張香閨，宋艷萍，黃 珍 ，吳喬偉，陳 曉，閆 明，葉 婭

0引言

新生血管性年齡相關性黃斑變性(nARMD)是中老年人視力不可逆喪失的主要眼病[1]。視力喪失的原因為黃斑新生血管(MNV)對光感受器細胞的破壞及MNV引起的黃斑出血、滲出及瘢痕形成[2-4]。新近的nARMD命名術語共識提出，根據(jù)光相干斷層成像(OCT)上MNV與視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)的位置，可分為1型MNV(RPE下方)、2型MNV(突破RPE進入外層視網(wǎng)膜之下)、3型MNV(起源于視網(wǎng)膜深層毛細血管)[5]。在所有的3種類型MNV中，已報告60%～70%為1型MNV，起源于脈絡膜毛細血管，未突破RPE層，常伴有纖維血管性色素上皮脫離(fPED)的發(fā)生[5-6]。

抗血管內皮生長因子(VEGF)治療可誘導血管重塑的發(fā)生，同時使尚未成熟的新生血管(NV)回退，已被廣泛用于治療nARMD的一線用藥[7-8]。但不同類型的MNV對不同的抗VEGF藥物的反應和效果不同。Chen等[9]研究發(fā)現(xiàn)阿柏西普治療1型和3型MNV相關的fPED，3型MNV較1型MNV有更好的視力獲益。研究表明1型MNV多為成熟新生血管，對抗VEGF藥物應答不良[10]，且1型MNV由于其“隱匿性”，位于RPE之下，長期視力預后欠佳[9，11]。既往研究表明，62%～80%的nARMD患者均有fPED的形成[12-13]。fPED在一定程度上能反映新生血管的形態(tài)特征，但對抗VEGF藥物的治療反應如何，尚無明確回答。目前對于抗VEGF藥物治療nARMD中的1型MNV伴fPED的研究較少，多為單藥研究。既往研究對比不同抗VEGF藥物對nARMD的治療效果，發(fā)現(xiàn)康柏西普和雷珠單抗對視力和黃斑中心凹厚度(CFT)的改善效果相當[14-15]，但對于不同抗VEGF藥物治療1型MNV伴fPED的療效有無差異，目前相關報道很少[16]。本研究旨在對比康柏西普和雷珠單抗治療nARMD中的1型MNV伴fPED的療效，現(xiàn)將結果報道如下。

1對象和方法

1.1對象回顧性研究。選取2019-01/2020-12于本院眼科檢查確診的nARMD 1型MNV伴fPED患者48例48眼納入研究，根據(jù)接受治療的藥物分為康柏西普組和雷珠單抗組，分別行玻璃體內注射康柏西普和雷珠單抗治療。納入標準：(1)符合nARMD的診斷標準[2]：MNV形成，且新生血管引起的出血、炎性細胞及富含脂質的液體滲出到視網(wǎng)膜下間隙，眼底表現(xiàn)為視網(wǎng)膜水腫、出血、硬性滲出、視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層或RPE脫離、視網(wǎng)膜下或RPE下纖維血管性增生；OCT、熒光素眼底血管造影(FFA)及吲哚菁綠眼底血管造影(ICGA)均確診為nARMD；(2)OCT檢查存在1型MNV；(3)OCT檢查存在視網(wǎng)膜色素上皮脫離(PED)，PED高度≥100μm；(4)接受連續(xù)3次玻璃體內注射抗VEGF藥物治療，并連續(xù)隨訪至少12mo。排除標準：(1)其他原因(如病理性近視、血管樣條紋、脈絡膜炎等)引起的MNV、息肉樣脈絡膜血管病變(PCV)、nARMD中2型和3型MNV；(2)無MNV證據(jù)的PED、漿液性PED、出血性PED、混合性PED；(3)3mo內曾接受過玻璃體內注射其他藥物或6mo內接受過激光光凝及光動力治療；(4)有青光眼、糖尿病視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞、視網(wǎng)膜脫離等潛在影響視力的眼部疾病。本研究遵循《赫爾辛基宣言》原則，并已通過倫理審查{批準號[2019]011-08}，所有患者均對治療方案知情同意并簽署書面知情同意書。

1.2方法

1.2.1眼科檢查所有患者治療前及治療后每月隨訪均行詳細的眼部檢查，包括最佳矯正視力(BCVA)、眼壓、眼底、OCT檢查，治療前均行FFA和ICGA檢查，首次治療后評估病情后決定是否再次行FFA和ICGA檢查。BCVA記錄時轉換為最小分辨角對數(shù)(LogMAR)視力。OCT檢查對黃斑中心凹進行掃描，掃描模式 512×128，掃描范圍6mm×6mm，掃描深度2mm，采用設備自帶軟件測量CFT及PED高度、面積和體積，其中CFT指黃斑中心凹內界膜到Bruch膜的垂直距離，采用軟件自帶工具手動測量；PED高度指掃描區(qū)域內PED的最大高度，采用軟件自帶工具手動測量；PED面積和體積指以黃斑中心凹為中心的掃描區(qū)域內PED的面積和體積，采用軟件的“Drusen analysis”功能測得，見圖1。手動測量結果均由2名經(jīng)驗豐富的醫(yī)生分別測量2次取平均值[17-18]。

圖1 PED及CFT測量方法示意圖 A：手動測量CFT和PED高度，其中a表示CFT，為黃斑中心凹內界膜到Bruch膜的垂直距離，b表示PED高度，為掃描區(qū)域內PED的最大高度；B：采用軟件自帶分析功能測得PED面積和體積。

1.2.2治療方法所有患者均采用3+PRN(pro re nata)治療方案，每月玻璃體內注射1次，連續(xù)3mo，隨后每月復查并由同一位醫(yī)生評估后按需治療。所有患者玻璃體內藥物注射均于手術室無菌條件下進行，術中于顳上方距角鞏膜緣3.5～4.0mm處經(jīng)睫狀體平坦部進針，玻璃體內注射10mg/mL康柏西普0.05mL(0.5mg)或10mg/mL雷珠單抗0.05mL(0.5mg)，注射完畢后30min測量眼壓，給予左氧氟沙星滴眼液點眼，連續(xù)3d，每天4次。再治療標準[19-20]：(1)眼底彩照示出現(xiàn)新的黃斑出血；(2)視力喪失0.2LogMAR或以上；(3)OCT檢查示黃斑區(qū)存在視網(wǎng)膜下積液(SRF)和(或)視網(wǎng)膜層間積液(IRF)；(4)OCT檢查見PED惡化；(5)FFA檢查顯示有新的或持續(xù)性熒光滲漏，見圖2。暫停治療標準[21]：(1)連續(xù)3次隨訪BCVA均穩(wěn)定，且進一步治療無效；(2)患者自愿停止治療。

圖2 再治療特征 A1：眼底彩照示無黃斑出血；A2：眼底彩照示出現(xiàn)新的黃斑出血；B1：PED高度為115μm；B2：PED惡化，PED高度為204μm；C：SRF(藍箭頭)和IRF(紅箭頭)同時存在；D：存在SRF(藍箭頭)；E1：FFA檢查示出現(xiàn)黃斑中心凹熒光滲漏(黃箭頭)；E2：ICGA檢查示出現(xiàn)黃斑中心凹熒光滲漏(黃箭頭)。

1.2.3隨訪觀察所有患者首次注射后每月隨訪并持續(xù)至少12mo，測量治療前和治療(首次玻璃體內注射)后3、6、12mo PED高度、面積和體積(主要療效指標)、BCVA、CFT(次要療效指標)，記錄隨訪過程中玻璃體內注射次數(shù)及并發(fā)癥發(fā)生情況。

2結果

2.1兩組患者基線資料比較康柏西普組患者26例26眼，雷珠單抗組患者22例22眼，兩組患者年齡、性別、治療前BCVA、CFT及PED高度、面積和體積比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者基線資料比較

2.2兩組患者治療前后PED高度和面積及體積的比較治療前后不同時間兩組患者PED高度比較，具有時間差異性(F時間=6.686，P時間=0.003)，治療后3、6、12mo兩組患者PED高度均較治療前顯著改善(P<0.05)，見表2。治療前后不同時間兩組患者PED面積和體積比較，均無時間差異性(F時間=2.156、2.131，P時間=0.130、0.123)，見表3、4。治療前后不同時間兩組間PED高度、面積、體積比較，均無組間差異性(F組間=0.265、1.471、0.155，P組間=0.609、0.231、0.696)。治療后3、6、12mo兩組間PED高度、面積、體積較治療前的變化量比較，差異均無統(tǒng)計學意義(t高度=0.493、0.135、0.557，P高度=0.624、0.893、0.580；t面積=0.212、-0.718、-0.445，P面積=0.833、0.476、0.658；t體積=0.990、0.256、0.342，P體積=0.327、0.799、0.734)，見圖3A～C。

表2 兩組患者治療前后PED高度的比較

表3 兩組患者治療前后PED面積的比較

表4 兩組患者治療前后PED體積的比較

圖3 治療后各觀察指標較治療前的變化量 A：PED高度；B：PED面積；C：PED體積；D：BCVA；E：CFT。

2.3兩組患者治療前后BCVA的比較治療前后不同時間兩組患者BCVA比較，無時間差異性和組間差異性(F時間=2.137，P時間=0.128；F組間=0.256，P組間=0.615)，見表5。治療后3、6、12mo兩組間BCVA較治療前的變化量比較，差異均無統(tǒng)計學意義(t=-0.644、-0.775、-0.302，P=0.532、0.442、0.764)，見圖3D。

表5 兩組患者治療前后BCVA的比較

2.4兩組患者治療前后CFT的比較治療前后不同時間兩組患者CFT比較，具有時間差異性(F時間=6.065，P時間=0.001)，治療后3、6、12mo康柏西普組患者CFT均較治療前顯著改善(P<0.01)，治療后3mo雷珠單抗組患者CFT較治療前顯著改善(P=0.036)，見表6。治療前后不同時間兩組間CFT比較，無組間差異性(F組間=2.165，P組間=0.286)。治療后3、6、12mo兩組間CFT較治療前的變化量比較，差異均無統(tǒng)計學意義(t=-1.369、-1.959、-0.428，P=0.178、0.056、0.671)，但康柏西普組較雷珠單抗組降低黃斑水腫的持續(xù)時間更持久，見圖3～5。

表6 兩組患者治療前后CFT的比較

圖4 雷珠單抗治療前后OCT圖像 賀某，男，62歲，右眼視力下降3mo。A～D：治療前、治療后3、6、12mo，PED高度分別為134、130、99、111μm；CFT分別為380、253、265、190μm，視網(wǎng)膜下液逐漸吸收。

圖5 康柏西普治療前后OCT圖像 楊某，女，68歲，右眼視力下降2mo。A～D：治療前、治療后3、6、12mo，PED高度分別為178、193、138、130μm；CFT分別為408、292、261、218μm，視網(wǎng)膜下液逐漸吸收。

2.5兩組注射次數(shù)的比較隨訪過程中，康柏西普組平均注射次數(shù)為7.4±2.0次，雷珠單抗組為7.5±2.2次，兩組注射次數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學意義(t=-0.115，P=0.909)。

2.6兩組患者并發(fā)癥情況隨訪過程中，兩組患者均未出現(xiàn)持續(xù)性眼壓升高、眼內炎、RPE撕裂等并發(fā)癥。

3討論

本研究回顧性納入接受抗VEGF治療12mo的1型MNV伴fPED患眼48眼，并根據(jù)治療藥物不同分為康柏西普組和雷珠單抗組，觀察行玻璃體內注射抗VEGF藥物治療后的視功能及解剖學效果。既往研究表明，1型MNV為nARMD中最常見的MNV類型，多伴有fPED形成[5-6]。fPED在OCT上主要表現(xiàn)為RPE的不規(guī)則隆起，其下為中高反射信號，常伴有IRF、SRF、強反射物質及RPE遷移等其他OCT征象[22]。目前PED的發(fā)病機制尚且不清，MNV在其中起著重要作用，不同類型MNV所致的不同類型PED對抗VEGF藥物治療反應不同[9，22-23]。本研究納入患者均為1型MNV伴fPED，排除其他類型MNV對PED治療反應的影響，另外本研究對比分析不同抗VEGF藥物治療1型MNV伴fPED的效果，為治療藥物選擇提供參考。本研究主要療效指標為PED的解剖學參數(shù)，次要療效指標為BCVA和CFT。目前認為fPED形成的主要原因為來自脈絡膜的新生血管突破Bruch膜，在RPE下生長，使RPE層抬高隆起，形成fPED[22]。抗VEGF藥物能使新生血管消退，在沒有光學相干斷層掃描血管成像(OCTA)儀器的條件下，PED的解剖學參數(shù)變化可在一定程度上反映新生血管的消退情況，進一步反映疾病的發(fā)展過程，因此以其為主要療效指標。

雷珠單抗為第二代重組人源化單克隆抗體，相對分子質量為48kDa，更容易穿過視網(wǎng)膜，能靶向結合VEGF-A的各種異構體(包括VEGF110、VEGF121、VEGF165)，抑制VEGF-A與其受體VEGFR-1和VEGFR-2結合[24]?？蛋匚髌諡槲覈灾餮邪l(fā)的新型抗VEGF藥物，是相對分子質量為143kDa的重組融合蛋白，作用原理是康柏西普與VEGF-A、VEGF-B及胎盤生長因子(PIGF)結合，競爭性抑制VEGF與VEGFR-1和VEGFR-2結合，半衰期較長，與VEGF因子親和力強，目前已廣泛用于臨床[25]?？蛋匚髌张c雷珠單抗的不同之處在于，康柏西普中包含了VEGFR-2中的Ig樣區(qū)域4，其能增強二聚作用，并改善三維結構，使康柏西普與VEGF因子的結合更緊密。既往研究顯示，Ig樣區(qū)域4對受體的二聚作用及增強VEGF與受體結合速率非常重要[26-27]。MARINA[28]和AURORA[25]兩項研究均證實其在nARMD治療中的有效性及安全性。本研究發(fā)現(xiàn)，康柏西普和雷珠單抗治療1型MNV伴fPED效果相當，兩種藥物對患者視功能和解剖學療效均無顯著差異，在12mo的隨訪過程中能穩(wěn)定患眼視力、PED面積和體積，降低CFT及PED高度，而康柏西普減輕黃斑水腫的持續(xù)時間更為持久。

既往研究表明，1型MNV為“隱匿型”黃斑新生血管，新生血管位于RPE層下，隨著RPE的抬高，1型MNV的發(fā)展伴隨著fPED形成[5，10]。在nARMD發(fā)展過程中，新生血管形成主要分為新生血管階段和動脈生成階段。新生血管階段主要由VEGF因子介導，動脈生成階段主要由血小板衍生生長因子(PDGF)介導，與血管成熟密切相關[9]。當處于新生血管階段時，血管尚未成熟，此階段使用抗VEGF藥物可消退新生血管，進而降低fPED的高度。當其處于動脈生成階段時，多為自中央向周圍生長的成熟的血管干，其中成熟的血管主要由周細胞包繞血管內皮細胞形成穩(wěn)定的結構，血管內皮細胞的屏障功能較好，PDGF因子水平較高，VEGF因子水平較低，對抗VEGF藥物的反應欠佳[29]。多項研究表明fPED與不良的治療效果相關[30-33]，而漿液性PED的治療效果較fPED效果更好。這種治療效果的差異可能與PED的解剖學結構相關。fPED更多地表現(xiàn)為纖維血管組織與滲出物的混合體，而漿液性PED多由新生血管的通透性增加，液體滲出所致[22-23，34]。研究認為抗VEGF治療可降低血管通透性，減少滲出，因而對fPED效果欠佳[34-36]。本研究顯示抗VEGF藥物有著較好的治療效果，尤其是在降低PED高度和CFT方面，考慮其原因主要與多數(shù)患者隨訪規(guī)律，抗VEGF藥物治療及時有關，且可能多數(shù)患者的新生血管處于新生血管階段，抗VEGF治療應答較好。

本研究中，兩組患者治療后12mo PED高度均較治療前顯著降低，康柏西普組和雷珠單抗組分別降低-39.3±95.2、-56.0±111.4μm，其中治療后3mo下降幅度最大，進一步治療PED高度趨于平穩(wěn)，而PED面積和體積均較治療前無顯著改善。Balaskas等[37]對nARMD伴fPED患者110眼進行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)抗VEGF治療后第12mo PED高度平均降低71.5μm，PED高度改善在治療后第3mo改善最明顯，并在12mo內保持穩(wěn)定，Au等[32]對nARMD伴fPED患者88例行抗VEGF治療，發(fā)現(xiàn)治療后12mo阿柏西普、雷珠單抗、貝伐單抗治療組PED高度較基線顯著降低，其中治療后1mo PED高度下降程度最大，這與本研究結果相似，表明抗VEGF藥物在早期就可對PED高度發(fā)揮作用，但PRN治療過程中，PED對抗VEGF藥物有一定的抵抗作用[22]。其可能原因為在抗VEGF治療過程中，隨著抗VEGF治療次數(shù)增多，VEGF水平降低，PDGF表達升高，新生血管逐漸成熟，繼續(xù)使用抗VEGF治療效果較差[9]。與本研究相似的是，上述兩項研究中PED的最大線性直徑、體積均沒有明顯改善，這表明抗VEGF藥物對PED主要起扁平化作用。Chen等[9]對1型或3型MNV相關的fPED患者36眼進行研究，發(fā)現(xiàn)PED高度平均減少347μm(1型MNV組減少380μm，3型MNV組減少314μm)，PED高度變化較本研究明顯，考慮為本研究中治療前PED高度較低所致。

本研究結果顯示，康柏西普組和雷珠單抗組在治療后12mo視力較治療前改善分別為-0.05±0.40、-0.01±0.29LogMAR，兩組視力在隨訪期間較治療前無顯著改善。Au等[32]對使用貝伐單抗、雷珠單抗和阿柏西普治療的fPED患者88眼進行為期12mo的回顧性研究，結果顯示在治療后12mo，貝伐單抗組平均視力變化為-0.01LogMAR，雷珠單抗組為0.1LogMAR，阿柏西普組為0.03LogMAR，三組的視力較治療前均無顯著改善。Karampelas等[30]對73例伴有fPED的患者進行回顧性研究，將其分為阿柏西普組和雷珠單抗組，研究發(fā)現(xiàn)治療后第3mo視力較基線改變2個字母數(shù)，治療后第12mo視力較基線改變3.2個字母數(shù)，視力變化較基線差異及兩組間視力變化差異均無統(tǒng)計學意義，這與本研究結果相似。Inoue等[23]進行前瞻性研究發(fā)現(xiàn)伴fPED的nARMD患者經(jīng)3+PRN抗VEGF治療后第3mo視力較基線顯著提高，而在第6和(或)12mo的視力較基線無顯著改善。本研究結果也顯示類似的趨勢，治療后3mo視力改善最明顯，后視力改善逐漸減弱?？紤]這可能與耐藥性及快速抗藥反應有關[38-39]。

此外，本研究發(fā)現(xiàn)，康柏西普組患者CFT在治療后3、6、12mo均較治療前顯著改善，而雷珠單抗組患者CFT在治療后3mo較治療前顯著改善，在治療后6mo較治療前改善程度降低，治療后12mo較治療后6mo好轉，雷珠單抗組視力改善表現(xiàn)為逐漸降低的趨勢，考慮雷珠單抗組在治療期間出現(xiàn)了纖維血管復發(fā)，光感受器細胞損傷致視力損壞不可逆，但繼續(xù)抗VEGF治療可改善患者的解剖學結構，防止疾病進一步惡化。而康柏西普較雷珠單抗減輕黃斑水腫的效果更為持久，減輕黃斑水腫的程度更高，但兩組間差異無統(tǒng)計學意義。Cui等[14]發(fā)現(xiàn)康柏西普對CFT的改善程度高于雷珠單抗，但兩者無顯著差異，與本研究結果相似。Zhang等[40]對1285例患者進行薈萃研究發(fā)現(xiàn)，康柏西普較雷珠單抗降低CFT程度更明顯，差異有統(tǒng)計學意義，且維持效果更持久。考慮與兩種藥物的作用機制不同有關，康柏西普分子量較雷珠單抗更大，不僅能與VEGF-A結合，還能與VEGF-B和PIGF結合，抑制作用較雷珠單抗更強。

本研究的不足及局限性主要有以下幾點：(1)為單中心回顧性研究，且樣本量少，未來需要多中心、大樣本的前瞻性研究對本研究的結論加以探討和論證；(2)本研究未抽取眼內液檢測治療前后患眼的VEGF因子濃度以進一步比較兩種藥物的治療效果；(3)本研究中心因缺乏OCTA儀器，未觀察OCTA上新生血管形態(tài)的變化，但PED指標變化能在一定程度上反映新生血管的變化，未來還需進一步研究觀察OCTA上新生血管形態(tài)學特征改變。

綜上所述，康柏西普和雷珠單抗治療nARMD中1型MNV伴fPED均有較好療效，能穩(wěn)定患眼的視力、PED面積和體積，降低PED高度及CFT，且康柏西普減輕黃斑水腫的持續(xù)時間更為持久。