馮 群，姚景春，范玉蘭，程國良，李 欣，關(guān)永霞，張貴民, *

基于“五原則”的開心散質(zhì)量標(biāo)志物（Q-Marker）的預(yù)測分析

馮 群1，姚景春1，范玉蘭2，程國良3，李 欣3，關(guān)永霞1，張貴民1, 3*

1. 中藥制藥共性技術(shù)國家重點實驗室，山東 臨沂 276006 2. 臨沂市第四人民醫(yī)院，山東 臨沂 276005 3. 魯南制藥集團(tuán)股份有限公司，山東 臨沂 276006

開心散源自于唐代醫(yī)家孫思邈《備急千金要方·卷十四·小腸腑》，由遠(yuǎn)志、人參各4分，茯苓2兩，菖蒲1兩組成。開心散是養(yǎng)心開竅、健脾安神、交通心腎的代表性方劑，現(xiàn)收錄于《古代經(jīng)典名方目錄（第一批）》，可治療心失所養(yǎng)、痰阻心竅、心腎不交所致之善忘。臨床常用于改善記憶力衰退、語言障礙、認(rèn)知功能障礙、人格改變等神經(jīng)精神疾病的癥狀，并且對輕、中度抑郁癥及阿爾茨海默癥有一定的治療作用[1-4]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，開心散具有抗抑郁、抗衰老、抗老年癡呆、改善學(xué)習(xí)記憶能力、抗疲勞、鎮(zhèn)靜安神等作用[5-6]。

隨著日常生活壓力的逐漸加大，人類的精神健康問題也逐漸突現(xiàn)，全球老年癡呆患者超過3500萬，抑郁癥患者更是達(dá)到3.2億[7]。開心散的顯著治療效果得到認(rèn)可。國家中醫(yī)藥管理局與國家藥品監(jiān)督管理局公布了第一批古代經(jīng)典名方，并出臺一系列政策推動其制劑的開發(fā)。質(zhì)量標(biāo)志物（quality marker，Q-Marker）是劉昌孝院士[8-9]提出的概念，從質(zhì)量傳遞與溯源、成分特有性、成分有效性、復(fù)方配伍環(huán)境、成分可測性5個方面來論述中藥Q-Marker研究和發(fā)現(xiàn)的路徑，可作為反映中藥安全性和有效性的標(biāo)示性物質(zhì)，進(jìn)而對復(fù)方制劑進(jìn)行質(zhì)量控制。為保證開心散臨床用藥的安全性和有效性，本文在梳理現(xiàn)代研究文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，依據(jù)Q-Marker篩選的“五原則”[10]，對開心散Q-Marker的確定進(jìn)行分析與論證，以期為開心散的后續(xù)開發(fā)及質(zhì)量控制研究提供參考依據(jù)。

1 基于質(zhì)量傳遞與溯源的Q-Marker預(yù)測分析

1.1 原藥材化學(xué)物質(zhì)的辨識

1.2 組方化學(xué)物質(zhì)的辨識

1.3 吸收及代謝成分的辨識與表征

1.4 藥材原有成分-制劑原型成分-吸收效應(yīng)成分的傳遞和變化

從質(zhì)量傳遞與溯源的角度，血中的效應(yīng)成分是質(zhì)量傳遞體系的最終環(huán)節(jié)，也是中藥Q-Marker確定的重要依據(jù)[8]。通過對開心散原藥材、開心散及其入血成分的系統(tǒng)辨識，進(jìn)一步將開心散中成分及其入血成分進(jìn)行對比歸類，發(fā)現(xiàn)61個入血成分均可溯源到開心散及其單味藥材中，結(jié)果見圖1。因此，具有溯源性的66個體內(nèi)吸收成分可作為開心散的Q-Marker。

圖1 開心散中物質(zhì)變化示意圖

2 基于成分特有性的Q-Marker預(yù)測分析

成分特有性是中藥鑒別、質(zhì)量評價與控制的重要條件之一。開心散由人參、遠(yuǎn)志、茯苓、石菖蒲組成。故對以上4味藥的成分特有性和生源途徑進(jìn)行初步分析。

2.1 人參成分的特有性分析

人參是傳統(tǒng)名貴藥材之一，為五加科植物人參C. A. Mey.的干燥根和根莖，含有人參皂苷類、多糖類、揮發(fā)油類成分[27-28]。人參皂苷屬于三萜類成分，為人參的主要藥理活性成分，同時也是人參屬藥材的特征性成分。人參皂苷類成分由甲戊二羥酸途徑合成，以法尼基焦磷酸為直接前體，經(jīng)過一系列酶催化反應(yīng)，生成原人參二醇和原人參三醇，再經(jīng)過尿苷二磷酸-糖基轉(zhuǎn)移酶的催化形成相應(yīng)的達(dá)瑪烷型人參皂苷，原人參二醇型皂苷有人參皂苷Rbl、人參皂苷Rb2、人參皂苷Rc、人參皂苷Rd、人參皂苷Rg3、人參皂苷Rh2等，原人參三醇型皂苷有人參皂苷Re、人參皂苷Rgl、人參皂苷Rg2、人參皂苷Rf、人參皂苷Rhl等。

2.2 遠(yuǎn)志成分的特有性分析

2.3 茯苓成分的特有性分析

茯苓為多孔菌科真菌茯苓(Schw.) Wolf的干燥菌核[27]，文獻(xiàn)研究表明，茯苓化分復(fù)雜，包括二萜類、三萜類、多糖類、甾醇類等成分。其中茯苓酸、土莫酸、茯苓新酸、松苓酸等三萜類化合物，是茯苓主要的活性成分，是特征性成分[12,21]。茯苓三萜由甲羥戊酸途徑合成，生成的法尼基焦磷酸催化合成鯊烯，進(jìn)而轉(zhuǎn)化為茯苓三萜[31]。

2.4 石菖蒲成分的特有性分析

石菖蒲為天南星科植物石菖蒲Schott的干燥根莖，其化學(xué)成分包括揮發(fā)油、生物堿、黃酮、糖類等。《中國藥典》2020年版將石菖蒲揮發(fā)油含量作為質(zhì)量檢測標(biāo)準(zhǔn)，其藥材中揮發(fā)油不得低于1.0%，其飲片中揮發(fā)油不得低于0.7%[27]?；趯κ牌褤]發(fā)油化學(xué)成分特有性和差異性分析，β-石竹烯、順式甲基異丁香酚、反式甲基異丁香酚、β-細(xì)辛醚和α-細(xì)辛醚等揮發(fā)油類成分可被認(rèn)定為石菖蒲的Q-Marker[32-33]。

3 基于成分與有效性關(guān)聯(lián)的Q-Marker預(yù)測分析

4 基于復(fù)方配伍環(huán)境的Q-Marker預(yù)測分析

中藥復(fù)方的功效通常是多種藥物協(xié)同作用的結(jié)果。心藏神明之氣，主記性，心氣不足，失智不聰。開心散是養(yǎng)心安神的基本方。方中人參具有補益元氣、安神益智之功，為君藥；重用茯苓，味甘，性平，能安神益智、健脾滲濕，為臣藥；遠(yuǎn)志為佐藥，安神定志、化痰開竅；石菖蒲具有益智醒神、發(fā)散藥性、引藥入經(jīng)之效，為佐使。全方重用茯苓以養(yǎng)心安神、健脾滲濕；茯苓與菖蒲配伍增強開竅滲濕之效，又可與遠(yuǎn)志加強交通心腎之功；人參與遠(yuǎn)志配伍增強益氣養(yǎng)心安神之功，遠(yuǎn)志與石菖蒲可加強化痰開竅之效[47]。綜上，全方配伍，藥性平和，以補為主，標(biāo)本兼治具有養(yǎng)心開竅、健脾安神、交通心腎之功，可治療心失所養(yǎng)、痰阻心竅、心腎不交所致之善忘[48-49]。

藥動學(xué)可反映中藥復(fù)方的體內(nèi)過程。通過對開心散及其單味藥的藥動學(xué)對比分析，石菖蒲能夠顯著提高人參皂苷Rb1、人參皂苷Rg1和人參皂苷Re的藥動學(xué)參數(shù)值，促進(jìn)體內(nèi)吸收，這與石菖蒲芳香開竅、引藥入經(jīng)的功效相吻合；來源于遠(yuǎn)志的活性成分最大血藥濃度降低而藥-時曲線下面積增加，表明配伍可以在保證生物利用度的同時緩解遠(yuǎn)志引起的急性毒性；復(fù)方中源于茯苓的活性成分基本無變化[21,50]。

5 基于成分可測性的Q-Marker預(yù)測分析

6 結(jié)語

表1 開心散的Q-Markers信息

Table 1 Information of Q-Markers of Kaixin Powder

中文名稱英文名稱分子式CAS號相對分子質(zhì)量來源 人參皂苷Rb1ginsenoside Rb1C54H92O2341753-43-9 1 109.3人參 人參皂苷Reginsenoside ReC48H82O1851542-56-4 947.2人參 人參皂苷Rg1ginsenoside Rg1C42H72O1422427-39-0 801.0人參 細(xì)葉遠(yuǎn)志皂苷tenuifolinC36H56O1220183-47-5 680.8遠(yuǎn)志 3,6′-二芥子?；崽?,6′-disinapoyl sucroseC34H42O19139891-98-8 754.7遠(yuǎn)志 遠(yuǎn)志𠮿酮IIIpolygalaxanthone IIIC25H28O15162857-78-5 568.5遠(yuǎn)志 茯苓酸pachymic acidC33H52O529070-92-6 528.8茯苓 β-細(xì)辛醚β-asaroneC12H16O35273-86-9 208.25石菖蒲 α-細(xì)辛醚α-asaroneC12H16O32883-98-9 208.25石菖蒲

圖2 開心散Q-Markers的化學(xué)結(jié)構(gòu)

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Predictive analysis on quality markers (Q-Marker) of Kaixin Powder based on “five principles”

FENG Qun1, YAO Jing-chun1, FAN Yu-lan2, CHENG Guo-liang3, LI Xin3, GUAN Yong-xia1, ZHANG Gui-min1, 3

1. State Key Laboratory of Generic Manufacture Technology of Chinese Traditional Medicine, Linyi 276006, China 2. Linyi Fourth People’s Hospital, Linyi 276005, China 3. Lunan Pharmaceutical Group Co., Ltd., Linyi 276006, China

Kaixin Powder, a famous classical formula with definite clinical efficacy in treatment of amnesia, was included in the. Kaixin Powder has the effects of heart losing nourishment, mental confusion due to phlegm stagnation, and amnesia by heart-kidney imbalance and its main indications include improving symptoms of neurological and psychotic disorders, such as loss of memory, language and cognitive disorders and personality change. The relevant references of Kaixin Powder on chemical constituents, quality control, pharmacokinetics, pharmacological actions, and clinical application were searched and analyzed. According to the results, ginsenoside Rb1, ginsenoside Re, ginsenoside Rg1, tenuifolin, 3,6′-disinapoyl sucrose, polygalaxanthone Ⅲ, pachymic acid, β-asarone and α-asarone were considered quality markers (Q-Marker) because of their good specificity and testability, in order to provide scientific basis for quality control research of Kaixin Powder.

Kaixin Powder; quality marker; ginsenoside Rb1; ginsenoside Re; ginsenoside Rg1; tenuifolin; 3,6′-disinapoyl sucrose; polygalaxanthone III; pachymic acid; β-asarone; α-asarone

R282.710.5

A

0253 - 2670(2022)11 - 3550 - 07

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.11.033

2021-11-12

國家重點研發(fā)計劃項目（2019YFC1711205）；臨沂市蘭山區(qū)科技發(fā)展計劃項目（2026）

馮 群（1990—），碩士，工程師，主要從事中藥新藥研發(fā)與安全性評價。E-mail: fengchangqun@163.com

張貴民，工程應(yīng)用研究員，主要從事新藥研發(fā)。E-mail: gmzhanglunan@163.com

[責(zé)任編輯 崔艷麗]