羅瀟，陳艷梅，黃青霞，陳玲，羅云

華法林是一種歷史悠久且使用廣泛的抗凝藥，目前其在心房顫動患者抗凝管理中的地位仍不能被完全取代，尤其是合并腎功能不全、中重度瓣膜病或經濟條件欠佳的患者［1］。近年有指南推薦，根據(jù)華法林的抗凝強度和抗凝治療穩(wěn)定性評估其抗凝效果［2］，而臨床上通常采用INR評判華法林的抗凝強度。研究證實，當INR為2.0～3.0時，華法林可有效預防卒中事件且不增加出血風險，亦有學者指出當患者為超高齡、出血風險較高時，INR的達標范圍可下調至1.8～2.3或2.0～2.5［3］。目前，學術界及臨床醫(yī)師對華法林抗凝強度的重視程度毋庸置疑，但華法林的INR治療目標范圍內的時間百分比（time within therapeutic range，TTR）計算方法尚未形成統(tǒng)一意見。TTR在是反映華法林抗凝治療穩(wěn)定性的指標，主要計算方法有隨訪次數(shù)達標計算法、HKU AF CAL應用軟件、隨訪天數(shù)達標計算法及抗凝助手軟件［2，4-5］，其中隨訪次數(shù)達標計算法是目前應用最為廣泛的TTR計算方法；HKU AF CAL應用軟件是既往指南推薦的TTR計算方法，但由于系統(tǒng)維護和應用過程中部分原因導致其未能廣泛推廣；此外，筆者所在團隊提出了一種新的計算方法——INR平均值浮動計算法。本研究旨在分析非瓣膜性持續(xù)性心房顫動患者華法林抗凝治療穩(wěn)定性達標情況，并比較5種TTR計算方法的應用情況，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2015—2016年在九江市第一人民醫(yī)院就診的83例非瓣膜性持續(xù)性心房顫動患者作為A組，均采用隨訪次數(shù)達標計算法及HKU AF CAL應用軟件計算TTR，其中男47例，女36例；年齡38～86歲，平均年齡（65.5±11.2）歲。另選取2018—2020年在九江市第一人民醫(yī)院就診的172例非瓣膜性持續(xù)性心房顫動患者作為B組，均采用隨訪次數(shù)達標計算法、隨訪天數(shù)達標計算法、抗凝助手軟件、INR平均值浮動計算法計算TTR，其中男78例，女94例；年齡20～91歲，平均年齡（65.0±12.5）歲。

1.2 納入與排除標準 納入標準：（1）長期服用華法林治療；（2）有凝血功能檢查結果；（3）至少隨訪1年。排除標準［4，6-7］：（1）合并惡性腫瘤、嚴重肝腎功能不全、出血風險分層為高危、血小板明顯減少或增多（包括使用藥物造成血小板計數(shù)明顯波動的情況）及隨訪期間有大血管手術史者；（2）同時使用其他可明顯影響華法林抗凝作用的藥物者；（3）合并肺栓塞或靜脈血栓者；（4）伴有嚴重精神障礙者。

1.3 TTR的計算方法

1.3.1 隨訪次數(shù)達標計算法 首先選擇隨訪周期≥6個月的INR監(jiān)測值，排除前6周的INR監(jiān)測值后，計算剩余時間INR達標次數(shù)占總次數(shù)的百分比。但以下情況視作TTR未達標：（1）TTR＜65%；（2）6個月內有2次INR＞5.0或1次INR＞8.0；（3）6個月內有2次INR＜1.5。

1.3.2 HKU AF CAL應用軟件 HKU AF CAL應用軟件是香港大學2015年在“心房顫動管理智能手機應用程式和私家醫(yī)生心房顫動普查”項目［8-9］中提出的一款用于心房顫動患者自我管理和即時隨訪反饋的應用軟件，其包含了卒中風險（CHA2DS2-VASc評分）、大出血風險（HASBLED評分）、抗凝質量控制（治療范圍內的TTR）、預測抗凝質量（SAMe-TT2R2積分）、腎功能五大版塊，應用過程中輸入患者年齡、高血壓、心力衰竭、糖尿病、種族等危險因素后可自動計算出TTR。但之后由于系統(tǒng)維護和應用過程中部分原因而難以獲得該軟件的使用權限，故本研究僅獲取到2015—2016年經HKU AF CAL應用軟件計算TTR的患者的相關數(shù)據(jù)。

1.3.3 隨訪天數(shù)達標計算法 隨訪天數(shù)達標計算法的計算理念是對HKU AF CAL應用軟件中達標天數(shù)概念的改良和簡化，具體計算方法：分析患者隨訪期間所有INR和總隨訪天數(shù)，兩次相鄰的INR若均為2.0～3.0，則兩次隨訪間的天數(shù)視為達標天數(shù)，最后計算總達標天數(shù)在總隨訪天數(shù)中的占比，即TTR。

1.3.4 抗凝助手軟件［10］抗凝助手軟件是繼HKU AF CAL應用軟件后醫(yī)學電子平臺推出的一款應用程序，同樣是輸入患者的年齡、凝血功能指標、危險因素、飲食菜單等內容后計算出特定時間內的TTR；該應用程序的創(chuàng)新點是納入了飲酒、部分飲食內容和結構，但不能做到定量和動態(tài)監(jiān)測；另外，該應用程序計算的瞬時TTR是否具有代表性有待進一步探索。

1.3.5 INR平均值浮動計算法 在臨床管理中，筆者所在團隊發(fā)現(xiàn)即使指南推薦INR控制范圍為2.0～3.0，但臨床實踐過程中常會稍作調整。研究表明，短期觀察未發(fā)現(xiàn)INR為1.8～2.0或3.0～3.3的患者卒中或出血風險明顯增加［3］；陳靜文等［11］研究表明，對于年齡＞75歲的患者，INR為1.8～2.5是安全的，且能夠達到預防卒中的作用；NIZNIK等［12］研究則指出，當INR＜3.5時透析患者出血風險不會明顯增加。基于此，筆者所在團隊提出了INR平均值浮動計算法，其具體計算過程為：取隨訪1年內所有INR的平均值，波動范圍設置為±0.5，INR平均值±0.5視為INR達標，并計算所有INR達標次數(shù)（包括前6周INR）占所有INR檢測次數(shù)的百分比，即TTR。

1.4 觀察指標 《心房顫動：目前的認識和治療的建議——2018》［2］推薦，一般情況下TTR＞65%為抗凝治療穩(wěn)定性達標，即華法林高質量抗凝。計算五種TTR計算方法得到的抗凝治療穩(wěn)定性達標率，比較A組患者隨訪次數(shù)達標計算法與HKU AF CAL應用軟件計算的TTR；以隨訪次數(shù)達標計算法為參照，分別比較其與隨訪天數(shù)達標計算法、抗凝助手軟件及INR平均值浮動計算法計算的TTR。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)處理，采用GraphPad Prism 8.0.1軟件繪制Bland-Altman圖。計量資料以（±s）表示，比較采用配對t檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 A組患者抗凝治療穩(wěn)定性達標情況 A組患者隨訪次數(shù)達標計算法、HKU AF CAL應用軟件計算的抗凝治療穩(wěn)定性達標率均為38.55%（32/83）。隨訪次數(shù)達標計算法計算的TTR為（55.19±23.89）%，HKU AF CAL應用軟件為（55.73±23.25）%；隨訪次數(shù)達標計算法與HKU AF CAL應用軟件計算的TTR比較，差異無統(tǒng)計學意義（t配對=1.867，P=0.065）；在47例男性患者中，HKU AF CAL應用軟件計算的TTR為（53.24±22.63）%，隨訪次數(shù)達標計算法為（53.22±23.46）%；HKU AF CAL應用軟件與INR隨訪次數(shù)達標計算法計算的TTR比較，差異無統(tǒng)計學意義（t配對=0.054，P=0.957）；在36例女性患者中，HKU AF CAL應用軟件計算的TTR為（58.98±23.97）%，隨訪次數(shù)達標計算法為（57.71±24.56）%；HKU AF CAL應用軟件與INR隨訪次數(shù)達標計算法計算的TTR比較，差異無統(tǒng)計學意義（t配對=1.233，P=0.127）。Bland-Altman圖分析結果顯示，HKU AF CAL應用軟件和隨訪次數(shù)達標計算法計算的TTR差值的均值為2.747%〔95%CI（-4.822%，5.948%）〕，絕大多數(shù)差值在95%CI范圍內，見圖1。

圖1 HKU AF CAL應用軟件和隨訪次數(shù)達標計算法計算的TTR一致性分析的Bland-Altman圖Figure 1 Bland-Altman diagram of TTR consistency analysis calculated by HKU AF CAL application software and follow-up times compliance calculation method

2.2 B組患者抗凝治療穩(wěn)定性達標情況 B組患者隨訪次數(shù)達標計算法、隨訪天數(shù)達標計算法、抗凝助手軟件及INR平均值浮動計算法計算的抗凝治療穩(wěn)定性達標率分別為26.74%（46/172）、11.05%（19/172）、40.69%（70/172）、26.16%（45/172）。隨訪次數(shù)達標計算法計算的TTR為（53.49±19.23）%，隨訪天數(shù)達標計算法為（46.06±17.44）%，抗凝助手軟件計算法為（60.11±18.71）%，平均INR浮動計算法為（53.57±18.48）%。隨訪天數(shù)達標計算法計算的TTR低于隨訪次數(shù)達標計算法，抗凝助手軟件計算法計算的TTR高于隨訪次數(shù)達標計算法，差異有統(tǒng)計學意義（t配對值分別為11.967、-9.960，P值均＜0.001）；平均INR浮動計算法與隨訪次數(shù)達標計算法計算的TTR比較，差異無統(tǒng)計學意義（t配對=-0.418，P=0.677）。

3 討論

華法林是心房顫動患者臨床治療中的關鍵環(huán)節(jié)，而抗凝治療強度及抗凝治療穩(wěn)定性是反映抗凝效果的重要指標。本研究結果顯示，五種TTR計算方法顯示的抗凝治療穩(wěn)定性達標率均不足50%，部分甚至低至10%～20%，與國內其他研究顯示的12%～19%類似［4］；本研究中HKU AF CAL應用軟件、抗凝助手軟件計算的華法林抗凝穩(wěn)定性達標率分別為38.55%（32/83）、40.69%（70/172），結果偏高；而加拿大、土耳其的相關研究采用隨訪次數(shù)達標計算法計算的華法林抗凝穩(wěn)定性達標率分別為57.1%和68.8%［13-14］。因此，我國非瓣膜性心房顫動患者的抗凝治療穩(wěn)定性達標率低的現(xiàn)狀不容忽視，分析華法林抗凝治療穩(wěn)定性欠佳的主要因素可能是患者對致命致殘性出血風險的擔心及疾病認知程度嚴重不足，而華法林抗凝治療專科門診和INR隨訪臺賬的建立可能對心房顫動患者華法林抗凝治療穩(wěn)定性的提高具有一定幫助［4，6，15］。

現(xiàn)有的TTR計算方法主要有兩種：一種是隨訪次數(shù)達標計算法，該方法計算簡便，較為適合臨床簡易統(tǒng)計和患者教育推廣，但由于華法林的藥理作用受基因多態(tài)性及多種食物、藥物的影響，故在真實世界中華法林的INR波動較大，而患者隨訪期間檢測的INR可能僅反映檢測前后短期內的真實情況；同時該計算方法過于機械地遵循“INR范圍2.0～3.0”的標準，對于老老齡患者和出血風險較高及部分其他臨床情況的患者并非完全適用。另外一種計算方法為應用軟件計算法，目前臨床有HKU AF CAL應用軟件、凝大夫、果果抗凝助手、陳醫(yī)生抗凝助手等多種應用程序［8，13，16-17］，該計算方法方便、適合隨訪、便于反饋，但其建模依據(jù)主要來源于單中心研究或部分既往數(shù)據(jù)庫模擬建模設計，具有代表性差、樣本量小的缺點。

本研究在既往TTR計算方法的基礎上，創(chuàng)新性地提出了INR平均值浮動計算法及隨訪天數(shù)達標計算法，其中INR平均值是根據(jù)患者隨訪1年所有INR所得，較單次INR可更真實地反映患者的抗凝穩(wěn)定性，浮動計算設置為平均值±0.5，也與INR為2.0～3.0允許的波動范圍相同。隨訪天數(shù)達標計算法與隨訪次數(shù)達標計算法哪種方法值得推薦或計算結果更為準確尚不可知，后續(xù)仍需要更多的研究進一步探索。本研究結果顯示，INR平均值浮動計算法與隨訪次數(shù)達標計算法計算的TTR比較無統(tǒng)計學差異，提示兩種計算方法計算的抗凝治療穩(wěn)定性相似。本研究結果還顯示，隨訪次數(shù)達標計算法與HKU AF CAL應用軟件計算的TTR比較，差異無統(tǒng)計學意義；隨訪天數(shù)達標計算法計算的TTR低于隨訪次數(shù)達標計算法，抗凝助手軟件計算法計算的TTR高于隨訪次數(shù)達標計算法。

綜上所述，非瓣膜性持續(xù)性心房顫動患者華法林抗凝治療穩(wěn)定性達標率不高；與隨訪次數(shù)達標計算法相比，隨訪天數(shù)達標計算法計算的TTR較低，抗凝助手軟件計算法計算的TTR較高，而HKU AF CAL應用軟件及INR平均值浮動計算法計算的TTR相似。未來，在非瓣膜性吃持續(xù)性心房顫動患者卒中預防管理中，應增加對華法林抗凝強度和抗凝治療穩(wěn)定性的關注，并積極尋找更為準確、方便的TTR計算方法。

4 對華法林抗凝治療穩(wěn)定性計算方法的思考

4.1 要求“不少于6個月的數(shù)據(jù)”和“去除前6周數(shù)據(jù)” 國內外指南［2，4，12］均提出，TTR的計算要求不少于6個月的INR數(shù)據(jù)且需要去除前6周的INR數(shù)據(jù)，筆者所在團隊認為該要求仍有待商榷。首先，疾病診斷的確立及患者的隨訪依從性難以達到理想狀態(tài)，如對于“隨訪周期≥6個月但隨訪次數(shù)明顯不足”及“隨訪周期＜6個月但隨訪依從性良好且隨訪INR次數(shù)足夠”的患者，“隨訪至少6個月”的要求是否合理值得探討。其次，“去除前6周數(shù)據(jù)”的目的是排除患者在初始階段由于藥物代謝不穩(wěn)定及藥物調整帶來的INR波動對TTR的影響，但忽略了部分前期INR已經控制良好的患者，而這部分患者由于前期INR達標而可能在后期逐漸延長隨訪間隔周期，由此導致TTR的檢測次數(shù)減少。因此，做好臨床隨訪觀察及數(shù)據(jù)庫建設與共享，以期在大數(shù)據(jù)時代找到適合不同患者隨訪時間的節(jié)點，爭取進一步完善指南中關于“雙6”的建議。

4.2 TTR為100%這一現(xiàn)象是否合理？ 本研究提到的五種TTR計算方法，僅隨訪次數(shù)達標計算法得到TTR為100%的結果，筆者認為有失偏頗。由于抗凝治療穩(wěn)定性受到患者日常生活方式、基因多態(tài)性及華法林藥物動力與藥物代謝等多方面因素影響，故可能在理想狀態(tài)下TTR才會為100%。

作者貢獻：羅瀟、陳艷梅進行文章的構思與設計，負責撰寫、修訂論文；陳玲、羅云進行研究的實施與可行性分析；羅瀟、陳艷梅、黃青霞進行數(shù)據(jù)收集、整理、分析；羅瀟、陳玲進行結果分析與解釋；陳玲負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。