劉子頡 夏 斌 張 陽(yáng) 丁立 王軍起 葛 鵬

腎嫌色細(xì)胞癌(chromophobe renal cell carcinoma, CHRCC)為腎細(xì)胞癌的一個(gè)特殊亞型，來(lái)源于腎集合小管和遠(yuǎn)曲小管，在1985年由Thoenes等報(bào)道，占腎細(xì)胞癌的5%～10%[1～5]。研究證實(shí)CHRCC惡性程度較低，預(yù)后優(yōu)于其他類型腎細(xì)胞癌，但仍有5%～10%的患者會(huì)出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[1]。本研究旨在分析腎嫌色細(xì)胞癌患者的臨床資料、影像學(xué)及病理學(xué)特征，探討影響其預(yù)后的危險(xiǎn)因素。

對(duì)象與方法

1. 一般資料：回顧性收集2008年1月～2021年2月于徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院因腎嫌色細(xì)胞癌行手術(shù)治療患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者行手術(shù)治療；②術(shù)后病理為嫌色細(xì)胞癌；③臨床病理、隨訪等資料完整。腎癌臨床和病理分期參照第8版美國(guó)癌癥分期聯(lián)合委員會(huì)(American Joint Committee on Cancer, AJCC)標(biāo)準(zhǔn)[6]。本研究經(jīng)徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理審批號(hào)：XYFY2019-KL032-01)。

2.術(shù)后隨訪：通常術(shù)后前兩年每3個(gè)月進(jìn)行1次隨訪，第3年每6個(gè)月進(jìn)行1次隨訪，而后每1年隨訪1次，末次隨訪時(shí)間為2021年5月31日。隨訪內(nèi)容包括彩超、CT、腎功能等。觀察終點(diǎn)事件為全因死亡，即各種原因引發(fā)的死亡。總生存(overall survival，OS)定義為患者手術(shù)日期至全因死亡日期或末次隨訪日期。

結(jié) 果

1.臨床資料:本研究共納入患者71例(表1)，其中男性31例(43.7%)，女性40例(56.3%)，患者中位年齡52(23～78)歲。臨床癥狀表現(xiàn)為肉眼血尿5例，腰痛7例，肉眼血尿伴腰痛3例，59例偶然發(fā)現(xiàn)均無(wú)明顯癥狀。除1例(1.4%)為雙側(cè)腎腫瘤外(均為腎嫌色細(xì)胞癌)，其余70例均為單側(cè)腫瘤，右側(cè)相對(duì)較多，為41例(57.7%)。AJCC臨床分期，Ⅰ期占比最高為47例(66.2%)，Ⅱ期、Ⅲ期分別為17例(22.9%)、6例(8.5%)，僅有1例(1.4%)存在術(shù)前淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。采用根治性切除術(shù)的患者較多，共54例(76.1%)。術(shù)后有16例(22.5%)患者行白細(xì)胞介素/干擾素輔助治療。71例患者均手術(shù)順利，圍術(shù)期未發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥。

表1 71例嫌色細(xì)胞癌患者臨床資料[n(%),M(min,max)]

71例患者術(shù)前均行腎臟CT檢查，腫瘤最大直徑為1.6～13.4cm，多單發(fā)，僅1例(1.4%)為雙側(cè)腎嫌色細(xì)胞癌。CHRCC與正常腎組織比較，增強(qiáng)CT皮質(zhì)期多表現(xiàn)等或稍高密度影，強(qiáng)化較均勻(圖1A)，髓質(zhì)期強(qiáng)化稍減低(圖1B)，中央瘢痕、出血、鈣化或液化壞死少見(jiàn)。共8例(11.3%)可見(jiàn)高密度鈣化灶，2例(2.8%)出現(xiàn)液化壞死，伴組織出血僅1例(1.4%)。另有10例(14.1%)行雙腎MRI檢查，腫瘤多表現(xiàn)為類圓形等T1、短T2信號(hào)影，信號(hào)欠均勻，增強(qiáng)后動(dòng)脈期明顯強(qiáng)化(圖1C)，延遲期強(qiáng)化減低(圖1D)。

圖1 腎嫌色細(xì)胞癌患者的CT及MRI表現(xiàn)A.增強(qiáng)CT皮質(zhì)期；B.增強(qiáng)CT髓質(zhì)期；C.增強(qiáng)MRI動(dòng)脈期；D.增強(qiáng)MRI延遲期

病理檢查腫瘤大體呈灰紅、灰白腫塊(圖2 A)，切面以灰紅、灰黃為主，少數(shù)呈灰白、多彩色，質(zhì)軟。鏡下腫瘤細(xì)胞多為淡染小圓形嗜酸細(xì)胞和多角形嫌色細(xì)胞，呈巢狀或腺泡狀分布，胞質(zhì)空亮半透明，可見(jiàn)核周空暈，核仁少見(jiàn)、模糊。局部組織鈣化(圖2B)和出血均4例(5.6%)，6例(8.5%)可見(jiàn)液化壞死(圖2C)，3例(4.2%)伴囊性變(圖2D)，僅1例(1.4%)出現(xiàn)中央瘢痕。35例患者進(jìn)一步行免疫組織化學(xué)染色，結(jié)果顯示，CK7和EMA陽(yáng)性率較高，均為82.9%，ki-67(+)、CD117(+)和CD10(+)分別為27例(77.1%)、20例(57.1%)和16例(45.7%)，而Vimentin(-)檢出率則最高，為85.7%。

圖2 腎嫌色細(xì)胞癌大體表現(xiàn)及鏡下病理切片HE染色(×10)A.大體表現(xiàn)；B.鈣化；C.壞死；D.囊性變

2.生存分析:71例腎嫌色細(xì)胞癌患者，截至末次隨訪，死亡5例(7.0%)，中位隨訪時(shí)間48個(gè)月?；颊?年、5年、10年總生存率分別為98.5%、96.8%、73.0%(圖3A)，年齡<60歲的患者術(shù)后長(zhǎng)期生存率較高(圖3B)，而AJCC分期為Ⅲ～Ⅳ期的患者預(yù)后明顯較差(圖3C)。Log-rank檢驗(yàn)顯示，年齡≥60歲與年齡<60歲、AJCC分期Ⅰ～Ⅱ期與Ⅲ～Ⅳ期患者的累積生存率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

圖3 71例腎嫌色細(xì)胞癌患者生存曲線A.總生存率；B.年齡分組生存率；C.AJCC分組生存率

年齡≥60歲(P=0.026)和AJCC分期(P=0.025)為腎嫌色細(xì)胞癌患者術(shù)后總生存的影響因素(表2)。考慮到腫瘤分期(PT)、淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移與AJCC分期存在共線性，淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移僅有1例，且AJCC病理分期是一個(gè)綜合性指標(biāo)，更能反映患者預(yù)后，故未將前兩者納入單因素分析。

表2 單因素分析結(jié)果

單因素結(jié)果顯示白蛋白(albumin, ALB)P>0.10，但考慮到ALB在臨床應(yīng)用中可體現(xiàn)患者的營(yíng)養(yǎng)情況和機(jī)體的消耗狀態(tài)，且有研究者提出其與癌癥患者的預(yù)后相關(guān)。故將年齡、ALB、ALP和AJCC分期4個(gè)變量代入COX多因素分析，通過(guò)逐步回歸法(stepwise regression)檢測(cè)，結(jié)果表明，年齡≥60歲(HR=15.592，P=0.036)和AJCC分期(HR=23.127，P=0.014)是影響腎嫌色細(xì)胞癌患者總生存的獨(dú)立預(yù)后因素，詳見(jiàn)表3。

表3 多因素分析結(jié)果

討 論

腎嫌色細(xì)胞癌的男女發(fā)生率大致相同，發(fā)病高峰年齡在60歲左右[7]。Daugherty等[8]研究發(fā)現(xiàn)，年輕女性(≤40歲)患非透明腎細(xì)胞癌的最常見(jiàn)亞型為CHRCC，這可能由于絕經(jīng)前女性激素的作用對(duì)CHRCC發(fā)生率有影響。本研究71例患者男女性別比1∶1.29，中位發(fā)病年齡為52歲，與既往研究一致。

血紅蛋白參考值：女性113～172g/L，男性130～175g/L腎嫌色細(xì)胞癌的臨床表現(xiàn)不明顯，大多數(shù)患者經(jīng)體檢偶然發(fā)現(xiàn)，少數(shù)表現(xiàn)為肉眼或鏡下血尿、腰部疼痛等，腫瘤平均直徑為6～8cm[9,10]。術(shù)前影像學(xué)檢查不僅可做出定位診斷，對(duì)定性診斷亦有較大的幫助。鄧波等[11]研究表明CT平掃時(shí)CHRCC少有中央瘢痕、出血、鈣化或壞死組織出現(xiàn)，與正常腎組織比較，多為等或稍高密度，強(qiáng)化較均勻。鮑遠(yuǎn)照等[12]則通過(guò)對(duì)比CHRCC和腎嗜酸細(xì)胞腺瘤(renal oncocytoma，RO)的CT表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)RO 在髓質(zhì)期和實(shí)質(zhì)期的CT強(qiáng)化峰值均稍高于CHRCC，但兩者其他影像學(xué)特征存在較多重疊。

因此，盡管影像學(xué)對(duì)于腎嫌色細(xì)胞癌的診斷具有重要作用，但病理仍是診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，大體表現(xiàn)為圓形或類圓形的實(shí)性腫塊，可見(jiàn)假包膜，切面呈灰白色或淺棕色，質(zhì)均勻，出血、壞死、鈣化或中央疤痕等較少見(jiàn)[13]。鏡下腫瘤細(xì)胞多為體積較大的淡染小圓形嗜酸細(xì)胞和多角形嫌色細(xì)胞，排列呈腺泡狀或巢狀，細(xì)胞壁較厚，胞質(zhì)空亮半透明，呈網(wǎng)狀，細(xì)胞核皺縮，核仁不顯著，可見(jiàn)異型核。Hale 膠體鐵染色彌漫性強(qiáng)陽(yáng)性是其特征性表現(xiàn)[14]。李毅等[15]研究發(fā)現(xiàn)，CHRCC的免疫組化常表現(xiàn)為：CK7(+)、EMA(+)、CD10(+)、Vimentin (-)和S-100(-)，與本研究得到的結(jié)論類似。近年來(lái)，細(xì)胞遺傳學(xué)研究已證實(shí)腎嫌色細(xì)胞癌的發(fā)生、發(fā)展和染色體的異常密切相關(guān)，其獨(dú)特性表現(xiàn)是1、2、3p、6、10、13、17p、17q21號(hào)染色體多處缺失，其中1和2號(hào)染色體的聯(lián)合缺失被認(rèn)為是CHRCC所特有，這亦有助于CHRCC的鑒別及診斷[16,17]。

腎嫌色細(xì)胞癌生長(zhǎng)緩慢，傾向于局限性生長(zhǎng)，周圍組織浸潤(rùn)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移少見(jiàn)[18]。Amin等[19]研究發(fā)現(xiàn)，嫌色細(xì)胞癌與透明細(xì)胞癌比較具有更好的預(yù)后，與乳頭狀癌比較具有稍好或相似的生存率。腎嫌色細(xì)胞癌患者的5年、10年OS分別為78%～100%、80%～90%，這與本研究結(jié)果基本一致。對(duì)于局限性腎癌，手術(shù)是治療的首選。本研究71例患者中，59 例選擇腹腔鏡手術(shù)，結(jié)果表明選擇開(kāi)放或腹腔鏡手術(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.221)。

晚期無(wú)法行手術(shù)治療的CHRCC患者，其全身系統(tǒng)治療方案的選擇，目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[20]。臨床上常用的靶向藥物有舒尼替尼、索拉菲尼、卡博替尼、依維莫司等，研究表明上述藥物的客觀緩解率僅為3.45%～33.30%，術(shù)后患者總生存期約8.5～31.5個(gè)月，效果欠佳[21,22]。Malaguarner等[23]研究顯示，白介素可作為晚期非透明細(xì)胞腎癌患者術(shù)前新輔助治療和術(shù)后輔助治療，6%～30%部分或全部緩解，然而，本研究結(jié)果未提示腎嫌色細(xì)胞癌患者可從中獲益。近年來(lái)隨著醫(yī)療的發(fā)展，多種程序性死亡受體1(PD-1)、程序性死亡受體-配體1(PD-L1)抑制劑也應(yīng)用于腎嫌色細(xì)胞癌的治療，如伊匹單抗、納武單抗、派姆單抗等。McDemott等[24]研究發(fā)現(xiàn)，派姆單抗對(duì)于CHRCC僅9.5%客觀緩解率，而前兩種抑制劑均無(wú)效，但由于其所納入的樣本量較少，且均為單一用藥，PD-1、PD-L1聯(lián)合靶向藥物治療晚期CHRCC的療效，仍需研究驗(yàn)證。

影響腎嫌色細(xì)胞癌患者預(yù)后的因素很多，如T分期、腫瘤最大直徑、腫瘤分級(jí)、是否侵犯集合系統(tǒng)等[25]。近年來(lái)，也有研究提出基于實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)指標(biāo)的預(yù)后因素，如乳酸脫氫酶(LDH)、堿性磷酸酶(ALP)、纖維蛋白原(FIB)、淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值(LMR)等[26]。2015年一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，術(shù)前合并高血壓或糖尿病的CHRCC患者，預(yù)后會(huì)更差[27]。2020年，鞠東恩等[28]回顧性分析SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中1729例非西班牙裔白人CHRCC患者的預(yù)后情況，提出了一個(gè)包含年齡、腫瘤直徑、婚姻狀況、T分期、病理分級(jí)等5個(gè)指標(biāo)組成的術(shù)后生存模型(Nomogram)，用于預(yù)測(cè)CHRCC患者的長(zhǎng)期生存率。本研究顯示，年齡(P=0.036)及AJCC(P=0.014)為腎嫌色細(xì)胞癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

此外，本研究存在一些不足：(1)本研究為單中心的回顧性研究，存在回憶偏倚、無(wú)應(yīng)答偏倚等系統(tǒng)誤差，對(duì)結(jié)果會(huì)產(chǎn)生一定影響。(2)由于腎嫌色細(xì)胞癌發(fā)生率低及預(yù)后較好等特點(diǎn)，實(shí)際所能納入樣本相對(duì)較少，并且發(fā)生結(jié)局事件不多，致使統(tǒng)計(jì)效能不高。

綜上所述，腎嫌色細(xì)胞癌是一種少見(jiàn)的低度惡性腎細(xì)胞癌類型，臨床癥狀不明顯，可表現(xiàn)為血尿、腰痛。CT平掃較正常腎組織多為等或稍高密度，強(qiáng)化較均勻，少見(jiàn)中央瘢痕、出血、鈣化或壞死組織。病理是診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，免疫組化常表現(xiàn)為CK7(+)、EMA(+)、Vimentin(-)，較少發(fā)生復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，首選手術(shù)治療，預(yù)后良好，年齡(≥60歲)和AJCC臨床分期是影響其預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。