馬明崴 孫 娟 劉 震 康維明

胃腸道間質瘤(gastrointestinal stromal tumor, GIST)是消化道間葉腫瘤的主要組成部分，但仍較為罕見[1]。值得一提的是，近年來GIST的發(fā)生率有所增加，這可能與內鏡技術的快速發(fā)展有關[2]。GIST 可以發(fā)生在胃腸道的任何地方，胃和小腸是最常見的部位，其次是結腸、直腸[3]。目前，外科手術仍是局限性或潛在可切除GIST的唯一治愈方法。另外，在基因驅動治療的時代，伊馬替尼等酪氨酸激酶抑制劑 (tyrosine kinase inhibitor, TKI) 藥物的應用，使GIST成為實體腫瘤中靶向治療最為成功的腫瘤類型之一[4]。盡管如此，GIST患者的預后與生活質量仍不容樂觀。尤其在2020年CSCO指南及其解讀當中，再次強調了GIST患者進行根治手術治療的必要性[5]。但對于原發(fā)性、非轉移、已達到R0切除的患者，由于預后較為良好，臨床隨訪過程中容易放松警惕。因此針對此類患者急需一種個性化的隨訪依據，有指征的增加隨訪頻率，進而改善患者預后。近年來，列線圖已在全球范圍內進行多方位的報道，通過復雜計算公式生成可視化的預后模型，用于判斷臨床事件的發(fā)生概率[6]。借助列線圖，臨床醫(yī)生可以評估例如個體死亡或疾病復發(fā)的可能性，然后設計個性化的診療計劃[7，8]。

本研究基于真實世界數(shù)據及筆者醫(yī)院數(shù)據，分析影響行R0術后的原發(fā)性，非轉移性GIST患者OS的預后因素，構建可視化預后模型，并進行嚴格的內部及外部驗證。另外，本研究撰寫過程中嚴格遵循了個體預后或診斷的多變量預測模型的透明化報告標準聲明，以保證該預測模型從構建階段到應用階段的嚴謹性、適用性[9]。

材料與方法

1.數(shù)據源及納入標準:筆者醫(yī)院機構帳號獲得SEER數(shù)據庫訪問許可，以ICD-O-3中8936/3為標準，從SEER*Stat (8.3.9.2)軟件中下載了2010～2016年病理組織學診斷為GIST的臨床數(shù)據，并且納入以下字段進行研究：Year of diagnosis、 Diagnostic Confirmation、 Sequence number、 Age recode、 Race recode、 Sex、 Site recode ICD-O-3/WHO 2008、 Derived AJCC T/N/M、RX Summ-Surg Prim Site (1998+)、CS tumor size、 CS site-specific factor 6、 Survival months、 Vital status recode。根據數(shù)據庫中的字段相應解釋，納入標準：①ICD-O-3編碼為GIST；②GIST為第一腫瘤且具有陽性病理報告；③完全切除原發(fā)灶達到R0；④無淋巴結轉移以及遠處器官轉移。排除標準：①生存時間及生存狀態(tài)未知；②未行手術治療；③有一個以上原發(fā)腫瘤。另外，按照同樣的納入及排除標準，將2013～2017年于北京協(xié)和醫(yī)院住院，行根治手術且病理診斷為GIST，切緣陰性的141例患者作為外部驗證組。本研究經筆者醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批(倫理審批號：001933)。

2.生存預測模型的構建及驗證方法：選擇年齡、性別、種族、腫瘤位置、腫瘤直徑、有絲分裂率、生存狀態(tài)以及生存時間納入研究。將符合納入標準的 GIST 患者以6∶4的比例隨機分為建模集和內部驗證集。另外，本研究主要終點為根治術后GIST患者的OS，OS定義為從診斷到任何原因導致死亡的總時間。在建模隊列中使用COX回歸分析來鑒定獨立預后因素，并以此構建生存預測模型(列線圖)，與此同時，對多因素COX回歸中有意義的變量，采用Kaplan-Meier方法和Log-rank檢驗繪制相應的生存曲線，進一步證明其對OS的預測價值。在對生存預測模型的驗證中，采用自舉法對列線圖進行內、外部驗證并繪制校準圖，這可顯示曲校正曲線和理想曲線之間的關聯(lián)。另外，ROC也被用來估計列線圖的區(qū)分性能。ROC 曲線下面積越大，列線圖對預后識別的準確性越好。

結 果

1.來自SEER數(shù)據庫GIST患者的臨床病理特征:首先，筆者根據上述的納入和排除標準，自SEER數(shù)據庫中篩選出685例原發(fā)性GIST患者?；颊弑浑S機拆分為建模組(n=413)和內部驗證組(n=272)。表1展示了總隊列，建模隊列以及內部驗證隊列的臨床病理特征。兩隊列的年齡、性別、種族、有絲分裂率等基本特征差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，以此保證后續(xù)建模的穩(wěn)定。

表1 SEER數(shù)據庫中GIST患者的臨床病理特征[n(%),M(Q1,Q3)]

2.建模隊列中獨立預后因素的鑒定:單因素COX回歸分析，結果顯示年齡、腫瘤位置、有絲分裂率與患者的OS顯著相關，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。為進一步確定上述3個因素的獨立預后價值，筆者進行了多因素COX回歸分析，結果顯示，年齡、腫瘤位置以及有絲分裂率對術后GIST患者的OS的生存預測價值(P<0.05,表2)，年齡較大(HR=1.062， 95% CI: 1.043～1.081,P<0.001)、有絲分裂率較高(HR=2.722,95% CI: 1.766～4.195,P<0.001)、胃腸道以外位置(HR=3.808， 95% CI: 1.420～10.213,P=0.008)可能對患者的OS產生更大的影響。

表2 鑒定影響GIST患者OS的獨立預后因素

3.生存預測模型的構建:使用多因素COX回歸的結果來構建GIST患者根治術后的OS生存預測模型(列線圖)，根據不同年齡，有絲分裂率以及原發(fā)腫瘤位置的單項得分，最終計算出總得分以確定1、3、5年生存的概率。年輕患者、胃部位置和較低的有絲分裂率的患者的生存概率很高(圖1)。

圖1 原發(fā)性GIST患者根治術后的列線圖模型

4.外部驗證隊列的臨床病理特征：為了進一步檢測該模型的準確性，基于預測模型所納入的變量，收集筆者醫(yī)院141例的術后GIST患者作為外部驗證組。在該驗證隊列當中，所有患者均接受了手術治療并達到R0，大部分患者腫瘤位置位于胃(52.5%)和小腸(38.3%)，49.6%的患者腫瘤直徑為5～10cm,詳細的臨床病理特征見表3。

表3 GIST患者的臨床病理特征[n(%),M(Q1,Q3)]

5.生存預測模型的校準度驗證:對該預測模型進行驗證，排除建模樣本的人種或地域等差異，筆者使用上述272例內部驗證隊列(表1)，以及141例筆者醫(yī)院獨立外部驗證隊列(表3)，對預測模型的校準度進行了驗證。校準圖采用 Bootstrap 自由抽樣法，結果顯示，在建模人群、內部驗證人群、以及外部驗證人群中，各自1、3、5年生存率預測校準圖的校準曲線均與標準曲線接近，該模型具有良好的校準度，詳見圖2。

圖2 原發(fā)性GIST患者根治術后的列線圖模型的校準度驗證A.建模組;B.內部驗證組;C.外部驗證組

6.生存預測模型的區(qū)分度驗證:對預測模型的校準度進行了驗證，在各隊列中，采用ROC曲線下面積驗證模型的區(qū)分度。1年總體生存率預測中，建模組的AUC值為0.799(95%CI: 0.723～0.811)，內部驗證組的AUC值為0.646(95%CI: 0.597～0.731)，外部驗證組的AUC值為0.742(95%CI: 0.723～0.771)。同樣，3年總體生存率預測中，建模組的AUC值為0.726(95%CI: 0.681～0.811)，內部驗證組的AUC值為0.810(95%CI: 0.734～0.854)，外部驗證組的AUC值為0.765(95%CI: 0.743～0.801)。最后，5年總體生存率預測中，建模組的AUC值為0.786(95%CI: 0.723～0.814)，內部驗證組的AUC值為0.768(95%CI: 0.691～0.793)，外部驗證組的AUC值為0.649(95%CI: 0.610～0.723)。其AUC>0.7，提示該模型在各組中均具有良好的區(qū)分度，詳見圖3。

圖3 原發(fā)性GIST患者根治術后的列線圖模型的區(qū)分度驗證A.建模組；B.內部驗證組；C.外部驗證組

7.基于預測模型對術后GIST患者的分層分析：在建模組中，將隊列中患者根據列線圖模型進行風險評分，根據建模組確定的高風險和低風險隊列的最佳截斷值為73.2分，根據該臨界值，將建模組、內部驗證組及外部驗證組中的患者分為高風險組和低風險組。應用Kaplan-Meier法對高低風險組患者進行生存分析，并采用Log-rank檢驗，結果顯示在各組使用該截斷值，能有效地區(qū)分出高風險組和低風險組(P<0.05)，并且術后高風險組較低風險組具有較短的OS，詳見圖4。

圖4 基于列線圖模型的原發(fā)性GIST根治術后患者的生存分析A.建模組;B.內部驗證組;C.外部驗證組

討 論

GIST 的準確風險分層對于治療選擇和預后評估至關重要。目前，已經提出了幾種預測 GIST復發(fā)危險度的分層方法。兩個最廣泛接受的分類系統(tǒng)是NIH標準和AFIP標準[10]。最近，某些研究認為腫瘤位置和術中是否腫瘤破裂也是GIST的重要預后因素，因此提出了修改后的標準[11]。雖然復發(fā)危險度的分層方法可以較好地去判斷術后患者的復發(fā)風險，然而，目前尚未建立基于真實世界數(shù)據，并僅專注于R0切除術后的風險分層系統(tǒng)。在臨床工作中，復發(fā)危險度越高，術中情況越差，必然在隨訪及治療過程中會給予更多的關注。但是對于術中情況好，術野完全無殘留病灶的這部分患者的預后，對其認識仍然不足，更容易放松警惕。因此，筆者借助于列線圖這個工具，僅關注于R0術后的原發(fā)性、非轉移GIST患者，并構建了1個新型的預測模型，并應用完全獨立的外部數(shù)據集驗證了該模型的預測準確性。

本研究的目的是著眼于具體的患者特征，并有效地預測患者的預后，本研究根據3個重要因素(診斷年齡、腫瘤位置以及有絲分裂程度)所建立預測模型，來預測 GIST 患者的 1、3 和 5 年的生存可能。另外，ROC曲線下面積及校準曲線均顯示預測模型良好的區(qū)分度和校準度。根據既往研究，腫瘤直徑和有絲分裂率是被廣泛接受的GIST患者的危險因素[12]。但是本研究顯示在完全達到R0切除，術后病理切緣陰性的患者而言，腫瘤直徑不是影響預后的獨立危險因素，這再次說明了R0切除對GIST患者預后的重要意義。對于腫瘤位置而言，GIST可以發(fā)生在胃腸道的各個部位，大部分位于胃和小腸，而結直腸和食管僅占一小部分。最近，已發(fā)現(xiàn)胃GIST比小腸GIST具有更好的預后結果，因此位置通常被認為是良好的預后因素[13]。本研究結果同樣表明，胃 GIST 患者的預后優(yōu)于其他部位的 GIST。另外，對于年齡而言，老年患者的生存時間要低于年輕患者，這是因為老年人各系統(tǒng)已經發(fā)生退行性改變且可能合并多種慢性疾病，對其靶向治療以及手術的耐受性較年輕患者差[14]。本研究雖然未收集分析患者合并癥的數(shù)據，但是在美國國家癌癥所的數(shù)據庫中，收錄的手術患者均在全美各州癌癥中心進行了規(guī)范治療的前提下，術前必然已進行心肺功能的評估，排除了術前有血壓、血糖控制不佳或者有相當嚴重合并癥的病例。故在嚴格把握手術禁忌證的前提下，準確判斷患者是否為完全可進行滿意減瘤的病例，才可以應用本研究的預測模型。

本研究存在以下不足：(1)作為一項回顧性研究，它存在不可避免的偏倚，雖然本研究已選擇筆者醫(yī)院的病例進行了初步的外部驗證，但是為了進一步證實結果，需要再次進行大規(guī)模的隨機對照研究。(2)在手術后 GIST 患者中使用伊馬替尼或其他靶向藥物會改變預后情況，然而，SEER 數(shù)據庫沒有提供靶向治療等重要的藥物治療的數(shù)據。(3)許多其他可能影響患者預后的因素，如腫瘤破裂、KIT 基因突變以及PDGRA突變在SEER數(shù)據庫中也沒有進行記錄，因此，列線圖中不包括這些潛在的預后因素。但是，不管這些限制如何，盡管存在局限性，但本研究率先使用列線圖來分析估計R0術后的原發(fā)性GIST患者在大型人群中的長期生存，并且較為便捷地通過3種臨床信息對生存概率進行簡易的判斷，其結果可為臨床醫(yī)生制定術后個體化治療方案和隨訪提供理論依據。