龍云, 秦臻, 卓琳, 吳成

(安徽省兒童醫(yī)院消化內(nèi)科,安徽 合肥 230051)

60%的兒童食物過敏累及消化系統(tǒng)[1],其中食物蛋白誘導(dǎo)性小腸結(jié)腸炎綜合征(food protein-induced enterocolitis syndrome,FPIES)多發(fā)生于嬰兒期,也有報道在出生后的數(shù)小時內(nèi)即可出現(xiàn),是非IgE介導(dǎo)的一種食物過敏性胃腸病[2]。FPIES患兒發(fā)病率逐年升高[3],多種食物都可能觸發(fā)FPIES,包括牛奶[4]、大豆[5]、雞蛋[6]、谷物[7]、魚類[8]及母乳[9]等,可以是一種或多種食物過敏。慢性FPIES臨床表現(xiàn)為間歇性嘔吐、腹瀉、脫水、低血壓、低血容量性休克等癥狀,其中低白蛋白血癥和體重增長不良是慢性型FPIES的獨立預(yù)測因素[10-11]；臨床上常被誤診為病毒、細菌感染的胃腸炎、敗血癥,胃食管反流或腸旋轉(zhuǎn)不良等外科急腹癥,甚至是代謝、神經(jīng)系統(tǒng)疾病[12],其診斷延遲中位時間可達4～7個月[13]。有學(xué)者對慢性FPIES患兒進行了回顧性分析,研究多探討發(fā)病率[13]、常見過敏食物[14]及FPIES持續(xù)存在可能的獨立危險因素[15]等,但缺乏對慢性FPIES患兒中炎性指標等相關(guān)研究。因此,本研究回顧分析安徽省兒童醫(yī)院消化內(nèi)科13例慢性FPIES患兒的臨床資料,通過對臨床特征及炎性指標(中性粒細胞、CRP、IL-6等)的分析,探討慢性FPIES患兒的早期識別指標。

1 病例與方法

1.1 研究對象

選擇2017年9月至2020年7月在安徽省兒童醫(yī)院消化內(nèi)科住院的慢性FPIES患兒13例,首次發(fā)病年齡為2～60 d,另選擇同期15例急性FPIES患兒作為對照,首次發(fā)病年齡為22～480 d。

本研究獲得安徽省兒童醫(yī)院倫理委員會審核批準(審批號:EYLL-2020-025)并獲得患兒父母知情同意。

1.2 納入與排除標準

參照2017年美國變態(tài)反應(yīng)、哮喘和免疫學(xué)會頒布的FPIES診斷的共識指南[12],所有患兒均符合FPIES診斷標準。FPIES臨床表型依據(jù)發(fā)病年齡、病程以及是否伴發(fā)相應(yīng)IgE介導(dǎo)的食物過敏反應(yīng)等劃分。其中,急性FPIES主要標準:嘔吐發(fā)生在攝入可疑食物1～4 h后,并且缺乏典型的IgE介導(dǎo)的皮膚或呼吸道過敏癥狀；次要標準:在進食同樣的可疑食物后,第2次(或更多次)重復(fù)性嘔吐發(fā)作；進食不同的食物1～4 h后反復(fù)出現(xiàn)嘔吐；有極度嗜睡癥狀者；有面色蒼白癥狀者；發(fā)病時需要去急診科就診者；需要靜脈液體支持治療者；進食后24 h內(nèi)出現(xiàn)腹瀉(通常為5～10 h)；低血壓；低體溫。滿足主要標準和3個以上的次要標準即可臨床診斷為急性FPIES。慢性 FPIES診斷標準:患者規(guī)律進食致敏的食物,引起間歇性發(fā)作但逐漸加重的嘔吐和腹瀉癥狀,在剔除致敏食物后幾天內(nèi)癥狀緩解,重新攝入致敏食物發(fā)生急性FPIES反應(yīng)(攝入后1～4 h嘔吐,24 h內(nèi)腹瀉),重癥者脫水、代謝性酸中毒和休克。排除標準:患感染性胃腸炎、胃食管反流、嗜酸細胞胃腸炎、炎癥性腸病、乳糜瀉等疾病。

1.3 研究方法

1.3.1 資料采集 收集慢性與急性FPIES兩組患兒的基本情況、治療前的臨床特征、常規(guī)實驗室檢查、內(nèi)鏡及影像學(xué)檢查、組織病理分析、口服耐受年齡,并進行比較。

1.3.2 實驗室檢查 本院實驗室采用光檢測器法及流體聚焦法分析白細胞、紅細胞、血小板、血紅蛋白等的計數(shù)；采用化學(xué)發(fā)光法檢測IL-6、TNF-α水平。

1.3.3 口服耐受年齡 采用開放式口服食物激發(fā)試驗(oral food challenge testing, OFC)明確過敏原和口服耐受時間,其中所有牛奶蛋白過敏患兒均接受了針對牛奶蛋白的開放性O(shè)FC,以30 min間隔分別給予0.1、1、3、10、30、100 mL。留觀4～6 h,以觀察其臨床表現(xiàn),并記錄牛奶口服耐受時間,確定口服耐受年齡；采用固體食物進行OFC時,則在30 min內(nèi)分3次將激發(fā)食物平均分給患兒,總量約0.3 g/kg食物蛋白[12],記錄口服耐受時間。

1.3.4 治療方案 急、慢性FPIES患兒均回避過敏食物,部分患兒給予深度水解或氨基酸配方粉。對合并嚴重感染、中重度脫水的慢性FPIES患兒,給予抗生素、白蛋白、丙種球蛋白靜脈滴注和補液治療；對合并中重度脫水的急性FPIES患兒給予靜脈補液治療,合并輕度脫水的患兒采用口服補液糾正脫水。

1.4 隨訪

所有患兒均接受門診或電話隨訪,隨訪至2021年6月,隨訪時間13～42個月。出院后每隔1個月隨訪1次,3個月后改為每3～6個月隨訪1次,監(jiān)測體重并根據(jù)開放性O(shè)FC記錄牛奶口服耐受年齡。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 急、慢性FPIES患兒一般情況比較

13例慢性FPIES患兒中,男7例,女6例；母乳喂養(yǎng)3例,人工喂養(yǎng)7例,混合喂養(yǎng)3例；特應(yīng)性家族史陽性3例,其中1例父親過敏性鼻炎,1例姐姐牛奶蛋白過敏,1例母親芒果過敏；特應(yīng)性疾病史4例,均為濕疹；順產(chǎn)6例,剖宮產(chǎn)7例；過敏原均為牛奶；均為早發(fā)型,重度9例,輕中度4例；不典型者(均為牛奶sIgE陽性)3例；5例先后誤診為敗血癥、化膿性腦膜腦炎、胃食管反流、急性壞死性小腸結(jié)腸炎。15例急性FPIES患兒中,男8例,女7例；母乳喂養(yǎng)5例,人工喂養(yǎng)6例,混合喂養(yǎng)4例；順產(chǎn)9例,剖宮產(chǎn)6例；2例過敏原為雞蛋,余13例為牛奶。

兩組患兒性別、出生方式、喂養(yǎng)方式、特應(yīng)性疾病史、家族史及牛奶sIgE陽性比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；慢性FPIES患兒首次發(fā)作中位年齡與診斷時中位年齡明顯早于急性FPIES患兒(P均<0.05)。見表1。

表1 兩組FPIES患兒一般情況比較

2.2 急、慢性FPIES患兒臨床表現(xiàn)比較

根據(jù)Fisher精確檢驗的結(jié)果可知,與急性FPIES患兒比較,慢性FPIES患兒更多表現(xiàn)為腹瀉、血便、發(fā)熱、營養(yǎng)不良,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05),而嘔吐、腹脹、嗜睡、低體溫、面色蒼白、低血壓、脫水差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05),見表2。

表2 兩組FPIES患兒臨床表現(xiàn)比較 例/%

2.3 急、慢性FPIES患兒治療前實驗室檢查數(shù)據(jù)比較

慢性FPIES患兒中,白細胞升高8例；中性粒細胞計數(shù)升高7例；嗜酸細胞絕對值升高5例；血紅蛋白下降7例；二氧化碳結(jié)合率下降6例；血清總IgE升高7例；CRP升高7例；總蛋白下降11例；白蛋白下降6例；4例低鈉血癥；5例代謝性酸中毒(重度2例)；2例行骨髓細胞學(xué)檢查,示紅系增生活躍,外周血涂片未見寄生蟲；1例腰椎穿刺檢查,腦脊液常規(guī)和生化未見異常；1例染色體核型:47,XY,+21。急性FPIES患兒中,白細胞升高6例；中性粒細胞計數(shù)升高4例；嗜酸細胞絕對值升高5例；血紅蛋白下降4例；二氧化碳結(jié)合率下降2例；血清總IgE升高4例；CRP升高4例；總蛋白下降3例；白蛋白下降3例；1例低鈉血癥；2例代謝性酸中毒(輕度2例)。

與急性FPIES患兒比較,慢性FPIES患兒中性粒細胞計數(shù)及CRP、IL-6水平明顯升高(P均<0.05),血清總蛋白、白蛋白、二氧化碳結(jié)合率、血紅蛋白明顯降低(P均<0.05)；而嗜酸細胞絕對值、血小板計數(shù)、總IgE、TNF-α水平兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。見表3。

2.4 急、慢性FPIES患兒內(nèi)鏡、病理和影像學(xué)檢查

慢性FPIES患兒2例行胃鏡檢查,1例上消化道黏膜未見異常,1例十二指腸球部黏膜粗糙,顆粒樣隆起；1例行胃鏡聯(lián)合結(jié)腸鏡檢查示十二指腸球、降部黏膜紅斑、糜爛；降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸黏膜可見淺凹潰瘍灶,觸之易出血。黏膜組織病理檢查示胃竇黏膜固有層內(nèi)少量淋巴細胞和嗜酸性粒細胞浸潤,降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸淺表黏膜活動性炎。2例心臟彩超,其中1例心包少量積液,1例心影臥位飽滿；6例行腹部立位片檢查,3例未見異常,3例腸管積氣擴張,其中2例可見多個小液平,部分腸管皺襞增厚。2例頭顱CT腦實質(zhì)內(nèi)未見異常密度影。4例上消化道造影未見異常。

表3 兩組FPIES患兒治療前實驗室數(shù)據(jù)比較

急性FPIES患兒1例行胃鏡檢查,上消化道黏膜未見異常；1例行胃鏡聯(lián)合結(jié)腸鏡檢查示十二指腸球部黏膜粗糙、乙狀結(jié)腸及直腸黏膜可見糜爛灶,黏膜組織病理檢查示乙狀結(jié)腸黏膜慢性活動性炎；5例行腹部立位片檢查,4例未見異常,1例腸管積氣明顯,可見多個小液平。

2.5 急、慢性FPIES患兒治療前外周血CRP與IL-6水平相關(guān)性分析

慢性FPIES患兒外周血CRP水平與IL-6水平呈正相關(guān)(r=0.90,P<0.001),見圖 1,而急性FPIES患兒無相關(guān)性。

圖1 慢性FPIES患兒外周血CRP水平與IL-6水平相關(guān)性分析

2.6 急、慢性FPIES患兒治療及轉(zhuǎn)歸

慢性FPIES組中2例母乳喂養(yǎng)患兒在乳母嚴格回避牛奶蛋白相關(guān)飲食后,癥狀緩解；其余11例均給予氨基酸配方治療,1例入院時接受了頭孢哌酮抗感染治療,1例入院時接受了亞胺培南抗感染治療,2例接受了白蛋白和人丙種球蛋白治療,出院時均臨床緩解,未再嘔吐,腹瀉緩解。所有患兒均接受了開放性O(shè)FC,慢性FPIES患兒中2例OFC目前仍陽性,其余11例牛奶口服耐受中位年齡為20(11～32)個月,其中2例在1歲內(nèi)牛奶口服耐受,6例1至2歲內(nèi),3例2至3歲內(nèi)。

急性FPIES組中4例母乳喂養(yǎng)患兒在乳母嚴格回避牛奶蛋白相關(guān)飲食后,癥狀緩解；4例予深度水解配方治療,5例給予氨基酸配方治療,2例雞蛋過敏患兒回避雞蛋類相關(guān)飲食；同時6例接受口服補液治療,5例給予靜脈補液治療。

3 討論

本研究結(jié)果顯示,慢性FPIES患兒首次發(fā)作中位年齡為28(2～60)d,均為早發(fā)型,與相關(guān)報道慢性FPIES患兒發(fā)病均小于4月齡一致[16]。研究發(fā)現(xiàn),治療前慢性FPIES患兒血清白蛋白、二氧化碳結(jié)合率、血紅蛋白較急性FPIES明顯降低(P<0.05),且更多表現(xiàn)為腹瀉、血便。

目前研究表明,固有免疫參與FPIES的發(fā)病,而自主神經(jīng)內(nèi)分泌通路的激活可促進固有免疫穩(wěn)態(tài)的破壞,導(dǎo)致單核細胞、嗜中性粒細胞、嗜酸性粒細胞和淋巴細胞活化[16]；其中單核細胞產(chǎn)生的細胞因子如IL-6、TNF-α等促進腸道炎癥反應(yīng)的發(fā)生,引起腸黏膜通透性增加,腸腔內(nèi)液體滲出增加[17]。已經(jīng)證實這些細胞因子可誘導(dǎo)中性粒細胞增多和血清CRP水平升高；CRP升高不僅與FPIES患兒癥狀的嚴重程度相關(guān),也與疾病活動度、耐受性延遲相關(guān)[18-19]。本研究發(fā)現(xiàn),與急性FPIES患兒相比,慢性FPIES患兒多表現(xiàn)為發(fā)熱,且CRP達(51.99±67.72) mg/L,但是與Lee等[20]研究顯示CRP僅有輕度升高(均<20 mg/dL)不同,相關(guān)差別機理尚待進一步研究。此外,本研究同時發(fā)現(xiàn)慢性FPIES患兒治療前IL-6水平與CRP 水平呈正相關(guān)(r=0.90,P<0.001),提示細胞促炎因子參與慢性FPIES的抗原特異性免疫反應(yīng)。

研究報道,唐氏綜合征患者更易伴有FPIES,其免疫失調(diào)導(dǎo)致TNF-α水平增高和IL-10 水平降低,而IL-10水平降低與FPIES病程延長相關(guān)[21-22]。本研究中有1例系21-三體綜合征患兒,至23個月齡時牛奶口服耐受,是否延長病程還需更多樣本研究。

本研究中3例慢性FPIES患兒行內(nèi)鏡檢查,鏡下見黏膜紅斑、糜爛、潰瘍,組織學(xué)檢查提示少量淋巴細胞浸潤、活動性炎。急性FPIES患兒內(nèi)鏡表現(xiàn)無特異性,故內(nèi)鏡檢查不建議作為常規(guī)檢查[23],但是對病程遷延、營養(yǎng)不良者,需與嗜酸細胞胃腸炎、炎癥性腸病、小腸淋巴管擴張癥、乳糜瀉等疾病相鑒別時,可行消化內(nèi)鏡和組織學(xué)檢查。

OFC是診斷FPIES的金標準。如果病史典型可進行診斷,尤其是對于有兩次或多次 FPIES 反應(yīng)的患者,則無需通過OFC確認。OFC更常用于評估過敏食物一段時間內(nèi)的口服免疫耐受。本研究中慢性FPIES患兒過敏原均為牛奶,其中2例牛奶sIgE陽性的患兒牛奶蛋白OFC目前仍陽性。研究發(fā)現(xiàn)2%～25% FPIES 患兒同時存在IgE介導(dǎo)的過敏反應(yīng),也是FPIES持續(xù)存在且口服耐受時間延遲的獨立危險因素[24]。

FPIES的治療主要為嚴格回避過敏食物。對于牛奶誘導(dǎo)的慢性FPIES嬰兒,鼓勵母乳喂養(yǎng)或使用深度水解配方,對有生長遲緩和多種食物過敏的慢性FPIES患兒應(yīng)考慮使用氨基酸配方[25]。慢性FPIES患兒中11例均接受了氨基酸配方的飲食治療,故建議早期使用氨基酸配方可以更迅速緩解癥狀,盡早改善低白蛋白血癥、體重增長不良和貧血。

總之,對有慢性腹瀉、間歇性嘔吐、血便的患兒伴外周血中性粒細胞計數(shù)、IL-6、CRP升高者,以及貧血、低白蛋白血癥、體重增長不良,應(yīng)考慮慢性FPIES的可能。