錢朱萍，張翔，陳康海，石建國，徐秀君

復(fù)旦大學附屬中山醫(yī)院青浦分院中醫(yī)科，上海 201700

胰腺癌是由腺管上皮細胞惡變產(chǎn)生的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，惡性程度較高，治療困難，生存率較低[1]?；颊叨嘁虿≡罱M織侵犯腹腔神經(jīng)、壓迫周圍組織而產(chǎn)生嚴重的癌性疼痛，有25%的患者在初診時就伴隨疼痛癥狀，晚期胰腺癌患者疼痛發(fā)生率高達80%，增加患者痛苦，嚴重影響患者生活質(zhì)量[2-3]。胰腺癌早期無特異性癥狀，確診后多發(fā)展為晚期，已錯失手術(shù)治療最佳時期，臨床常給予替吉奧治療，可有效緩解患者病情，但療效不甚理想。胰腺癌在中醫(yī)中屬“黃疸”“積聚”“癥瘕”范疇，多由患者正氣不足、飲食所傷、脾胃虛弱、寒濕侵襲所致，表現(xiàn)為腹痛、惡心嘔吐等。麝香灸是中醫(yī)外治療法，給予相應(yīng)穴位刺激，可調(diào)節(jié)臟腑機體功能，具有益氣活血、止痛的功效，故本研究旨在觀察麝香灸與食物療法聯(lián)合替吉奧治療晚期胰腺癌患者的臨床效果，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2019年10月至2021年8月于復(fù)旦大學附屬中山醫(yī)院青浦分院治療的66例胰腺癌患者為研究對象。納入標準：①胰腺癌診斷符合《胰腺癌診療規(guī)范（2018年版）》[4]及《胰腺癌綜合診治指南（2018版）》[5]標準，經(jīng)組織病理學、影像學檢查及臨床表現(xiàn)確診，中醫(yī)根據(jù)《中醫(yī)胰腺癌診療指南（草案）》[6]分型為濕熱困脾證；②年齡 18～80歲；③TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期；④無手術(shù)指征，卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評分≥50分，預(yù)期生存期大于4周；⑤既往未接受任何化療，無化療禁忌。排除標準：①伴有肝、心、肺等重要器官功能障礙；②選擇接受手術(shù)治療；③不能耐受麝香灸治療；④妊娠期或哺乳期女性；⑤對本次所用藥物過敏或存在用藥禁忌；⑥4周內(nèi)參加過其他臨床試驗。采用單盲法、隨機數(shù)字表法將66例胰腺癌患者隨機分為常規(guī)組22例、艾灸組22例及麝香灸組22例。常規(guī)組中，男性16例，女性6例；年齡20～79歲，平均（35.66±3.25）歲；腫瘤位置：胰頭15例，胰體尾7例；TNM分期：Ⅲ期15例，Ⅳ期7例。艾灸組中，男性15例，女性7例；年齡19～78歲，平均（35.37±3.15）歲；腫瘤位置：胰頭14例，胰體尾8例；TNM分期：Ⅲ期16例，Ⅳ期6例。麝香灸組中，男性17例，女性5例；年齡18～78歲，平均（35.37±3.33）歲；腫瘤位置：胰頭13例，胰體尾9例；TNM分期：Ⅲ期14例，Ⅳ期8例。3組患者年齡、性別、腫瘤位置及TNM分期比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

①常規(guī)組患者給予替吉奧膠囊，以體表面積計算給藥：＞1.50 m2給予 60 mg，1.25～1.50 m2給予50 mg，＜1.25 m2給予40 mg，每日2次，于早、晚飯后服用，并給予患者飲食干預(yù)，患者需多食蔬菜水果，飲食以豆類、谷類等粗纖維為主，忌食高糖、高蛋白、高脂肪食物，多飲水，連續(xù)治療1個月。②艾灸組患者在常規(guī)組治療基礎(chǔ)上給予艾灸治療，具體如下：取厚度3 mm的新鮮生姜片，穿6孔，放于足三里穴（雙側(cè)），做10狀圓錐狀艾絨，放于姜片上，將其點燃，當艾絨快燃盡時，可慢慢溢出生姜汁，若皮膚過于發(fā)燙，可將生姜片抬高、放下，循環(huán)往復(fù)，待艾絨燃盡，灸完后，若皮膚有發(fā)泡現(xiàn)象，可采用針灸將其刺破，并給予碘伏消毒，避免皮膚感染，每個穴位灸5狀，每次約30 min，每周治療2次，連續(xù)治療1個月。③麝香灸組患者在常規(guī)組治療基礎(chǔ)上給予麝香灸治療：取厚度3 mm的新鮮生姜片，穿6孔，放于足三里穴（雙側(cè)），取麝香0.2 g，采用艾絨包裹，做成圓錐狀，共10狀，放于姜片上，將其點燃，當艾絨快燃盡時，可慢慢溢出生姜汁，若皮膚過于發(fā)燙，可將生姜片抬高、放下，循環(huán)往復(fù)，待艾絨燃盡，灸完后，若皮膚有發(fā)泡現(xiàn)象，可采用針灸將其刺破，并給予碘伏消毒，避免皮膚感染，每個穴位灸5狀，每次約30 min，每周治療2次，連續(xù)治療1個月。

1.3 觀察指標

①血液指標：治療前后采集患者空腹肘靜脈血5 ml，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法檢測兩組患者血漿P物質(zhì)（substance P，SP）、血清β內(nèi)啡肽（β-endorphin，β-EP）、前列腺素E（2prostaglandin E2，PGE2）、自然殺傷T細胞（natural killer T cell，NKT）、γ干擾素（interferon-γ，IFN-γ）、胰腺再生蛋白 4（regenerating family member 4，REG4）、巨噬細胞抑制因子-1（macrophage inhibitory factor-1，MIC-1）水平。采用流式細胞儀檢測兩組患者T淋巴細胞亞群CD4+、CD3+、CD8+水平。②疼痛程度：采用疼痛數(shù)字評分法（numeric rating scale）[7]評估患者的疼痛程度，在紙上畫一條直線，分為10段，以0～10評價疼痛程度，患者根據(jù)自我感覺在直線上做標記，0表示無痛，10表示疼痛難以忍受，中間代表不同程度的疼痛。③中醫(yī)證候評分：根據(jù)患者神疲乏力、食欲不振、惡心嘔吐、上腰部疼痛可偏向右或左、疼痛可向腰背部放射、身目俱黃、小便色黃、大便溏薄的無、輕、中、重嚴重程度，依次計為0、1、2、3分。④KPS評分[8]：KPS總分100分，0分表示死亡，100分表示身體正常，分數(shù)越低，身體狀況越差。⑤生活質(zhì)量：采用癌癥患者生命質(zhì)量測定量表（quality of life questionnaire core 30，QLQ-C30）[9]評價患者生活質(zhì)量，該量表包括社會功能、情緒功能、認知功能、角色功能、軀體功能，總分100分，分數(shù)越高，患者生活質(zhì)量越好。⑥記錄治療后3組患者3個月、6個月生存率。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，多組比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 血液指標的比較

治療前，3組患者NKT、IFN-γ、REG4、MIC-1、β-EP、PGE2、SP 水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，3組患者NKT、IFN-γ、β-EP水平均高于治療前，REG4、MIC-1、PGE2、SP水平均低于治療前，且艾灸組、麝香灸組患者NKT、IFN-γ、β-EP水平均高于常規(guī)組，REG4、MIC-1、PGE2、SP水平均低于常規(guī)組，麝香灸組患者NKT、IFN-γ、β-EP水平均高于艾灸組，REG4、MIC-1、PGE2、SP水平均低于艾灸組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。（表1）

表1 治療前后 3組患者各血液指標的比較

2.2 T淋巴細胞亞群水平的比較

治療前，3組患者CD4+、CD3+、CD8+水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，3組患者CD4+、CD3+、CD8+水平均低于治療前，且艾灸組、麝香灸組患者CD4+、CD3+、CD8+水平均高于常規(guī)組，麝香灸組患者 CD4+、CD3+、CD8+水平均高于艾灸組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。（表2）

表2 治療前后 3組患者 T淋巴細胞亞群水平的比較

2.3 NRS、KPS、中醫(yī)證候、QLQ-C30評分的比較

治療前，3組患者NRS、KPS、中醫(yī)證候、QLQ-C30評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，3組患者NRS、中醫(yī)證候評分均低于治療前，KPS、QLQ-C30評分均高于治療前，且艾灸組、麝香灸組患者NRS、中醫(yī)證候評分均低于常規(guī)組，KPS、QLQ-C30評分均高于常規(guī)組，麝香灸組患者NRS、中醫(yī)證候評分均低于艾灸組，KPS、QLQ-C30評分均高于艾灸組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。（表3）

表3 治療前后 3組患者NRS、KPS、中醫(yī)證候、QLQ-C30評分的比較

2.4 生存情況的比較

艾灸組、麝香灸組患者3個月、6個月生存率均高于常規(guī)組，麝香灸組患者3個月、6個月生存率均高于艾灸組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。（表4）

表4 3組患者生存情況的比較[ n（%）]

3 討論

胰腺癌是消化系統(tǒng)惡性腫瘤，與慢性胰腺炎、糖尿病、不良飲食、吸煙、遺傳易感性等因素密切相關(guān)[10]。胰腺位于腹膜后位，周圍包繞大量神經(jīng)組織及神經(jīng)叢，病灶組織可侵犯腹腔神經(jīng)，壓迫周圍組織，腫瘤細胞可導(dǎo)致胰腺功能障礙，對中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生入侵性損害，而產(chǎn)生嚴重的癌性疼痛[11]，臨床表現(xiàn)為飽脹不適、上腹疼痛、黃疸、食欲減退、惡心嘔吐、乏力等，臨床治療困難，患者生存率較低，嚴重影響患者生活質(zhì)量[12]。替吉奧是臨床常用抗腫瘤藥物，由奧替拉西、吉美嘧啶、替加氟3種藥物復(fù)合而成，其中替加氟具有較高的生物利用率，在機體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶，抑制腫瘤生長。吉美嘧啶可通過拮抗二氫嘧啶脫氫酶，抑制5-氟尿嘧啶分解代謝，提升腫瘤組織及血液中5-氟尿嘧啶濃度，產(chǎn)生抗腫瘤作用；奧替拉西可拮抗乳清酸磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶，選擇性抑制5-氟尿嘧啶磷酸化，產(chǎn)生抗腫瘤作用[13]。

胰腺癌在中醫(yī)中屬“黃疸”“積聚”“癥瘕”范疇，由于患者飲食不當、情志失暢，致以正氣不足、脾胃虛弱，脾胃運化失司，水濕積聚，久而呈瘀，氣機不暢，又寒濕邪毒浸入，瘀凝于胰腺所致，臨床表現(xiàn)為惡心嘔吐、上腹腫塊、黃疸、腹痛等[14]；臨床治療需調(diào)節(jié)患者飲食、舒緩情志、健脾益胃、祛除寒濕。麝香灸是中醫(yī)特色外治療法，其結(jié)合麝香、艾草及生姜，給予相應(yīng)穴位溫熱刺激治療疾病。麝香是鹿科動物腺囊的分泌物（目前天然麝香已不能取用，本研究采用的是人工麝香），辛散溫通、芳香走竄，具有活血祛瘀、通經(jīng)、止痛、開竅醒腦的功效，艾草可溫中散寒、行氣血、調(diào)經(jīng)、燥濕，生姜歸脾、胃經(jīng)，可和降胃氣、健脾胃、溫中散寒。本次所選穴位足三里屬足陽明胃經(jīng)，具有調(diào)和脾胃、溫中益氣補虛、滲濕、通絡(luò)除痹的功效，是治療消化系統(tǒng)疾病常用穴位，還可調(diào)節(jié)患者情志[15]，麝香灸借助艾草溫通性及灸火熱力給予人體溫熱刺激，可疏通人體氣血，使機體氣血運行暢通，優(yōu)勢獨特，達到溫補脾胃、扶陽驅(qū)寒、疏通經(jīng)絡(luò)、滲濕止痛的功效[18]。研究表示，給予足三里隔姜灸，可擴張毛細血管，促進血液循環(huán)及組織整體代謝，增強機體免疫力，糾正炎癥紊亂，促進內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，還可減少機體釋放SP等疼痛介質(zhì)，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用[16]。在替吉奧及麝香灸治療基礎(chǔ)上，輔以食物療法，改變患者不良飲食習慣，調(diào)節(jié)患者機體營養(yǎng)狀態(tài)，促進機體能量代謝，幫助提升患者耐受力及免疫力，緩解患者病情[17]。

IFN-γ主要由自然殺傷細胞、T細胞產(chǎn)生，可增強抗原呈遞細胞功能，具有抑制細胞增殖、調(diào)節(jié)機體免疫的作用；NKT是免疫細胞，可殺傷介質(zhì)，識別靶細胞，具有抗腫瘤、抗病毒、調(diào)節(jié)機體免疫的作用[18]。REG4可加速細胞凋亡，抑制正常細胞生長，是胰腺癌標志物，在患者機體中呈高表達狀態(tài)[19]。本研究結(jié)果表明，麝香灸組患者NKT、IFN-γ水平均高于艾灸組及常規(guī)組，REG4、MIC-1水平均低于艾灸組及常規(guī)組，說明麝香灸聯(lián)合替吉奧與食物療法治療晚期胰腺癌患者，可降低患者REG4、MIC-1水平，減少免疫損傷。SP、β-EP是傳遞痛覺信息的神經(jīng)遞質(zhì)，其中SP可擴張血管，增大血管內(nèi)皮通透性，誘發(fā)平滑肌收縮，促進血漿滲出，釋放組胺、緩激肽、前列腺素等物質(zhì)，將外周痛覺傳至神經(jīng)，參與傳遞內(nèi)臟痛覺的傷害性感受；PGE2是疼痛產(chǎn)生的重要介質(zhì)，當內(nèi)臟受到刺激，可破壞細胞膜磷脂結(jié)構(gòu)，磷脂受到磷脂酶A2刺激，釋放不飽和脂肪酸，促進PGE2產(chǎn)生，導(dǎo)致血管擴張、神經(jīng)水腫及疼痛[20]；β-EP是痛覺抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，可減少初級感覺神經(jīng)元釋放至脊髓，抑制機體釋放SP，從而緩解患者疼痛[21]。麝香灸組患者PGE2、SP水平均低于艾灸組及常規(guī)組，β-EP水平高于艾灸組及常規(guī)組，說明麝香灸聯(lián)合替吉奧與食物療法治療晚期胰腺癌患者，可減少機體疼痛介質(zhì)。T淋巴細胞亞群CD3+反映外周T淋巴細胞總量，輔助性T細胞由CD4+表示，抑制性T細胞前體由CD8+反映，胰腺癌患者在化療過程中，免疫功能受損，T淋巴細胞亞群水平呈下降趨勢[22]。本研究中，治療后3組患者T淋巴細胞亞群水平均降低，但麝香灸組患者T淋巴細胞亞群水平均高于艾灸組及常規(guī)組，NRS、中醫(yī)證候評分均低于艾灸組及常規(guī)組，KPS、QLQ-C30評分均高于艾灸組及常規(guī)組（P＜0.05），艾灸組、麝香灸組患者3個月、6個月生存率均高于常規(guī)組，麝香灸組患者3個月、6個月生存率均高于艾灸組，說明麝香灸聯(lián)合替吉奧與食物療法治療晚期胰腺癌患者，可保護機體免疫功能，改善患者臨床癥狀，提升患者生活質(zhì)量。

綜上所述，麝香灸聯(lián)合替吉奧與食物療法治療晚期胰腺癌患者，可保護機體免疫功能，減少機體疼痛介質(zhì)，改善患者臨床癥狀，提升患者生活質(zhì)量，值得推廣。