李慧妍，邵 群

1 湖北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院中毒與職業(yè)病科，湖北 武漢 430000

2 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院心內(nèi)科/黑龍江省腫瘤心臟病診療中心，黑龍江 哈爾濱 150081

腫瘤與靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）關(guān)系密切，最早可追溯至1865年[1]，20%～30%首次發(fā)生的VTE與腫瘤有關(guān)，腫瘤患者VTE發(fā)生風(fēng)險是正常人群的4～7倍[2]，VTE患者中合并腫瘤者占1%～8%[3]。在門診化療患者中，除腫瘤疾病進(jìn)展外，血栓是其首要死因[4]。腫瘤相關(guān)性靜脈血栓（cancer associated thrombosis，CAT）指惡性腫瘤患者合并VTE，包括肺栓塞（pulmonary embolism，PE）、下肢深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）、下肢淺靜脈血栓、上肢DVT、上肢淺靜脈血栓和頸內(nèi)靜脈血栓等。醫(yī)院內(nèi)發(fā)生的VTE與住院患者的治療措施及并存的其他危險因素關(guān)系密切，是導(dǎo)致住院患者非預(yù)期死亡的重要原因，也是醫(yī)院管理者和臨床醫(yī)務(wù)人員面臨的嚴(yán)峻問題。接受外科手術(shù)的腫瘤患者中，DVT發(fā)生率為40%～80%；接受大手術(shù)的腫瘤患者中，PE發(fā)生率為4%～10%，致命性PE的發(fā)生率為1%～5%[5]。下肢孤立性遠(yuǎn)端DVT發(fā)病率占下肢DVT的20%～50%，15%未治療的下肢孤立性遠(yuǎn)端DVT會蔓延至近心端或引起PE[6-8]。腫瘤患者中15%可發(fā)展為有癥狀的VTE，而50%為無癥狀DVT或PE的患者[9]。《醫(yī)院內(nèi)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防與管理建議》[10]中指出，VTE的防治工作應(yīng)該予以重視，補(bǔ)充了不同情況下的CAT評估量表，經(jīng)歷外科手術(shù)治療的腫瘤患者常留置中心靜脈導(dǎo)管（central venous catheter，CVC），文獻(xiàn)中Caprini評分量表評估該類患者的CAT發(fā)生風(fēng)險至少為中危，因此腫瘤患者圍手術(shù)期的靜脈血栓預(yù)防及治療尤為重要[10]。中國腫瘤專科醫(yī)院針對CAT的流行病學(xué)和防治情況研究較少，且多集中于危險因素及抗栓藥物療效分析。鑒于此，本研究將哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院單中心真實世界情況進(jìn)行回顧，旨在探討圍手術(shù)期腫瘤相關(guān)VTE 的發(fā)生與防治情況，以便提高臨床對于CAT的警惕，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年1月1日至2021年1月31日哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院收治的接受外科手術(shù)的CAT患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）原發(fā)性惡性腫瘤；（2）肺動脈計算機(jī)斷層掃描血管成像（computer tomography angiography，CTA）提示VTE；頸內(nèi)靜脈、上肢靜脈、下肢靜脈血栓彩色多普勒超聲提示靜脈內(nèi)血栓形成。排除標(biāo)準(zhǔn)：非首次診斷VTE。根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入216例CAT患者。

1.2 方法

收集患者的年齡、性別、原發(fā)腫瘤位置、靜脈血栓位置、接受預(yù)防性抗凝治療、確診靜脈血栓后抗栓治療方案、既往疾病史。統(tǒng)計非導(dǎo)管相關(guān)性血栓（catheter related thrombosis，CRT）術(shù)后CAT發(fā)生率較高的腫瘤（分別來源于婦科、乳腺外科、結(jié)直腸外科），分析其手術(shù)情況及術(shù)后預(yù)防性抗凝情況。

1.3 規(guī)范的預(yù)防性抗凝及治療性抗凝標(biāo)準(zhǔn)

規(guī)范的預(yù)防性抗凝標(biāo)準(zhǔn)：依諾肝素40 mg，每天1次，皮下注射[1]。那屈肝素：中度血栓栓塞形成風(fēng)險手術(shù)，術(shù)前2 h第1次皮下注射0.3 ml，術(shù)后每天1次皮下注射；高度血栓栓塞形成風(fēng)險的手術(shù)，術(shù)前12 h和術(shù)后12 h 皮下注射38 IU/kg，每天1次，連續(xù)注射3天，第4天劑量調(diào)整為57 IU/kg。低分子肝素鈣：術(shù)前1～2 h 皮下注射2500抗Xa國際單位，術(shù)后每天皮下注射2500抗Xa國際單位，連續(xù)注射5天。

規(guī)范的治療性抗凝標(biāo)準(zhǔn)：依諾肝素1 mg/kg，每12小時1次，皮下注射[1]。利伐沙班15 mg，每天2次，口服，21 d后改為20 mg，每天1次[1]。那屈肝素85 IU/kg，每12小時1次，皮下注射。低分子肝素鈣：每千克100抗Xa國際單位，每12小時1次，皮下注射。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，符合正態(tài)分布且方差齊性的計量資料以（）表示，不符合正態(tài)分布的資料以中位數(shù)四分位數(shù)間距M（P25，P75）表示，計數(shù)資料以n（%）表示。

2 結(jié)果

2.1 基本情況

216例CAT患者中，男性75例，女性141例；年齡28～84歲，平均（60.90±11.01）歲；合并下肢靜脈血栓184例，頸部靜脈血栓23例，PE 9例；既往有下肢靜脈曲張病史4例，高血壓13例，糖尿病5例。術(shù)前出現(xiàn)CAT患者124例，男性44例，女性80例；年齡28～84歲，平均（60.88±10.62）歲；下肢靜脈血栓105例，頸靜脈血栓17例，PE 2例；頸靜脈血栓患者均有輸液港或CVC置入史，32例患者接受過化療。術(shù)后出現(xiàn)CAT患者92例，男性31例，女性61例；年齡29～84歲，平均（60.96±11.71）歲；下肢靜脈血栓79例，頸靜脈血栓6例，PE 7例，其中CRT 5例。

外科手術(shù)后出現(xiàn)的非CRT的CAT患者共86例，其中8例于最短時間內(nèi)（術(shù)后1 d）發(fā)現(xiàn)CAT，1例于最長時間內(nèi)（術(shù)后100 d）發(fā)現(xiàn)CAT，發(fā)現(xiàn)時間為9（5，20）d。腫瘤原發(fā)灶多來源于婦科（18例），其他依次為乳腺（16例）、結(jié)直腸（11例）、胃（8例）、骨（7例）、泌尿系統(tǒng)（7例）、肺部（6例）和其他器官及組織（13例，包括腦、肝臟、胰腺、皮膚和喉）。

20例患者接受了預(yù)防性抗凝治療，最常使用的抗凝藥物為低分子肝素鈣（10例），其次為那屈肝素（7例）和依諾肝素（3例），預(yù)防性抗凝治療時間為1～17 d，平均（7.75±4.00）d。100例患者接受治療性抗凝治療，僅48例接受規(guī)范的治療性抗凝，最常使用的抗凝藥物為低分子肝素鈣（35例），其次為依諾肝素（31例）、那屈肝素（26例）、利伐沙班（8例），治療性抗凝治療時間為1～30 d。

2.2 下肢靜脈血栓情況

184例下肢靜脈血栓患者中，DVT 159例，其中血栓位于左側(cè)82例、右側(cè)50例、雙側(cè)27例；淺靜脈血栓25例，其中血栓位于左側(cè)14例，右側(cè)11例。下肢深靜脈血栓和下肢淺靜脈血栓患者中婦科腫瘤患者最多，分別為33例（20.75%）和9例（36.00%）。腫瘤合并下肢深靜脈血栓接受抗凝治療的患者共75例，僅32例接受規(guī)范的抗凝治療方案，另有1例使用舒血寧抗栓治療。最常使用的藥物為低分子肝素鈣（25例），其次為依諾肝素（24例）、那屈肝素（23例）和利伐沙班（3例），確診前接受預(yù)防性抗凝患者13例。腫瘤合并下肢淺靜脈血栓接受抗凝治療的患者共12例，僅5例接受規(guī)范的抗凝治療方案，另有1例患者使用舒血寧抗栓治療?？鼓委熥畛Ｊ褂玫乃幬餅榈头肿痈嗡剽}（7例），其次為依諾肝素（2例）、利伐沙班（2例）和那屈肝素（1例），確診前接受預(yù)防性抗凝患者5例。

2.3 腫瘤合并PE 患者情況分析

腫瘤合并PE 患者共9例，其中女性6例，婦科腫瘤比例最高，為33.33%（3/9），其他依次為乳腺22.22%（2/9）、喉22.22%（2/9）、腎11.11%（1/9）、食 管11.11%（1/9）。3例發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移。手術(shù)是發(fā)生PE 的最常見原因，占比77.78%（7/9）。確診前接受預(yù)防性抗凝者2例（22.22%），確診后接受規(guī)范的抗凝治療方案患者6例，最常使用的抗凝藥物為低分子肝素鈣（3例），其次為依諾肝素（2例）、那屈肝素（1例），抗凝時間7（6，11）d。

2.4 腫瘤合并頸部靜脈血栓形成情況分析

腫瘤合并頸部靜脈血栓患者共23例，其中女性20例，乳腺腫瘤發(fā)生率最高，為82.61%（19/23），其他依次為骨骼與肌肉[13.04%（3/23）]、婦科[4.35%（1/23）]。2例患者發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移，輸液港[91.30%（21/23）]、化療[52.17%（12/23）]是頸部靜脈血栓形成的主要原因。無患者確診前接受預(yù)防性抗凝治療，確診后7例患者接受抗凝治療，其中5例接受規(guī)范的抗凝治療方案，抗凝治療最常使用的藥物為利伐沙班（3例）、依諾肝素（3例），其次為那屈肝素（1例），抗凝時間為7（4，23）d。

2.5 婦科、乳腺外科和結(jié)直腸外科腫瘤患者圍手術(shù)期預(yù)防性抗凝情況

2.5.1 婦科腫瘤患者圍手術(shù)期預(yù)防性抗凝情況

婦科惡性腫瘤患者共計15 146例，手術(shù)治療8481例，術(shù)后進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療共計1092例（12.88%）。（表1）

表1 婦科腫瘤患者圍手術(shù)期預(yù)防性抗凝情況

2.5.2 乳腺腫瘤患者圍手術(shù)期預(yù)防性抗凝情況

乳腺外科住院治療的惡性腫瘤患者20 909例，手術(shù)治療16 137例，術(shù)后進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療患者共計426例（2.64%）。（表2）

表2 乳腺腫瘤患者圍手術(shù)期預(yù)防性抗凝情況

2.5.3 結(jié)直腸腫瘤患者圍手術(shù)期預(yù)防性抗凝情況

結(jié)直腸外科住院治療的惡性腫瘤患者10 936例，手術(shù)治療8814例，術(shù)后進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療患者共6541例（74.21%）。（表3）

表3 結(jié)直腸腫瘤患者圍手術(shù)期預(yù)防性抗凝情況

3 討論

不同原發(fā)腫瘤病灶CAT的發(fā)生率為8%～19%，年齡和性別匹配的非腫瘤對照組患者VTE發(fā)生率僅為1.4%[11]。婦科、腦、胰腺、胃、膀胱、肺、淋巴瘤、腎方面的腫瘤靜脈血栓發(fā)生風(fēng)險較高，在門診化療患者中與VTE高發(fā)病率相關(guān)的活動性腫瘤一般發(fā)生于胃、胰腺、肺、淋巴瘤、婦科、膀胱和睪丸[1]。產(chǎn)后、高齡、大型開放手術(shù)（＞45 min）、腹腔鏡手術(shù)（＞45 min）、臥床均是VTE的危險因素，也是VTE風(fēng)險評估量表（Caprini評分量表）的評分項目。

本研究結(jié)果顯示，婦科腫瘤合并VTE患者最多，其次為乳腺腫瘤和結(jié)直腸腫瘤等。對于婦科腫瘤術(shù)后和結(jié)直腸術(shù)后的患者而言，即使不留置中心靜脈通路，也是術(shù)后VTE發(fā)生的高危人群。盡管與其他類型腫瘤相比，乳腺癌患者發(fā)生VTE的風(fēng)險較低，但患有VTE的女性與非腫瘤患者相比，VTE的風(fēng)險仍增加了3～4倍[12-13]。乳腺惡性腫瘤患者Caprini評分一般為低、中危，而本研究中CAT比例較高，可能原因：（1）乳腺癌檢出率增加，世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)發(fā)布的2020年全球最新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)顯示，全球乳腺癌新發(fā)病例高達(dá)226萬例，居全球惡性腫瘤第1位，超過了肺癌的220萬例[14]。（2）院內(nèi)乳腺術(shù)后患者預(yù)防性抗凝比例低，2016年進(jìn)行抗凝治療的患者比例最高（6.27%），2017—2021年抗凝比例僅為1.09%～2.22%。（3）乳腺癌合并VTE的風(fēng)險呈時間相關(guān)性，2017年一項研究結(jié)果顯示VTE在確診為乳腺癌后6個月發(fā)病率最高，此后風(fēng)險持續(xù)增加，在平均7.2年的隨訪時間中，VTE累積發(fā)生率達(dá)5.1%[15]。另一項研究指出，約1%的乳腺癌患者在2年內(nèi)發(fā)生VTE，最高發(fā)病率發(fā)生于確診后的前6個月[16]。Momeni和Fox[17]研究在乳腺腫瘤合并VTE患者中32.9%于出院前發(fā)現(xiàn)，而67.1%于出院后90 d內(nèi)發(fā)現(xiàn)。（4）留置CVC 患者較多，本研究中留置輸液港及CVC 后出現(xiàn)靜脈血栓患者22例，其中患乳腺癌20例。因此，乳腺腫瘤相關(guān)VTE 需引起新的重視。

VTE 是腫瘤患者接受外科手術(shù)后30 d 內(nèi)最常見的死亡原因之一[18]，中國國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的《2021年國家醫(yī)療質(zhì)量安全改進(jìn)目標(biāo)》中明確提出臨床應(yīng)提高VTE 規(guī)范預(yù)防率[19]。對于腹腔鏡或開放性腹盆腔腫瘤手術(shù)患者，于術(shù)后30 d 使用低分子肝素類藥物預(yù)防血栓有助于降低術(shù)后VTE 風(fēng)險[20-21]，且出血風(fēng)險無明顯增加。腫瘤學(xué)和血栓形成基礎(chǔ)研究（the Fundamental Research in Oncology and Thrombosis Study，F(xiàn)RONTLINE）調(diào)查指出，僅50%的腫瘤外科醫(yī)師在治療中進(jìn)行預(yù)防性抗凝[22]。在DissolVE-2研究中，有VTE 風(fēng)險的外科住院患者接受VTE 預(yù)防治療的總比例為14.3%，采取恰當(dāng)?shù)念A(yù)防措施比例僅為9.3%[23]。本研究中僅20例患者接受預(yù)防性抗凝，對于已經(jīng)確診的CAT 患者，如出血風(fēng)險小于栓塞風(fēng)險需進(jìn)行抗凝3～6個月甚至更長，抗凝藥物優(yōu)先選用低分子肝素類藥物，也可使用利伐沙班。本研究中共100例患者接受治療性抗凝，僅48例患者接受規(guī)范的治療性抗凝，最常使用的抗凝藥物為低分子肝素鈣，其次為依諾肝素、那屈肝素和利伐沙班，另有1例使用舒血寧進(jìn)行抗栓治療。治療性抗凝時間為1～30 d，平均（7.16±5.72）d。抗凝時間較短、抗凝劑量不足、藥物使用頻次不正確是抗凝治療不規(guī)范的主要原因。可見，本研究CAT 的預(yù)防率和規(guī)范治療率明顯較低，臨床實踐與指南之間存在巨大鴻溝。

Agzarian 等[24]進(jìn)行了一項回顧性分析，157例接受肺腫瘤切除的患者接受預(yù)防性抗凝直至出院，術(shù)后30 d 左右行胸部CTA、雙下肢靜脈多普勒超聲檢查，VTE 發(fā)病率為12.1%，包括14例PE、3例DVT、1例PE合并DVT，1例為肺靜脈殘端的巨大左心房血栓，VTE患者的30 d病死率為5.2%，其中1例患者再次入院后死于繼發(fā)性大面積原位同側(cè)PE。腹腔或盆腔腫瘤手術(shù)后數(shù)周，VTE風(fēng)險仍存在。有研究結(jié)果顯示，54%的患者在出院后發(fā)現(xiàn)VTE，結(jié)直腸腫瘤和泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤患者術(shù)后發(fā)生VTE 的風(fēng)險明顯更高[25]。本研究中20例患者接受了預(yù)防性抗凝但最終仍然出現(xiàn)VTE，可能與抗凝時間短有關(guān)，盆腹腔術(shù)后通常需預(yù)防性抗凝4周，本研究中預(yù)防性抗凝時間僅為（7.75±4.00）d?？梢?，即使術(shù)后進(jìn)行預(yù)防性抗凝，但若抗凝時間不足，仍有發(fā)生CAT的風(fēng)險。

綜上所述，下肢靜脈血栓是院內(nèi)圍手術(shù)期CAT的主要類型且多位于左側(cè)。CAT多見于女性患者，婦科腫瘤、乳腺腫瘤和結(jié)直腸腫瘤合并VTE比例較高?？鼓龝r間較短、抗凝劑量不足、藥物使用頻次不正確是抗凝治療不規(guī)范的主要原因。CAT規(guī)范的預(yù)防性抗凝率低，術(shù)后進(jìn)行預(yù)防性抗凝時間不足，CAT仍然存在發(fā)生的風(fēng)險。本院CAT的防治工作并不規(guī)范，臨床實踐與指南之間存在巨大鴻溝，臨床診療中應(yīng)充分利用各類VTE評分表，給予足量、足夠療程的預(yù)防和治療性抗凝方案，以便降低患者病死率，提高其生活質(zhì)量。