陳新杰, 鄧凌達, 陳海雄, 胡秋根

南方醫(yī)科大學順德醫(yī)院(佛山市順德區(qū)第一人民醫(yī)院)放射科(廣東佛山 528000)

《中國心血管健康與疾病報告2019》指出，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)作為主要的心血管病，我國城鄉(xiāng)冠心病病死率自2012年以來呈上升趨勢，冠心病已經嚴重危害民眾的生命健康[1]。冠狀動脈易損斑塊破裂進而引發(fā)血栓形成，常常是導致冠狀動脈粥樣硬化患者心血管事件發(fā)生的主要原因[2]，因此早期識別易損斑塊對預防心血管事件發(fā)生具有重要意義。目前，低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)被列為動脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD)的主要危險因素，降低血清LDL-C水平，是預防ASCVD的主要手段[3]。三酰甘油(triglyceride, TG)水平的升高與心血管事件發(fā)生也具有相關性[4]，尤其在糖尿病患者中，血清TG明顯增高的患者，心血管殘余風險顯著增高[5]。最近，殘余脂蛋白膽固醇(residual lipoprotein cholesterol, RLP-C)、一類富含TG的脂蛋白(triglyceride-rich lipoproteins, TRLs)所攜帶的膽固醇，被遺傳學證據證實是ASCVD的危險因素[6]。研究發(fā)現，血清LDL-C降至指南推薦水平以下患者，RLP-C是心血管殘余風險的危險因素[7-8]。冠狀動脈CT血管成像(coronary artery computed tomography angiography, CCTA)作為一項無創(chuàng)、可靠的冠狀動脈成像技術，CCTA診斷的易損斑塊與病理學有較高一致性[9]，對未來心血管事件發(fā)生也有良好的預測價值[10-11]。因此，本研究基于CCTA，探究RLP-C等血脂指標對易損斑塊的診斷價值及與心血管殘余風險的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究回顧性收集2016年6月至2017年6月經我院CCTA檢查發(fā)現任意一支冠狀動脈上存在易損斑塊并造成管腔狹窄的冠狀動脈硬化患者，共280例，易損斑塊組納入條件根據CCTA圖像上冠脈是否具有2種及2種以上易損斑塊特征進行判別。隨機納入同期冠狀動脈異常的非易損斑塊組和正常的健康組各280例作為對照。

患者納入標準：(1)首次行冠狀動脈CT造影檢查且圖像質量符合診斷標準；(2)任意一支冠狀動脈上存在斑塊并造成管腔狹窄的患者；(3)未行降脂治療；(4)臨床資料完整。

排除標準：(1)既往行CCTA、冠狀動脈造影、PCI及冠狀動脈旁路移植術患者；(2)嚴重心功能不全、心律失常及急性心肌梗死患者；(3)嚴重心臟瓣膜病、心肌病、風濕性心臟病及先天性心臟病患者，嚴重肝腎功能不全、惡性腫瘤及系統性疾病等患者；(4)CCTA圖像質量不符合診斷要求的患者；(5)已進行降脂治療的患者。

通過臨床病史記錄收集各組患者一般資料，包括：性別、年齡、身高、體重、體質指數(BMI)、高血壓史、糖尿病史、吸煙史等情況。

本研究已通過醫(yī)院倫理委員會審查(批件號：202100134)。

1.2 方法

1.2.1 CCTA檢查和圖像分析 所有患者均采用德國西門子公SOMATOM Definition Flash雙源CT進行掃描，研究過程均保持所有患者掃描參數和掃描范圍的統一性。采用西門子Syngo.via VB10后處理工作站對所有患者的圖像進行重建處理及分析。通過橫截面、最大密度投影、曲面重建三種模式進行冠狀動脈血管重建，并據此分析斑塊類型，CCTA圖像資料兩名高年資放射科診斷醫(yī)師對CCTA結果進行判讀，意見不同時經討論達成一致。通過CCTA對易損斑塊特征進行評價。CCTA易損斑塊的影像學特征包括：點狀鈣化(spotty calcium，SC)、正性重構(positiveremodeling，PR)、低衰減斑塊(low attenuation plaque，LAP)、餐巾環(huán)征(napkin ring sign，NRS)[12]。具有兩種及兩種以上易損斑塊的患者入組易損斑塊組。

1.2.2 生化指標檢測 抽取患者入院當天或次日晨抽取空腹靜脈血送至我院檢驗科檢測，血脂指標包括：總膽固醇(TC)、TG、LDL-C、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)，由日立7600-020全自動生化分析儀應用終點法進行檢測，RLP-C計算公式為[13]：RLP-C=TC-HDL-C-LDL-C。糖化血紅蛋白(HbA1C)采用液相色譜法由本東曹株式會社G8糖化血紅蛋白檢測儀器進行檢測；淋巴細胞計數(LYM)、中性粒細胞計數(NEU)采用光學計數法由西森美康XN3100血液體液分析進行檢測。所有入組患者根據LDL-C水平，分組LDL-C<1.80 mmol/L亞組。

2 結果

2.1 臨床資料 本研究最終納入840例研究對象，其中易損斑塊組280例，非易損斑塊組280例，無斑塊組280例。RLP-C、TC濃度在3組間兩兩比較，差異均有統計學意義(P<0.05)，易損斑塊組患者RLP-C濃度中位數最高。年齡、高血壓及糖尿病占比、BMI、HbA1C在無斑塊組與非易損斑塊組、無斑塊組與易損斑塊組比較，差異有統計學意義(P<0.05)。男性占比、LDL-C在易損斑塊組與無斑塊組、易損斑塊組與非易損斑塊組比較，差異有統計學意義(P<0.05)。HDL-C、TG濃度在易損斑塊組與無斑塊組間比較，差異有統計學意義(P<0.05)。NEU及LYM絕對值計數在3組間兩兩比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 各組患者臨床資料比較

2.2 易損斑塊的危險因素 在多因素logistic回歸分析中，對脂質標志物進行共線性分析，結果得出LDL-C與TC具有較高共線性(VIF=5.419)，因此模型不納入TC進行分析；在校正了性別、年齡、冠心病傳統危險因素(吸煙、高血壓、糖尿病)、炎癥標志物(NEU、LYM)后，結果顯示血清TG、LDL-C、HDL-C、RLP-C濃度升高是易損斑塊的獨立危險因素(OR=2.044、1.942、0.582、3.562；P=0.001、P=0.001、0.025、P<0.001)。見表2。

表2 易損斑塊多因素logistic回歸分析

2.3 繪制ROC曲線 繪制不同血脂預測易損斑塊的ROC曲線，當RLP-C取值0.78 mmol/L時，曲線下面積最大(AUC=0.757)，此時特異度及敏感度分別為56.43%、91.43%，P<0.001。見表3、圖1。

圖1 預測易損斑塊的ROC曲線

表3 不同脂質指標對易損斑塊的的預測價值

2.4 LDL-C<1.80 mmol/L亞組 易損斑塊組中共有24例患者LDL-C水平低于1.80 mmol/L，在非易損斑塊與健康組里分別隨機入組24例LDL-C水平低于1.80 mmol/L的患者。在多因素logistic回歸分析中，納入上述模型相同指標，結果顯示僅RLP-C是易損斑塊獨立危險因素(OR=7.765，P=0.004)。見表4。

表4 LDL-C<1.80 mmol/L亞組內 易損斑塊多因素logistic回歸分析

3 討論

冠心病作為主要心血管疾病，病理生理涉及血脂紊亂、慢性炎癥及血管內皮損傷。血脂紊亂不僅是冠心病的危險因素，也是治療靶點。通過降低血清LDL-C水平可以延緩動脈粥樣斑塊的進展，誘導斑塊消退[14]。然而，仍有部分患者伴有較高心血管殘余風險，在合并糖尿病、代謝綜合征或肥胖的中，這種風險顯著增高[5]。Tada等[15]研究發(fā)現，對于合并糖尿病視網膜病變患者，在接受他汀類藥物治療后，TG的水平與未來心血管事件發(fā)生呈正相關，強調TG水平的增高會導致心血管殘余風險增高；RLP-C作為衍生的血脂指標，與ASCVD的相關性受到越來越多學者的重視。禁食狀態(tài)下，RLP-C包括中間密度脂蛋白膽固醇和極低密度脂蛋白膽固醇，非禁食狀態(tài)下還包括乳糜微粒。一項涉及60 000余人的孟德爾隨機研究表明[16]，空腹RLP-C水平每升高1 mmol/L，缺血性心臟病的風險增加2.3倍。Elshazly等[7]通過對5 000例接受他汀類藥物治療的患者研究得出，相比LDL-C或Apo-B，血清高濃度的RLP-C與冠狀動脈粥樣硬化進展及2年后發(fā)生主要心血管事件有更顯著的相關性。

在本研究中，易損斑塊組患者血脂指標水平(濃度均值/中位數)均高于非易損斑塊組與健康組，多因素logistic回歸分析顯示，LDL-C、TG及RLP-C是易損斑塊的獨立危險因素，HDL-C是易損斑塊的保護因素。通過ROC曲線分析得出，高濃度的RLP-C比TG和LDL-C在預測易損斑塊的發(fā)生上具有更高價值。Matsuo等[17]通過血管內超聲研究RLP-C與斑塊易損性的相關性，得出高濃度的RLP-C與斑塊的壞死成分負荷密切相關。TG本身的致動脈硬化可能與一類富含TG的脂蛋白所攜帶的膽固醇有關。相對于膽固醇，TG更容易被多數細胞代謝[18]。因此，RLP-C更有機會在穿過動脈壁后于內膜積聚，被巨噬細胞攝取、促進泡沫細胞的形成。此外，RLP-C攝取過程與LDL-C致硬化過程相似，但RLP-C比LDL-C顆粒更大，更容易滯留在動脈內膜，這會加速動脈硬化[16]；RLP-C還可以增加炎癥細胞因子表達，進而誘導單核細胞進入動脈壁，促進動脈壁炎癥[19]，這種局部內膜浸潤和炎癥反應的結合，可能解釋了RLP-C相比TG或LDL-C，與易損斑塊有更顯著相關性。研究中采用NEU與LYM作為炎癥指標進行分析，前者增加往往與炎癥發(fā)生發(fā)展及嚴重相關[20]，后者則在免疫調控發(fā)揮作用，可促進炎癥指標釋放，促進ASCVD發(fā)生[21]。結果表明，兩者不是易損斑塊危險因素，原因可能是入組標準僅對抗脂治療做了限制，無限制抗炎治療，部分患者存在抗炎治療。

最后，進一步分析在LDL-C<1.80 mmol/L患者內分析，結果顯示RLP-C是易損斑塊的獨立危險因素。這與Quispe等[22]學者的研究相符，在他們研究中，在高RLP-C/低LDL-C水平組的患者與ASCVD風險增加相關，并且RLP-C相關風險獨立于傳統危險因素LDL-C與ApoB。表明RLP-C作為LDL-C等傳統危險因素預測心血風險的額外補充具有一定價值。在針對LDL-C水平進行干預和治療時，額外地進行RLP-C水平監(jiān)測，有助于評估心血管殘余風險，對預防心血管事件發(fā)生具有意義。目前血脂防治被列為ASCVD的一級預防，將LDL-C水平降低至1.4 mmol/L已被列為ASCVD高?；颊咦罱K目標。其次，除了降低LDL-C水平外，非高密度脂蛋白膽固醇也已成為LDL-C后的次要治療靶點(Ⅱa類 推薦，B 級證據)[23]。指南指出高TG水平患者中，殘粒脂蛋白存在致動脈粥樣硬化性的可能[24]。此外，降低LP(a)水平也逐漸受到重視；研究表明LP(a)是ASCVD危險因素，通過PCSK9單克隆抗體降低LP(a)水平，與ASCVD風險下降具有相關性。

本研究尚存在如下不足：本研究為單中心回顧性研究，結果可能存在偶然性，往后將在多中心、更大樣本數據探究RLP-C與冠狀動脈粥樣硬化患者生存預后的關系；本研究并未討論諸如LP(a)等其他血脂指標與易損斑塊、殘余風險相關性，往后將會完善相關研究。

本研究通過研究RLP-C等血脂指標對易損斑塊的診斷價值及與心血管殘余風險的相關性，得出LDL-C、TG及RLP-C是易損斑塊的獨立危險因素，HDL-C是易損斑塊的保護因素。在LDL-C<1.80 mmol進一步分析，RLP-C是易損斑塊的危險因素。在針對LDL-C水平進行干預和治療時，額外進行RLP-C水平監(jiān)測，可能有助于評估心血管殘余風險。往后會在更大、多中心的樣本中證實RLP-C與冠狀動脈易損斑塊的關系、并探究RLP-C與患者生存預后的關系。

利益相關聲明：所有作者聲明均無利益沖突。

作者貢獻說明：陳新杰是本研究的設計者和執(zhí)行人，完成數據分析，論文初稿的寫作；鄧凌達參與研究設計和研究結果分析；陳海雄和胡秋根是項目的構思者及負責人，指導研究設計、數據分析、論文寫作與修改。全體作者都閱讀并同意最終的文本。