王偉偉，梁京亞，閆歡歡，楊 欣，朱 娟，孫 娜，劉建榮

0引言

新生血管性青光眼(neovascular glaucoma，NVG)是繼發(fā)于視網(wǎng)膜缺血性疾病的一類難治性青光眼，最常見的病因?yàn)樘悄虿∫暰W(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)和視網(wǎng)膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion，RVO)[1]。缺血的視網(wǎng)膜促使血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)合成釋放增加，導(dǎo)致虹膜及房角新生血管形成，阻礙房水外流、眼壓升高；隨著病情的進(jìn)展，新生血管膜收縮導(dǎo)致虹膜前黏連、房角關(guān)閉，引起藥物難以控制的高眼壓、劇烈眼痛以及視功能嚴(yán)重受損甚至喪失[2-3]。目前治療NVG的主流手術(shù)方法包括Ahmed引流閥植入術(shù)、EX-PRESS引流釘植入術(shù)和復(fù)合式小梁切除術(shù)，復(fù)合式小梁切除術(shù)相比于前兩種手術(shù)方式，無需引流閥和引流釘?shù)暮牟馁M(fèi)用而在臨床應(yīng)用廣泛。但是，單純復(fù)合式小梁切除術(shù)治療NVG，術(shù)中出血、術(shù)后前房積血、濾過泡瘢痕化等并發(fā)癥常導(dǎo)致眼壓居高不下或眼壓再次升高而使手術(shù)失敗。近年來，應(yīng)用抗VEGF藥物、復(fù)合式小梁切除術(shù)及視網(wǎng)膜光凝的聯(lián)合治療方案可以有效控制NVG患者的眼壓，挽救患者的視功能[4-6]。本研究探索玻璃體腔注射康柏西普聯(lián)合復(fù)合式小梁切除術(shù)以及視網(wǎng)膜光凝術(shù)治療NVG的安全性及有效性。

1對(duì)象和方法

1.1對(duì)象回顧性分析2018-01/2020-12在我院治療的NVG患者47例47眼(納入患者僅分析單眼數(shù)據(jù)，雙眼均為NVG者取第一次手術(shù)眼的數(shù)據(jù)資料進(jìn)行分析)，其中女16例，男31例；年齡45～83(平均60.6±10.1)歲；右眼23眼，左眼24眼；合并2型糖尿病患者16例，高血壓患者17例；原發(fā)病為DR者16眼，視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(central retinal vein occlusion，CRVO)者26眼，視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion，BRVO)者4眼，視網(wǎng)膜靜脈周圍炎1眼；術(shù)前視力為0.1～0.3者3眼(6%)，0.02～0.1者3眼(6%)，手動(dòng)/30cm者15眼(32%)，指數(shù)/30cm者6眼(13%)，光感/30cm者12眼(26%)，無光感者8眼(17%)；術(shù)前眼壓25.4～71.7(平均46.0±11.9)mmHg。根據(jù)中國(guó)新生血管性青光眼診療專家共識(shí)(2019年)[7]將NVG分三期，即青光眼前期、開角型青光眼期和閉角型青光眼期，本研究納入患者中開角型青光眼期2眼(4%)、閉角型青光眼期45眼(96%)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥40歲；(2)虹膜出現(xiàn)新生血管合并高眼壓(圖1A、D)，眼底有缺血性視網(wǎng)膜疾病(圖2A)；(3)拒絕睫狀體光凝術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往有眼部手術(shù)史；(2)有眼部外傷史；(3)有除外屈光不正、白內(nèi)障、眼底缺血性視網(wǎng)膜疾病的其他眼部疾病史。本研究遵循《赫爾辛基宣言》，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均對(duì)治療方案知情同意并簽署知情同意書。

圖1 眼前節(jié)圖像 A、D：抗VEGF治療前，角膜水腫，虹膜大量新生血管；B、E：抗VEGF治療后，角膜水腫，虹膜新生血管消退；C：小梁切除術(shù)后，角膜透明，瞳孔區(qū)凝血膜，前房積血3mm；F：小梁切除術(shù)后，角膜透明，濾過泡表面血管豐富(箭頭)。

圖2 眼底照相 A：視網(wǎng)膜散在出血，視網(wǎng)膜周邊血管白線狀；B：全視網(wǎng)膜光凝后，激光斑清晰可見。

1.2方法

1.2.1治療方法所有患者均給予眼局部降眼壓藥物治療，根據(jù)患者腎功能情況聯(lián)合甘露醇靜脈滴注和醋甲唑胺口服治療，均由同一位青光眼醫(yī)師實(shí)施復(fù)合式小梁切除術(shù)，并由激光治療中心同一位醫(yī)師完成視網(wǎng)膜光凝術(shù)。

1.2.1.1玻璃體腔注射康柏西普表面麻醉，前房穿刺緩慢放出房水，指測(cè)眼壓T-1。于顳下方角膜緣后4mm處，向玻璃體腔注入康柏西普0.05mL，指測(cè)眼壓Tn。結(jié)膜囊涂氧氟沙星眼膏包眼。

1.2.1.2復(fù)合式小梁切除術(shù)本研究納入患者玻璃體腔注射康柏西普后視力無變化，聯(lián)合降眼壓藥物后眼壓25.3～65.6(平均39.9±12.5)mmHg，3～7d后實(shí)施復(fù)合式小梁切除術(shù)。球后阻滯麻醉，做以穹窿為基底的結(jié)膜瓣，大小3mm×4mm、1/2鞏膜厚度的矩形鞏膜瓣，70歲以下患者鞏膜瓣及結(jié)膜瓣下放置濃度0.4mg/mL絲裂霉素C棉片2～5min，平衡鹽溶液沖洗，切除2mm×1.5mm小梁組織，虹膜周邊切除，縫合鞏膜瓣2針，均為可調(diào)節(jié)縫線。

1.2.1.3視網(wǎng)膜光凝術(shù)復(fù)合式小梁切除術(shù)后2wk進(jìn)行熒光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography， FFA)檢查(圖3)。DR、CRVO、視網(wǎng)膜靜脈周圍炎患者分3～4次完成全視網(wǎng)膜光凝(圖2B)，總點(diǎn)數(shù)約2 000；BRVO患者1次完成視網(wǎng)膜光凝，點(diǎn)數(shù)約300～500。曝光時(shí)間0.1～0.2s，光斑直徑200μm，Ⅲ級(jí)光斑。

圖3 FFA圖像 A：FFA 24s，視盤顳下方線狀出血遮蔽熒光，視盤上方3PD處可見新生血管；B：FFA 28s，視盤鼻側(cè)可見新生血管滲漏及大片狀無灌注區(qū)；C：FFA 40s，黃斑顳側(cè)可見新生血管滲漏及大片狀無灌注區(qū)；D：FFA 45s，視盤鼻上方可見新生血管滲漏、大片狀無灌注區(qū)及側(cè)支循環(huán)；E：FFA 48s，視盤顳上方可見新生血管滲漏及大片狀無灌注區(qū)；F：FFA 64s，視盤鼻下方可見新生血管滲漏、大片狀無灌注區(qū)及側(cè)支循環(huán)。

1.2.2觀察指標(biāo)隨訪6mo，觀察視力(國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)視力表)、眼壓(非接觸眼壓計(jì))、虹膜新生血管(裂隙燈顯微鏡)、前房積血(裂隙燈顯微鏡)、濾過泡(裂隙燈顯微鏡)等情況。

視力評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：視力提高/下降1行或1個(gè)等級(jí)為提高/下降，否則為無變化。

手術(shù)療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：復(fù)合式小梁切除術(shù)后6mo，未使用降眼壓藥物(完全成功)或使用降眼壓藥物(條件成功)的情況下，眼壓<21mmHg。

2結(jié)果

2.1新生血管消退情況注藥后2～5d，本組患者中40眼新生血管全部消退(圖1B、E)，7眼殘留少許新生血管。

2.2視力變化情況復(fù)合式小梁切除術(shù)后6mo，本組患者中視力提高25眼(53%)，其中術(shù)前無光感8眼中，提高至0.2、0.02各1眼，提高至手動(dòng)/30cm 2眼，從無光感恢復(fù)光感2眼；視力無變化19眼(40%)；視力下降3眼(6%)，其中2眼因白內(nèi)障明顯加重所致，1眼因視網(wǎng)膜靜脈周圍炎導(dǎo)致玻璃體積血，患者放棄手術(shù)治療。

2.3手術(shù)情況復(fù)合式小梁切除術(shù)后6mo，本組患者中40例40眼未用任何降眼壓藥物，眼壓<21mmHg，手術(shù)完全成功率為85%(40/47)；4例4眼應(yīng)用1～2種降眼壓藥物后眼壓<21mmHg，手術(shù)條件成功率為94%(44/47)；余3例3眼應(yīng)用4種降眼壓藥物后眼壓>21mmHg。

2.4眼壓變化情況本組患者入院時(shí)眼壓46.0±11.9mmHg，玻璃體腔注射康柏西普3d后眼壓39.9±12.5mmHg，復(fù)合式小梁切除術(shù)后1、7d，1、3、6mo眼壓分別為15.6±6.2、12.8±5.9、14.7±5.3、17.1±6.9、18.3±6.7mmHg，各時(shí)間點(diǎn)眼壓的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=106.65，P<0.001)。復(fù)合式小梁切除術(shù)后1d眼壓與入院時(shí)、玻璃體腔注射康柏西普3d后眼壓相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.001)，與其他時(shí)間點(diǎn)眼壓相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.111、0.649、0.511、0.268)。復(fù)合式小梁切除術(shù)后7d眼壓與入院時(shí)、玻璃體腔注射康柏西普3d后、復(fù)合式小梁切除術(shù)后6mo眼壓相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001、<0.001、=0.025)，與其他時(shí)間點(diǎn)眼壓相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.111、0.304、0.059)。復(fù)合式小梁切除術(shù)后1mo眼壓與入院時(shí)、玻璃體腔注射康柏西普3d后眼壓相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.001)，與其他時(shí)間點(diǎn)眼壓相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.649、0.304、0.323、0.162)。復(fù)合式小梁切除術(shù)后3mo眼壓與入院時(shí)、玻璃體腔注射康柏西普3d后眼壓相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.001)，與其他時(shí)間點(diǎn)眼壓相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.511、0.059、0.323、0.665)。復(fù)合式小梁切除術(shù)后6mo眼壓與入院時(shí)、玻璃體腔注射康柏西普3d后、復(fù)合式小梁切除術(shù)后7d眼壓相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001、<0.001、=0.025)，與其他時(shí)間點(diǎn)眼壓相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.268、0.162、0.665)。本組患者中7例7眼復(fù)合式小梁切除術(shù)后1mo出現(xiàn)眼壓升高，結(jié)膜下注射5-氟尿嘧啶、指壓眼球、應(yīng)用局部降眼壓藥物后眼壓<21mmHg，其中4例4眼復(fù)合式小梁切除術(shù)后6mo眼壓<21mmHg。

2.5并發(fā)癥情況本組患者復(fù)合式小梁切除術(shù)后出現(xiàn)前房積血3眼(圖1C)，給予藥物保守治療后3～7d積血完全吸收；復(fù)合式小梁切除術(shù)后1mo時(shí)7眼(15%)濾過泡表面血管豐富(圖1F)，出現(xiàn)瘢痕化傾向，眼壓>21mmHg，給予結(jié)膜下注射5-氟尿嘧啶(原液)0.3mL，根據(jù)是否出現(xiàn)眼瞼腫脹，連續(xù)或隔日注射3～5次，指導(dǎo)患者指壓眼球，每天3次，持續(xù)1～3mo，加用眼局部降眼壓藥物等綜合療法，復(fù)合式小梁切除術(shù)后3mo時(shí)眼壓均<21mmHg，其中4眼復(fù)合式小梁切除術(shù)后6mo眼壓<21mmHg。

3討論

多數(shù)NVG患者就診時(shí)已處于第Ⅲ期，即閉角型青光眼期，藥物難以控制眼壓，治療較為棘手，預(yù)后較差。對(duì)于尚有視功能的NVG患者，主要的手術(shù)方式有復(fù)合式小梁切除術(shù)、房水引流閥植入術(shù)和EX-PRESS引流釘植入術(shù)等。復(fù)合式小梁切除術(shù)性價(jià)比最高，對(duì)于沒有眼部手術(shù)史的NVG患者而言，術(shù)中聯(lián)合使用抗代謝藥物，術(shù)后及時(shí)治療原發(fā)病，可有效控制眼壓[4-6，8]。但小梁切除術(shù)并未消除新生血管生成的原因，圍手術(shù)期容易發(fā)生前房積血，并且由于難治性青光眼術(shù)后炎癥反應(yīng)強(qiáng)烈，釋放出的炎性因子及VEGF等均會(huì)刺激纖維組織增生、濾過通道瘢痕化，導(dǎo)致手術(shù)失敗。近年來抗VEGF藥物已成為NVG治療的有效輔助方法[5，6，8-10]。小梁切除術(shù)前行玻璃體腔注射抗VEGF藥物，促使新生血管消退，為青光眼手術(shù)創(chuàng)造條件，避免術(shù)中、術(shù)后出血，減輕術(shù)后炎癥反應(yīng)，可提高手術(shù)成功率，降低手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率[9-10]。但抗VEGF藥物不能預(yù)防VEGF進(jìn)一步產(chǎn)生，在此基礎(chǔ)上聯(lián)合視網(wǎng)膜光凝治療非常重要[5]。因此，目前對(duì)NVG的治療常采用藥物、手術(shù)、激光等聯(lián)合療法。

康柏西普是利用中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)生產(chǎn)的重組融合蛋白，核心區(qū)域是全人源化氨基酸序列，比天然單克隆抗體與VEGF結(jié)合得更緊密，可完全跨越視網(wǎng)膜，抑制VEGF誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管新生，促進(jìn)NVG患者虹膜及房角新生血管消退[11-12]。但是，康柏西普不能改善視網(wǎng)膜缺血缺氧狀況，亦不能預(yù)防VEGF進(jìn)一步產(chǎn)生。在終末階段的閉角型青光眼期，由于新生血管膜收縮，房角黏連關(guān)閉，即使應(yīng)用抗VEGF藥物使新生血管消退，亦不能重新開放房角降低眼壓。因此，在玻璃體腔注射康柏西普促使虹膜及房角新生血管消退后，及時(shí)行復(fù)合式小梁切除術(shù)降低眼壓，促使角膜水腫消退，為FFA檢查和視網(wǎng)膜光凝術(shù)創(chuàng)造條件。視網(wǎng)膜光凝可封閉視網(wǎng)膜毛細(xì)血管無灌注區(qū)，破壞感光細(xì)胞耗氧量大的線粒體，且光凝后脈絡(luò)膜毛細(xì)血管彌散至視網(wǎng)膜內(nèi)層的氧張力提高，使視網(wǎng)膜缺血得到改善，減少眼內(nèi)VEGF的進(jìn)一步釋放。

NVG患者的視網(wǎng)膜處于嚴(yán)重缺血狀態(tài)，高眼壓可進(jìn)一步降低視網(wǎng)膜的血流灌注，加重視網(wǎng)膜缺血和視神經(jīng)損傷，急性高眼壓可導(dǎo)致屈光間質(zhì)混濁、視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維水腫增厚，使受損的視功能雪上加霜，視覺信息傳遞進(jìn)一步加重甚至出現(xiàn)視力喪失。本研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于及時(shí)治療的NVG患者，盡快降低眼壓后部分患者可恢復(fù)一定程度的視力。本組患者復(fù)合式小梁切除術(shù)后6mo時(shí)視力提高者占53%，與Jiang等[6]研究結(jié)果類似(58.6%)。對(duì)于急性高眼壓導(dǎo)致的無光感眼，經(jīng)過積極救治降低眼壓，亦存在恢復(fù)視力的可能性。本組8例8眼無光感患者中，6例6眼恢復(fù)了光感或光感以上視力，這6例患者從出現(xiàn)眼脹痛至入院治療的時(shí)間為10～30(平均19.6)d。在開放性眼外傷中，視神經(jīng)的直接或間接損傷均可導(dǎo)致視力無光感，占開放性眼外傷6%～22%[13]。國(guó)內(nèi)多中心前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果顯示，開放性眼外傷無光感眼行玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)后，約25%外傷眼可恢復(fù)光感以上視力[14]。由此可見，無論是眼外傷還是急性高眼壓導(dǎo)致的無光感，針對(duì)具體病情積極救治，仍有恢復(fù)一定視力的希望。本研究中，另有2例無光感患者均因腎功能衰竭行透析治療，其中1例患者因高血壓導(dǎo)致腎功能衰竭，出現(xiàn)眼脹痛3mo；1例患者因2型糖尿病導(dǎo)致腎功能衰竭，出現(xiàn)間斷性眼脹痛4a，頭痛伴惡心、嘔吐1wk。雖然這2例患者青光眼手術(shù)后眼壓控制在8.6～10.4mmHg，但因全身及眼部微循環(huán)嚴(yán)重障礙，視神經(jīng)功能嚴(yán)重受損，無法恢復(fù)視力。

本組患者玻璃體腔注射康柏西普2～5d后虹膜新生血管消退明顯，85%完全消退，與Alkawas等[5]和Elmekawey等[8]研究結(jié)果類似(虹膜新生血管消退率分別為82.4%和86.7%)。由于本組患者治療前96%進(jìn)入NVG Ⅲ期，即閉角型青光眼期，眼壓居高不下，采用球后阻滯麻醉方法聯(lián)合術(shù)前靜脈滴注甘露醇(腎功能衰竭患者除外)，可減輕高眼壓下手術(shù)患者的疼痛感，降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。做好鞏膜瓣后，通過前房穿刺口緩慢放出房水，逐漸降低眼壓至Tn后行小梁切除術(shù)，可避免高眼壓下由于眼壓劇烈波動(dòng)發(fā)生爆發(fā)性脈絡(luò)膜上腔出血。術(shù)中應(yīng)用絲裂霉素C聯(lián)合可調(diào)節(jié)縫線，可提高手術(shù)成功率。術(shù)后強(qiáng)化抗炎治療，密切觀察濾過泡的形態(tài)變化[15]，在出現(xiàn)瘢痕化傾向時(shí)，及時(shí)予以結(jié)膜下注射5-氟尿嘧啶，并指導(dǎo)患者指壓眼球，促使形成功能性濾過泡，從而達(dá)到良好的降眼壓效果。術(shù)后7d眼壓達(dá)到最低值，術(shù)后1mo眼壓逐漸升高，與Alkawas等[5]研究結(jié)果一致。因此，術(shù)后1mo時(shí)的密切隨訪和治療方案至關(guān)重要。本組患者術(shù)后6mo時(shí)手術(shù)完全成功率為85%，與Jiang等[6]研究結(jié)果類似(86.2%)。

NVG治療成功的關(guān)鍵在于早期發(fā)現(xiàn)虹膜和(或)房角新生血管，進(jìn)行有效的抑制新生血管治療。此外，還應(yīng)積極治療原發(fā)病，才能有效控制NVG的發(fā)生和發(fā)展。終末期NVG患者出現(xiàn)藥物難以控制的高眼壓和角膜水腫，阻礙了對(duì)原發(fā)病的檢查和治療。同時(shí)，高眼壓導(dǎo)致眼部炎癥充血狀態(tài)，虹膜和房角的新生血管使青光眼手術(shù)失敗的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。因此，NVG不是單一的眼科疾病，需全面分析、綜合治療，推薦抗VEGF治療和青光眼手術(shù)相結(jié)合、同時(shí)完成視網(wǎng)膜光凝治療原發(fā)病的綜合治療方法，可有效控制眼壓，最大限度保護(hù)患者的視功能。對(duì)于急性高眼壓導(dǎo)致患者短期內(nèi)喪失視力，應(yīng)與患者和家屬做好充分的溝通，積極治療，部分患者可恢復(fù)一定程度的視力。本研究發(fā)現(xiàn)，玻璃體腔注射康柏西普聯(lián)合復(fù)合式小梁切除術(shù)及視網(wǎng)膜光凝治療NVG具有較高的手術(shù)安全性和有效性。