程梅蓮, 孫聞, 李小琴, 莊秀芬

(江蘇大學附屬醫(yī)院腫瘤科,江蘇 鎮(zhèn)江 212001)

乳腺癌是全球女性常見的惡性腫瘤,其發(fā)病率隨著年齡的增長而增加[1]。根據(jù)國家癌癥相關統(tǒng)計資料顯示,2015年我國共新增268.6萬例女性乳腺癌患者,其中80.1萬例年齡≥60歲[2]。長期隨訪發(fā)現(xiàn),老年乳腺癌患者往往死于心臟疾病、肺部疾病以及腦血管疾病等慢性基礎疾病[3],并非因乳腺癌本身原因而死亡。傳統(tǒng)的生存分析方法如Kaplan-Meier法、Cox比例風險回歸模型,將因其他原因?qū)е碌乃劳鲎鳛閯h失事件處理,往往會出現(xiàn)估計偏高甚至與事實相悖的結論[4]。因此,如何更為精確而又客觀地預測老年乳腺癌患者的預后影響因素顯得尤為重要。

競爭風險模型[5-6]作為一種處理具有競爭事件的生存分析技術,可分析多種具有潛在結局的生存數(shù)據(jù)；這些數(shù)據(jù)包括失效的時間跨度和導致失效的終點事件,目前已廣泛用于肺癌[7]、前列腺癌[8]、頭頸部癌[8]等多種腫瘤以及心臟病[9]、2型糖尿病[10]等慢性疾病的研究。監(jiān)測、流行病學和結果數(shù)據(jù)庫(Surveillance, Epidemiology, and End Results, SEER)是由美國國立癌癥研究所于1973 年建立的大型腫瘤登記注冊數(shù)據(jù)庫之一,目前覆蓋美國約28%的癌癥患者[11]。以往關于老年乳腺癌患者預后的研究多為單中心,其結果可能存在一定的偏倚。因此,本研究基于SEER數(shù)據(jù)庫,利用競爭風險模型分析影響老年女性乳腺癌患者的乳腺癌特異性死亡和非乳腺癌死亡的預后因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象

將SEER數(shù)據(jù)庫(https:∥seer.cancer.gov/)中2006年至2010年期間年齡≥70歲女性乳腺癌患者納入本研究。

納入標準:初次確診的非轉(zhuǎn)移性且行手術治療的乳腺癌患者；年齡≥70歲；病理類型為浸潤性導管癌；臨床病理資料較為完整。排除標準:男性乳腺癌患者；其他病理類型乳腺癌；未接受手術治療；臨床病理資料不完整。

1.2 患者信息采集

納入的變量包括患者年齡、婚姻狀況、種族、腫瘤分化程度、腫瘤T分期、淋巴結N分期、雌激素受體狀態(tài)、放療、化療、死亡原因(乳腺癌特異性死亡和非乳腺癌死亡)以及生存時間。

SEER數(shù)據(jù)庫將腫瘤分化程度分為Ⅰ級(高度分化)、Ⅱ級(中度分化)、Ⅲ級(低度分化)和Ⅳ級(未分化)。

1.3 結局事件的定義

隨訪截止時間為2016年12月31日?；颊咚劳鲈虬ㄈ橄侔┨禺愋运劳龊头侨橄侔┧劳?其中將非乳腺癌死亡視為競爭事件。生存時間為乳腺癌確診日期至死亡或至最后隨訪日期。

1.4 統(tǒng)計學分析

利用R 3.6.0統(tǒng)計軟件中的“cmprsk”包進行統(tǒng)計學分析,采用累積發(fā)生函數(shù)對不同分組間的死亡率進行單因素分析,組間差異使用Gray檢驗。將單因素分析中具有統(tǒng)計意義的變量納入多因素分析,利用“crr”函數(shù)進行部分比例風險回歸模型的多因素分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 納入患者的一般情況

共納入31 823例行手術治療的老年乳腺癌患者,其中,27 302例為白種人(85.8%),26 557例雌激素受體陽性(83.5%),21 510例腫瘤T分期較早(T1:67.6%),23 779例無淋巴結轉(zhuǎn)移(N0,74.7%)。

老年乳腺癌患者中位年齡為77(70～103)歲。通過中位時間為84(1～131)個月的隨訪,共有13 075例死亡,其中3 735例因乳腺癌死亡,9 340例因非乳腺癌死亡。在非乳腺癌死因中,心臟病2 662例(28.5%)、肺部疾病1 235例(13.2%)及腦血管疾病741例(7.9%)。由圖1可見,老年乳腺癌患者非乳腺癌死亡率遠高于乳腺癌特異性死亡率,且隨著隨訪時間延長,差異更加明顯,說明老年乳腺癌患者更多死于心臟病等其他疾病,而不是乳腺癌本身。

圖1 不同原因的累積死亡曲線

2.2 老年乳腺癌患者預后單因素及多因素分析

2.2.1 老年乳腺癌患者的單因素分析 患者1年、3年及5年的乳腺癌特異性死亡率分別為1.47%、5.39%及8.71%,非乳腺癌死亡率分別為2.17%、8.49%和15.79%。單因素分析結果顯示,表1中所有變量均是影響老年乳腺癌患者乳腺癌特異性死亡的預后因素；除N分期及腫瘤位置兩個變量外,其余變量均是影響老年乳腺癌患者非乳腺癌死亡的預后因素。

表1 乳腺癌死亡和非乳腺癌死亡預后單因素分析

2.2.2 老年乳腺癌患者的多因素預后分析 利用累積風險模型進行多因素預后分析,結果顯示,年齡、婚姻狀態(tài)、種族、雌激素受體狀態(tài)、腫瘤分化程度、T分期、N分期及放療是影響老年女性患者乳腺癌特異性死亡的獨立預后因素；年齡、婚姻狀態(tài)及雌激素受體狀態(tài)等因素是影響老年乳腺癌患者非乳腺癌死亡的獨立預后因素。見表2。

表2 影響老年乳腺癌患者預后的多因素分析

續(xù)表

3 討論

本研究通過中位時間84個月隨訪,共有13 075例老年乳腺癌患者死亡，其中,心臟病、肺部疾病及腦血管疾病是老年乳腺癌患者常見的非乳腺癌死亡原因。研究顯示,肺炎、心血管疾病是老年肺癌患者常見的非肺癌死亡原因[12],本研究結果與其相似。此外,本研究中共有9 340例患者因非乳腺癌原因死亡(71.43%),這與既往研究結果[13]相似,即相當高比例的老年患者死亡并非因原發(fā)疾病。一項關于癌癥患者死因的研究顯示,癌癥患者非癌癥的死亡率較健康者增加近50%[14]。因此,不能忽視非癌癥死因?qū)夏臧┌Y患者預后產(chǎn)生的影響,臨床工作中應充分權衡治療原發(fā)病的獲益程度及不良反應,治療措施應盡可能個體化,側重于基礎疾病的治療。

本研究結果顯示,雌激素受體陽性是影響老年患者死于非乳腺癌的不良預后因素(P<0.001)。這可能是由于與雌激素受體陰性患者相比,雌激素受體陽性的老年乳腺癌患者腫瘤生物學行為較好、腫瘤分化程度高及腫瘤惰性程度高等特性,具有較好的生存預后,因而其更可能因非乳腺癌原因死亡。此外,研究表明,侵襲性相對較高的非霍奇金淋巴瘤亞型患者死于原發(fā)疾病的比例相對較高[15]。本研究顯示,種族是影響老年患者乳腺癌特異性死亡的獨立預后因素。這可能與種族基因的異質(zhì)性有關,也可能與白種人享受更多的醫(yī)療資源,接受更好的治療相關。

本研究顯示,接受化療未能降低老年患者的乳腺癌特異性死亡率(P=0.350),這可能由于老年乳腺癌患者絕大多數(shù)為雌激素受體陽性(26 557例, 83.5%)對化療不敏感。由此提示,在對70歲以上老年乳腺癌患者進行化療時應評估其能否從化療中受益,避免因過度治療而導致的不良反應。

研究顯示,慢性疾病的種類[16]、個數(shù)[17]及體力狀態(tài)評分[12]均是影響老年乳腺癌患者預后轉(zhuǎn)歸的重要因素。由于SEER數(shù)據(jù)庫自身的局限性,本研究尚存在一些不足,未能提供老年患者并存的慢性疾病種類及體力狀態(tài)評分；未能提供患者接受內(nèi)分泌治療以及詳盡的化療方案信息,而這些因素均能影響患者預后。因此,后續(xù)有待進一步研究。

綜上所述,本研究基于SEER數(shù)據(jù)庫利用競爭風險模型分析顯示,老年乳腺癌患者在隨訪過程中更多因非乳腺癌原因死亡而非乳腺癌特異性死亡；此外,接受放療可以降低患者的乳腺癌特異性死亡及非乳腺癌死亡。