劉 奇,石建霞,林 毅,彭永德

1.上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科,上海 200080;2.上海市浦東新區(qū)浦南醫(yī)院內(nèi)分泌科,上海 200125

糖尿病腎病(DN)是糖尿病最常見的并發(fā)癥,已成為終末期腎病的主要原因。DN治療主要以延緩或逆轉(zhuǎn)腎臟損害,降低心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等并發(fā)癥發(fā)生率,改善患者生存質(zhì)量為目標(biāo)[1-2]。合理地控制血糖,可有效預(yù)防并延緩DN發(fā)生、進(jìn)展,故選擇科學(xué)的降糖方案是治療DN的重要基礎(chǔ)[3]。腎小球高灌注及高壓力等血流動(dòng)力學(xué)因素改變,在DN發(fā)生、進(jìn)展中起關(guān)鍵作用[4]。前列地爾是一種血管擴(kuò)張劑與血小板聚集抑制劑,可有效促進(jìn)血管擴(kuò)張,抑制血小板聚集,調(diào)節(jié)血液動(dòng)力學(xué)與流變學(xué),進(jìn)而有利于改善腎臟微循環(huán),在DN治療中發(fā)揮著重要作用[5]。達(dá)格列凈屬鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2(SGLT-2)抑制劑,可通過抑制SGLT-2減少濾過葡萄糖重吸收,促使葡萄糖腎閾值降低,增加尿糖排泄,進(jìn)而達(dá)到降低血糖的目的[6]。本研究試分析達(dá)格列凈聯(lián)合前列地爾治療DN的臨床價(jià)值,以期為DN患者尋求一種安全、有效的治療方案。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn),選擇120例DN患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合DN臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[7];(2)無心、肺功能障礙;(3)未合并腦血管疾病;(4)無認(rèn)知或視聽障礙,能進(jìn)行有效溝通;(5)自愿簽署研究知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)原發(fā)性腎病綜合征或過敏性紫癜腎炎;(2)合并血液系統(tǒng)、自身免疫系統(tǒng)疾病;(3)合并未控制的急慢性感染;(4)合并糖尿病足、糖尿病視網(wǎng)膜病變等其他糖尿病繼發(fā)疾病;(5)合并惡性腫瘤疾病;(6)入組前已接受DN系統(tǒng)治療;(7)妊娠期或哺乳期女性。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組,2組基線臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。見表1。

表1 2組基線臨床資料比較 (n=60)

1.2 治療方案

2組均給予控制血壓、調(diào)脂、限制蛋白質(zhì)攝入量、積極治療并發(fā)癥、生活方式指導(dǎo)等常規(guī)對(duì)癥支持治療與干預(yù)。在此基礎(chǔ)上,對(duì)照組給予注射用前列地爾(北京德泰制藥股份有限公司,規(guī)格:2 mL∶10 μg)10 μg前列地爾與10 mL生理鹽水混合稀釋,靜脈滴注,每日1次;觀察組采取達(dá)格列凈(AstraZeneca Pharmaceuticals LP,規(guī)格:10 mg·片-1)聯(lián)合前列地爾治療,前列地爾用法用量同對(duì)照組,口服達(dá)格列凈10 mg,每日1次。2組均治療8周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1血糖控制水平 對(duì)比2組治療前后糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 h PG)水平。

1.3.2腎功能 抽取患者空腹?fàn)顟B(tài)下外周靜脈血3 mL,離心處理后取上層血清送檢,以苦味酸法檢測(cè)血清肌酐(Scr),用邁瑞200全自動(dòng)生化儀(武漢精誠(chéng)偉業(yè)醫(yī)療設(shè)備有限公司)以酶偶聯(lián)速率法檢測(cè)血清尿素氮(BUN);采用中國(guó)人群改良的腎臟病膳食改良試驗(yàn)(MDRD)公式計(jì)算腎小球?yàn)V過率(eGFR):eGFR[mL/(min·1.73 m2)]=186×(Scr)-1.154×年齡-0.203×(女性0.742)×(中國(guó)人1.233);用酶偶聯(lián)速率法檢測(cè)微量蛋白尿肌酐,計(jì)算尿微量蛋白/尿肌酐(ACR)。

1.3.3血清炎癥因子水平 抽取患者空腹?fàn)顟B(tài)下外周靜脈血3 mL,離心處理后分離上層血清送檢,以酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法檢測(cè)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)和單核細(xì)胞趨化因子-1(MCP-1)水平,儀器為美國(guó)Bio-RAD 550型酶標(biāo)儀。

1.3.4生活質(zhì)量 用腎臟疾病生活質(zhì)量簡(jiǎn)表(KDQOL-36)評(píng)估患者生活質(zhì)量,量表包含腎臟疾病及透析相關(guān)生存質(zhì)量(KDTA,共11個(gè)條目)與一般健康相關(guān)生存質(zhì)量(SF-36,共8個(gè)條目)2個(gè)部分,分值為0～100分,分值越高表示患者生存質(zhì)量越高[8]。

1.3.5安全性 治療期間,監(jiān)測(cè)患者的血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能及心電圖,同時(shí)統(tǒng)計(jì)2組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率,記錄不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)、嚴(yán)重程度、處理方案及緩解時(shí)間,客觀評(píng)價(jià)其治療安全性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 血糖控制

治療前2組HbA1c、FPG和2 h PG水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后2組以上指標(biāo)均較治療前降低,且觀察組低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組血糖水平比較

2.2 腎功能

治療前2組血清Scr、BUN、eGFR和尿ACR比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后2組以上指標(biāo)均較治療前改善,且觀察組優(yōu)于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組腎功能比較

2.3 炎癥因子

治療前2組血清TNF-α、IL-6和MCP-1水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后2組以上指標(biāo)均較治療前降低,且觀察組低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組血清炎癥因子水平比較

2.4 生活質(zhì)量

治療前2組KDQOL-36各部分評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后2組KDQOL-36各部分評(píng)分均較治療前升高,且觀察組高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組KDQOL-36評(píng)分比較

2.5 安全性

治療期間,監(jiān)測(cè)患者血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能和心電圖,未見異常;觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表6。且2組不良反應(yīng)均為輕度、一過性,未給予特殊干預(yù)自行緩解,未影響治療進(jìn)程。

表6 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 (n=60)

3 討論

DN是由糖尿病引起的腎臟疾病,已成為終末期腎臟疾病的第二位原因,僅次于腎小球腎炎[9-10]。隨著疾病進(jìn)展,可出現(xiàn)蛋白尿、水腫和高血壓等,嚴(yán)重者甚至引發(fā)腎衰竭,并累及心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)[11]。因此,應(yīng)重視DN的早期防治,延緩或逆轉(zhuǎn)腎功能損害。

前列地爾是臨床常用的血管擴(kuò)張劑,可有效擴(kuò)張腎臟血管,改善微循環(huán),促進(jìn)腎臟血運(yùn)系統(tǒng)恢復(fù),進(jìn)而提高eGFR[12]。合理控制血糖是臨床治療DN的重要措施,而達(dá)格列凈是新型降糖藥物,可通過尿液排出糖分,降低血糖水平[13]。本研究結(jié)果顯示,治療后觀察組血糖水平、腎功能指標(biāo)及KDQOL-36評(píng)分均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05),且2組不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示上述聯(lián)合方案治療DN安全、有效,有利于患者血糖控制在合理水平,逆轉(zhuǎn)腎功能損害,進(jìn)而改善生活質(zhì)量。血管活性物質(zhì)增多、系統(tǒng)性血壓增高和腎小球高壓力等血流動(dòng)力學(xué)因素可進(jìn)一步加重DN的病情進(jìn)展[14]。前列地爾屬于天然前列腺素類物質(zhì),可通過擴(kuò)張腎臟血管增加腎臟血流量及eGFR,促進(jìn)腎臟血液循環(huán)改善,且可改善腎臟缺氧缺血狀態(tài),減少細(xì)胞脂質(zhì)過氧化而保護(hù)腎臟,同時(shí)對(duì)腎小球基底膜細(xì)胞增生有顯著抑制作用,有利于改善膜通透性,減少尿蛋白,進(jìn)而延緩DN進(jìn)展[15]。此外,高血糖狀態(tài)下,鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT-2)表達(dá)上調(diào),介導(dǎo)近端腎小管約90%尿糖重吸收,進(jìn)而增加體液,上調(diào)血糖水平,加重腎臟負(fù)擔(dān)[16]。SGLT-2抑制劑可通過降低腎臟葡萄糖重吸收閾值,增加尿葡萄糖排泄,控制血糖水平[17]。此外,SGLT-2抑制劑可下調(diào)血管緊張素Ⅱ受體1表達(dá),增加抗氧化酶水平,減少氧化應(yīng)激產(chǎn)物,有利于阻止腎間質(zhì)纖維化,且可通過增加腎小球體積、減少遠(yuǎn)端腎小管糖原積累和改善腎小球系膜擴(kuò)張,進(jìn)而減輕腎損傷[18]。因而達(dá)格列凈作為SGLT-2抑制劑,在DN治療中發(fā)揮著降糖、降壓和保護(hù)腎臟的多效作用,已成為DN治療的新選擇。因此,達(dá)格列凈聯(lián)合前列地爾治療DN,通過不同機(jī)制發(fā)揮協(xié)同腎臟保護(hù)作用,進(jìn)而延緩或逆轉(zhuǎn)腎損傷。

近年來,隨著臨床對(duì)DN的深入研究發(fā)現(xiàn),慢性炎癥反應(yīng)參與了DN的發(fā)生、進(jìn)展。相關(guān)資料顯示,TNF-α、IL-6可促使內(nèi)皮細(xì)胞增殖,增加過氧化脂質(zhì)代謝產(chǎn)物產(chǎn)生,并誘導(dǎo)血管內(nèi)皮因子釋放,致使腎小球基底膜通透性增加,造成蛋白尿,同時(shí)可促進(jìn)血小板活化因子、前列腺素E2合成和釋放,進(jìn)而加重腎臟損害[19-20]。此外,資料還顯示,單核細(xì)胞趨化因子-1(MCP-1)在DN慢性炎癥過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用,并可通過促炎反應(yīng)增加腎小球系膜外基質(zhì)堆積,導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞增生及基底膜增厚,進(jìn)而加速腎小球硬化與腎間質(zhì)纖維化[21-22]。本研究結(jié)果顯示,治療后觀察組血清TNF-α、IL-6和MCP-1水平均低于對(duì)照組(P<0.05),提示達(dá)格列凈聯(lián)合前列地爾可通過下調(diào)TNF-α、IL-6和MCP-1等炎癥介質(zhì)表達(dá),發(fā)揮腎臟保護(hù)作用。目前,已有研究證實(shí)達(dá)格列凈與前列地爾具有抗炎作用,而本研究則進(jìn)一步證明二者聯(lián)合應(yīng)用可通過抗炎作用降低TNF-α、IL-6和MCP-1等炎癥因子水平,進(jìn)而減輕由炎癥因子誘發(fā)的腎臟損害,有利于保護(hù)腎功能。

綜上,達(dá)格列凈聯(lián)合前列地爾治療DN安全、有效,有利于控制血糖,改善患者的腎功能及生活質(zhì)量,且可能與下調(diào)血清TNF-α、IL-6和MCP-1等炎癥介質(zhì)表達(dá)有關(guān)。