王瑞航，劉曉波，廖 思，華 鵬

（1.大理大學(xué)藥學(xué)院，云南大理 671000；2.云南省第三人民醫(yī)院藥劑科，昆明 650000）

黑色素瘤是所有惡性腫瘤中最具侵襲性和復(fù)雜性的一種腫瘤，一旦擴(kuò)散轉(zhuǎn)移將危及患者生命。在全球范圍內(nèi)，每年約有5.55 萬例癌癥患者死于黑色素瘤〔1〕，其中原癌基因蛋白B-raf（proto-oncogene proteins B-raf，BRAF）突變型黑色素瘤約占黑色素瘤50%〔2〕。在此背景下，BRAF 抑制劑被用于治療BRAF V600 突變型黑色素瘤，并且研究發(fā)現(xiàn)BRAF抑制劑與絲裂原活化細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（mitogenactivated extracellular signal regulated kinase，MEK）抑制劑聯(lián)合使用可大幅提高患者客觀反應(yīng)率和5年總生存率〔3-11〕。

盡管具有治療優(yōu)勢，但這種治療方法與多種皮膚不良事件相關(guān)聯(lián)，從相對良性的濕疹到更嚴(yán)重的炎癥，甚至誘發(fā)第二惡性腫瘤〔3-4〕。如果不及早發(fā)現(xiàn)和治療，它不只會干擾患者對治療的依從性，還可能導(dǎo)致嚴(yán)重的發(fā)病率和死亡風(fēng)險。對此，臨床醫(yī)生需要了解和掌握達(dá)拉非尼（BRAF 抑制劑）和曲美替尼（MEK 抑制劑）相關(guān)皮膚不良反應(yīng)的發(fā)生率和特征以進(jìn)行早期預(yù)防和干預(yù)，確保患者獲得最大的治療收益并避免不必要的治療中斷。目前尚未有研究對此進(jìn)行匯總分析，因此，本文對達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼在臨床使用過程中出現(xiàn)皮膚不良反應(yīng)的情況進(jìn)行評估，旨在為臨床提供更多的循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究對象①年齡＞18 歲；②由病理學(xué)及影像學(xué)確診為黑色素瘤。

1.1.2 研究類型國內(nèi)外公開發(fā)表的達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療黑色素瘤的隨機(jī)對照試驗（randomized controlled trial，RCT）或前瞻性隊列研究（Ⅱ和Ⅲ期臨床試驗）。

1.1.3 干預(yù)措施對于達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療黑色素瘤致所有等級皮膚不良反應(yīng)發(fā)生率的評估，試驗組：達(dá)拉非尼（150 mg，2 次/d）+曲美替尼（2 mg，1 次/d）；對照組：不限。對于達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼對比BRAF 抑制劑單藥療法致所有等級皮膚不良反應(yīng)的評估，試驗組：達(dá)拉非尼（150 mg，2 次/d）+曲美替尼（2 mg，1 次/d）；對照組：BRAF 抑制劑單藥療法，如達(dá)拉非尼、威羅菲尼。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)明確描述了是由達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼引起的所有等級皮膚不良反應(yīng)，包括：①皮疹；②瘙癢；③角化過度；④脫發(fā)；⑤皮膚乳頭狀瘤；⑥痤瘡樣皮炎；⑦皮膚鱗狀細(xì)胞癌；⑧干性皮膚；⑨紅斑。所有皮膚不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度均使用常見不良事件評價標(biāo)準(zhǔn)（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）5.0 版進(jìn)行分級。所有等級的皮膚不良反應(yīng)包括嚴(yán)重等級和其他所有嚴(yán)重程度較低的皮膚不良反應(yīng)，等級為1～5。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①綜述、病例報道、會議摘要、案例報告、回顧性研究；②樣本量＜20；③先前已經(jīng)接受過BRAF 抑制劑（有或沒有MEK 抑制劑）治療且停止治療＜12 周；④未注明藥物劑量；⑤無主要結(jié)局指標(biāo)；⑥重復(fù)發(fā)表、數(shù)據(jù)相同的文獻(xiàn)。

1.3 資料來源與檢索策略計算機(jī)檢索PubMed、EMbase、Cochrane Library、Web of Science 以及中國知網(wǎng)、維普、萬方、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻(xiàn)，檢索時間為自建庫至2020 年12 月。中文檢索詞：達(dá)拉非尼、曲美替尼和黑色素瘤；英文檢索詞：dabrafenib、trametinib 和melanoma。

1.4 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取由2 名研究者根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，并交叉核對，若意見不統(tǒng)一，請求第三方?jīng)Q定是否納入。使用Excel工作表提取納入研究基本信息：第一作者、發(fā)表年份、患者年齡、研究類型、樣本量、治療方案以及結(jié)局指標(biāo)等。

1.5 質(zhì)量評價對于RCT，采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)推薦的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)來評價研究的偏倚風(fēng)險。采用改良版Jadad 量表〔12〕來評價納入研究質(zhì)量，內(nèi)容包括：①隨機(jī)序列的產(chǎn)生：隨機(jī)數(shù)字表或類似方法計2分；描述為隨機(jī)試驗，但未描述隨機(jī)的方法計1 分；采用交替分配的方法，如單雙號計0 分。②隨機(jī)化隱藏：使用的分配方案使醫(yī)生和實(shí)驗者無法預(yù)知分配序列的方法計2 分；只表明用隨機(jī)數(shù)字表或其他隨機(jī)分配方案計1 分；采取的方法均不能防止分組的可預(yù)測措施計0 分。③盲法：采用了完全一致的安慰劑片或類似方法計2 分；試驗描述為盲法，但未描述方法計1 分；未采用雙盲或方法不恰當(dāng)計0分。④退出與失訪：描述了退出與失訪的數(shù)目和理由計1 分；未描述退出與失訪數(shù)目或理由計0 分。總評分7 分，1～3 分為低質(zhì)量，4～7 分為高質(zhì)量。

對于前瞻性隊列研究，采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）〔13〕進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價，評價內(nèi)容如下：①選擇性：暴露隊列的代表性、非暴露隊列的代表性、暴露因素的確定和研究開始前是否有研究對象發(fā)生結(jié)局事件；②可比性：是否控制混雜因素；③結(jié)局：結(jié)局事件的評估、隨訪是否充分和隨訪的完整性。滿分為9 分，一般總分＞5 分的研究可納入Meta 分析，5～7 分為中等質(zhì)量研究，8 分及以上為高質(zhì)量研究。

1.6 統(tǒng)計分析采用Stata 15.1 軟件計算達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療黑色素瘤所致皮膚不良反應(yīng)的發(fā)生率；采用RevMan 5.3 軟件評價達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼對比BRAF 抑制劑單藥治療致皮膚不良反應(yīng)的相對危險度（relative risk，RR）及95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。采用Q 檢驗和I2檢驗進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，采用I2和P 值作為統(tǒng)計量來評價異質(zhì)性的大小。當(dāng)I2＜50%且P＞0.1 時，采用固定效應(yīng)模型，反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。若異質(zhì)性較大，通過敏感性分析檢驗結(jié)果的穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果共檢索出文獻(xiàn)3 842 篇，通過排除重復(fù)文獻(xiàn)及閱讀題目和摘要后獲得37 篇文獻(xiàn)，再結(jié)合納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入10 篇文獻(xiàn)，均為英文文獻(xiàn)，共2 623 例患者。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入研究的基本特征與質(zhì)量評價納入研究發(fā)表于2012—2020 年，其中包括6 篇RCT〔3-8〕，4 篇前瞻性隊列研究〔14-17〕，研究對象中位年齡為47～58歲。根據(jù)納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價，6 篇RCT 質(zhì)量評分≥4分，4 篇前瞻性隊列研究質(zhì)量評分≥6 分，均為中高質(zhì)量的研究。納入研究的基本特征與質(zhì)量評分見表1，6 篇RCT 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險分布圖、文獻(xiàn)風(fēng)險評估結(jié)果見圖2～3。

表1 納入研究的基本特征與質(zhì)量評分

圖2 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險分布圖

圖3 文獻(xiàn)風(fēng)險評估結(jié)果

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療黑色素瘤致所有等級皮膚不良反應(yīng)的發(fā)生率（1）皮疹：9 項研究〔3-5，7-8，14-17〕（2 418 例患者）報道了所有等級皮疹的發(fā)生率。經(jīng)異質(zhì)性檢驗，I2=46.47%＜50%，P=0.06＜0.1，提示異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼致所有等級皮疹的發(fā)生率為22%［95%CI（0.19，0.26）］。見圖4A。

（2）瘙癢：6 項研究〔3-5，7，15-16〕（2 196 例患者）報道了所有等級瘙癢的發(fā)生率。經(jīng)異質(zhì)性檢驗，I2=12.32%＜50%，P=0.34＞0.1，提示異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼致所有等級瘙癢的發(fā)生率為10%［95%CI（0.08，0.11）］。見圖4B。

（3）角化過度：6 項研究〔3-4，7，14-16〕（1 354 例患者）報道了所有等級角化過度的發(fā)生率。經(jīng)異質(zhì)性檢驗，I2=48.62%＜50%，P=0.08＜0.1，提示異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼致所有等級角化過度的發(fā)生率為7%［95%CI（0.04，0.10）］。見圖4C。

（4）脫發(fā)：5 項研究〔3-5，7，15〕（2 170 例患者）報道了所有等級脫發(fā)的發(fā)生率。經(jīng)異質(zhì)性檢驗，I2=0.00%＜50%，P=0.74＞0.1，提示異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼致所有等級脫發(fā)的發(fā)生率為5%［95%CI（0.04，0.07）］。見圖4D。

（5）皮膚乳頭狀瘤：4 項研究〔3-4，7，14〕（1 252 例患者）報道了所有等級皮膚乳頭狀瘤的發(fā)生率。經(jīng)異質(zhì)性檢驗，I2=28.5%＜50%，P=0.24＞0.1，提示異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼致所有等級皮膚乳頭狀瘤的發(fā)生率為1%［95%CI（0.01，0.03）］。見圖4E。

（6）痤瘡樣皮炎：5 項研究〔3-6，15〕（2 267 例患者）報道了所有等級痤瘡樣皮炎的發(fā)生率。經(jīng)異質(zhì)性檢驗，I2=79.42%＞50%，P=0.00＜0.1，提示異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼致所有等級痤瘡樣皮炎的發(fā)生率為10%［95%CI（0.06，0.14）］。見圖4F。

（7）皮膚鱗狀細(xì)胞癌：5 項研究〔3-5，7，16〕（2 120 例患者）報道了所有等級皮膚鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生率。經(jīng)異質(zhì)性檢驗，I2=76.54%＞50%，P=0.00＜0.1，提示異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼致所有等級皮膚鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生率為2%［95%CI（0.00，0.04）］。見圖4G。

（8）干性皮膚：5 項研究〔3-6，15〕（2 267 例患者）報道了所有等級干性皮膚的發(fā)生率。經(jīng)異質(zhì)性檢驗，I2=42.97%＜50%，P=0.14＞0.1，提示異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼致所有等級干性皮膚的發(fā)生率為10%［95%CI（0.08，0.12）］。見圖4H。

（9）紅斑：4 項研究〔3-5，15〕（2 062 例患者）報道了所有等級紅斑的發(fā)生率。經(jīng)異質(zhì)性檢驗，I2=0.00%＜50%，P=0.63＞0.1，提示異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼致所有等級紅斑的發(fā)生率為11%［95%CI（0.09，0.13）］。見圖4I。

圖4 所有等級皮膚不良反應(yīng)Meta 分析森林圖

2.3.2 達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼對比BRAF 抑制劑單藥治療黑色素瘤致所有等級皮膚不良反應(yīng)3 項研究〔3-4，7〕（1 227 例患者）報道了達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼和BRAF 抑制劑單藥治療組皮膚不良反應(yīng)的發(fā)生率。經(jīng)異質(zhì)性檢驗，皮疹和皮膚鱗狀細(xì)胞癌I2＞50%，P＜0.1，提示異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析；瘙癢、角化過度、脫發(fā)和皮膚乳頭狀瘤I2＜50%，P＞0.1，提示異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta 分析結(jié)果顯示：與單用BRAF 抑制劑相比，達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼降低了瘙癢、角化過度、脫發(fā)、皮膚乳頭狀瘤和皮膚鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生（P＜0.05），對皮疹無影響（P＞0.05）。見表2。

表2 所有等級皮膚不良反應(yīng)的相對危險度

2.4 敏感性分析運(yùn)用metainf 進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)2015 年Long 等〔3〕研究對達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼對比BRAF 抑制劑單藥治療黑色素瘤致所有等級皮疹的發(fā)生率影響較大。將其剔除后，異質(zhì)性顯著降低（I2=41%，P=0.19），結(jié)果具有統(tǒng)計學(xué)意義［RR=0.57，95%CI（0.40，0.82），P=0.002］。其余指標(biāo)剔除任意一篇，結(jié)果均無明顯變化。

2.5 發(fā)表偏倚以所有等級皮膚不良反應(yīng)發(fā)生率為指標(biāo)繪制倒漏斗圖，并進(jìn)行Begg's 檢驗及Egger's檢驗，結(jié)果顯示：存在發(fā)表偏倚的可能性較?。≒＞0.05）。見表3 和圖5。

圖5 倒漏斗圖

表3 皮膚不良反應(yīng)對稱性檢驗

3 討論

達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼易引發(fā)皮膚不良反應(yīng)導(dǎo)致其在黑色素瘤患者中的臨床應(yīng)用受到限制。許多臨床試驗也報道了達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼在使用過程中引起皮膚不良反應(yīng)的統(tǒng)計結(jié)果。因此，我們對現(xiàn)有研究進(jìn)行匯總分析，旨在為臨床醫(yī)生提供更多的循證參考。本研究顯示，達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼最常發(fā)生的皮膚不良反應(yīng)是皮疹，其次是紅斑、瘙癢、干性皮膚、痤瘡樣皮炎、角化過度、脫發(fā)和皮膚鱗狀細(xì)胞癌，發(fā)生率最低的是皮膚乳頭狀瘤（1%）。與BRAF 抑制劑單藥治療相比，達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療黑色素瘤會降低皮膚不良反應(yīng)的發(fā)生。

非腫瘤性皮膚不良反應(yīng)，如皮疹、痤瘡樣皮炎、脫發(fā)、干性皮膚等，其嚴(yán)重程度與藥物的暴露和劑量成正比〔18〕。輕度或中度皮膚不良反應(yīng)不需要中斷治療，可以通過調(diào)整劑量或支持治療控制〔19〕，在某些情況下還可以局部使用糖皮質(zhì)激素〔20〕。本研究表明皮疹是最常見的皮膚不良反應(yīng)，通常在治療后2～6 周內(nèi)發(fā)生，表現(xiàn)為紅斑疹和面部、頭皮、軀干受累區(qū)域的脫屑〔21〕。角化過度發(fā)生率約為7%，通常在治療后幾天到幾周內(nèi)發(fā)生，表現(xiàn)為麻木、紅斑、細(xì)軟的角化斑塊、水泡或老繭〔21〕，外用糖皮質(zhì)激素通?？梢跃徑獍Y狀〔20〕。脫發(fā)通常在治療后2～16 周內(nèi)發(fā)生，表現(xiàn)為輕度稀疏或斑駁的頭發(fā)，可使用0.05%的丙酸氯倍他索治療〔22〕，其發(fā)病機(jī)制可能是BRAF 抑制劑中斷了毛發(fā)基質(zhì)細(xì)胞的生長，導(dǎo)致毛囊消退〔20〕。腫瘤性皮膚不良反應(yīng)（如：皮膚鱗狀細(xì)胞癌、皮膚乳頭狀瘤）被認(rèn)為是BRAF 抑制劑單藥治療的特征性不良反應(yīng)，發(fā)生率約為14%～26%〔23〕，其特點(diǎn)是角質(zhì)形成細(xì)胞過度增殖，通常在用藥約16 周后出現(xiàn)，可以通過簡單的切除術(shù)進(jìn)行治療〔20〕，也有研究表明口服維甲酸類維生素A 可能有預(yù)防效果〔24〕。目前認(rèn)為原因可能是絲裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）途徑的反常激活與先前存在的原癌基因突變引起上游信號激活〔25〕，誘導(dǎo)了角化過度癥、角化棘皮瘤向鱗狀細(xì)胞癌的演變。另外，相比于BRAF 抑制劑單藥治療，聯(lián)合用藥整體上降低了所有等級的皮膚不良反應(yīng)的發(fā)生。這可能是因為曲美替尼的加入抑制了下游MEK，防止MAPK 途徑的反常激活〔25〕?？傊瑢τ谶_(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼所引起的皮膚不良反應(yīng)，臨床醫(yī)生應(yīng)該加強(qiáng)管理和監(jiān)測并定期隨訪。本研究具有一定局限性：（1）部分納入研究樣本量相對較小，較小的樣本量更有可能導(dǎo)致對毒性反應(yīng)的高估；（2）由于Meta分析中研究人員對皮膚不良反應(yīng)的觀察和記錄存在差異，可能會增加研究的臨床異質(zhì)性；（3）由于納入研究大多來自西方，缺乏亞洲國家的數(shù)據(jù)，可能造成一定的選擇偏倚；（4）基于漏斗圖和對稱性分析，沒有發(fā)現(xiàn)顯著的發(fā)表偏倚，但證據(jù)并不充分。因此，需要進(jìn)一步的大規(guī)模試驗來驗證我們的發(fā)現(xiàn)。

研究顯示皮疹的發(fā)生與激活表皮生長因子受體抑制劑治療反應(yīng)呈正相關(guān)〔26〕，作為相同作用途徑的BRAF 和MEK 抑制劑，推測皮疹的發(fā)生與達(dá)拉非尼和曲美替尼治療反應(yīng)可能也存在相同的關(guān)聯(lián)，需要進(jìn)一步驗證。除此之外，使用糖皮質(zhì)激素管理免疫相關(guān)不良事件可能會影響免疫療法的療效〔27〕，因此，糖皮質(zhì)激素用于管理達(dá)拉非尼和曲美替尼致皮膚不良反應(yīng)是否也會影響其療效值得進(jìn)一步探索。