的濃度[12],從而實現(xiàn)部分逆轉HBV感染相關的晚期肝纖維化。中成藥安絡化纖丸由地黃、三七、水蛭、地龍、牛黃、僵蠶等組成,具有多成分、多靶點、不良反應少的優(yōu)點,前期很多研究表明,安絡化纖丸也可通過改善肝功能、調節(jié)TGF-β1/smads信號通路[13]、基質金屬蛋白酶及其抑制物表達[14]等途徑實現(xiàn)部分肝纖維化逆轉,在我國進行的為期3年的多中心、隨機、開放、前瞻性研究證實了其可顯著提高慢性HBV感染者肝纖維化的改善率,多項Meta分析也顯示,安絡化纖丸聯(lián)合核苷(酸)類似物治療可明顯改善肝纖維化指標,比如:透明質酸(HA)、層黏連蛋白(LN)、Ⅲ型膠原蛋白(PCⅢ)、Ⅳ型膠原蛋白(Ⅳ-C)[15]。但大多數(shù)是聯(lián)合恩替卡韋,很少有研究報道替諾福韋聯(lián)合安絡化纖丸的抗肝纖維化療效。因此,本研究回顧性分析了上述2種藥物聯(lián)合治療在抗肝纖維化療效上是否優(yōu)于單用替諾福韋治療。

本研究在肝臟炎癥指標上主要選取了ALT、AST、TB,ALT和AST,均是評價肝細胞損傷的重要指標[16]。肝纖維化的評估主要從無創(chuàng)肝纖維化評估著手,一方面主要因為肝穿刺的有創(chuàng)性、經濟損耗高、且行此項檢查需要住院、結果等待時間長,導致了肝穿刺樣本貧瘠,另一方面根據(jù)國際指南,纖維化分期應首先使用非侵入性措施進行評估,包括血清標志物和彈性成像[17]。無創(chuàng)肝纖維化掃描(Fibroscan)是目前評估纖維化程度的最有效方法[18],也可用于預測肝癌[1]。APRI不僅能預測肝纖維化,并且在肝纖維化分期上面尤其是區(qū)分F2-4方面較其他指標有明顯的優(yōu)勢[19]。同時本研究增加了PL和SPL,門靜脈由腸系膜上靜脈和脾靜脈匯合而成[20],普通人群正常寬度均值約為9.6 mm,但肝硬化患者PL會增大,均值為10.8 mm[21],有報道其可以用于預測胃食管靜脈曲張[22]。肝硬化后因門靜脈充血、脾淋巴組織的過度活化、血管生成的增加導致了脾臟腫大[23],脾臟直徑或厚度可用于預測肝硬化食管靜脈曲張[24],但很少有學者將SPL用于肝纖維化的研究。所以本研究在回顧性分析病歷資料時將SPL、PL納入了研究。

研究結果顯示,治療96周后觀察組與對照組在降低ALT、AST上無明顯差異,說明單用替諾福韋能很好地改善肝臟的壞死性炎癥。土耳其一項采用替諾福韋長期治療的前瞻性研究也表明,單用替諾福韋可很好地控制肝臟壞死性炎癥程度[25],研究結果顯示,觀察組治療96周后反映肝纖維化的指標APRI、LSM、PL、SPL較對照組均有所下降,且差異有統(tǒng)計學意義,說明替諾福韋聯(lián)合安絡化纖丸在抗肝纖維化治療方面較單藥替諾福韋治療有非常顯著的優(yōu)勢。2組的不良反應發(fā)生率低,2種藥物聯(lián)合治療的安全性高。

綜上所述,替諾福韋聯(lián)合安絡化纖丸治療乙肝肝硬化代償期的抗病毒療效與單用替諾福韋相當,抗肝纖維化療效顯著優(yōu)于單用替諾福韋,且安全性高,值得推廣。