陳家琪，包丹丹，張 悅，岳天祥，張 鈳，李范珠*，樸寄綱*

附子-大黃藥對(duì)治療陽(yáng)虛類(lèi)疾病配伍機(jī)制研究進(jìn)展

陳家琪1，包丹丹2#，張 悅1，岳天祥1，張 鈳1，李范珠1*，樸寄綱1*

1. 浙江中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，浙江 杭州 311403 2. 浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院（浙江省中醫(yī)院），浙江 杭州 310053

附子-大黃為典型的寒熱藥對(duì)，首見(jiàn)于《金匱要略》之大黃附子湯，二藥配伍可發(fā)揮減毒增效的作用，故已廣泛應(yīng)用于臨床?；谥兴幣湮槔碚撽U釋了附子-大黃藥對(duì)配伍關(guān)系，通過(guò)綜述近年來(lái)關(guān)于其配伍的研究，從其配伍后毒性及有效成分體外含量、體內(nèi)代謝變化，藥效變化和治療陽(yáng)虛類(lèi)疾病的應(yīng)用等方面具體闡釋了附子-大黃藥對(duì)減毒增效的內(nèi)在配伍機(jī)制，以期為中藥復(fù)方配伍規(guī)律的總結(jié)提供科學(xué)依據(jù)和參考，為臨床更安全有效地應(yīng)用附子-大黃藥對(duì)提供理論依據(jù)。

附子；大黃；藥對(duì)；陽(yáng)虛；配伍機(jī)制；減毒增效

藥對(duì)作為中藥配伍的最小單位，是歷代醫(yī)家長(zhǎng)期遣方用藥的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，以臨床病證所采用的相應(yīng)治法為前提，以中藥七情配伍理論和藥性理論等為依據(jù)，由相對(duì)固定的2味中藥配伍而成，隱含著復(fù)方的規(guī)律性特征與辨證施治的內(nèi)涵[1]。附子有“回陽(yáng)救逆第一品藥”之稱(chēng)，但在《神農(nóng)本草經(jīng)》中明確被列為下品中藥，“下品多毒，不可久服”[2]；而素有“將軍”之稱(chēng)的大黃，雖為瀉下良藥，但其苦寒之性峻烈[3]。中藥的毒性不僅指其毒副作用還可指其偏性之性，故二藥單獨(dú)使用均具有一定的毒性，但其配伍可達(dá)到減毒增效的效果。附子-大黃藥對(duì)首見(jiàn)于《金匱要略》之大黃附子湯，其重用附子以溫陽(yáng)散寒、止腹脅疼痛，配用大黃以瀉下通便、蕩滌積滯，主治寒積便秘，二藥配伍為典型的寒熱配伍，并開(kāi)創(chuàng)溫下之先河[4]。有學(xué)者統(tǒng)計(jì)《中醫(yī)方劑大辭典》發(fā)現(xiàn)含附子-大黃藥對(duì)的方劑共266首，可見(jiàn)其已廣泛應(yīng)用于臨床[5]。研究表明以寒制熱對(duì)附子的減毒作用強(qiáng)于以甘緩毒、以柔克剛、調(diào)正抑毒3種配伍類(lèi)型[6]。因此，揭示附子-大黃藥對(duì)配伍機(jī)制，對(duì)深入探究以寒制熱的減毒機(jī)制、研究其復(fù)方配伍規(guī)律、指導(dǎo)其復(fù)方臨床使用等都具有重要意義。本文基于中藥七情配伍理論和藥性理論對(duì)附子-大黃藥對(duì)配伍關(guān)系進(jìn)行闡釋?zhuān)瑸槠渑湮檠芯刻峁┲嗅t(yī)理論基礎(chǔ)；從其配伍后毒性及有效成分體外含量、體內(nèi)代謝變化，藥效變化及治療陽(yáng)虛類(lèi)疾病的應(yīng)用方面綜述近年來(lái)關(guān)于其配伍的研究，并參考現(xiàn)代研究文獻(xiàn)，更全面地闡釋附子-大黃藥對(duì)配伍的減毒增效機(jī)制。

1 附子-大黃藥對(duì)配伍關(guān)系

“藥有個(gè)性之專(zhuān)長(zhǎng)，方有合群之妙用”，善用有毒中藥并通過(guò)配伍糾正偏性和制約毒性是中醫(yī)用藥的特色。

《神農(nóng)本草經(jīng)》所創(chuàng)立的七情配伍理論是經(jīng)長(zhǎng)期臨床實(shí)踐對(duì)不同中藥配伍所產(chǎn)生的藥理作用的歸納與總結(jié)，它從單行、相須、相使、相惡、相畏、相殺、相反7種配伍中揭示了中藥配伍的增效、減毒、減效、增毒的4大規(guī)律，其中相殺、相畏配伍是有毒中藥配伍減毒的主要理論依據(jù)。附子-大黃藥對(duì)相畏、相殺以實(shí)現(xiàn)減毒，大黃可降低附子毒性成分含量以減輕其毒副作用，附子在保持大黃瀉下功效的同時(shí)降低大黃寒性成分含量而緩解其峻烈之性。中藥藥性包括四氣、五味、歸經(jīng)、升降浮沉、毒性等，是中藥作用的基本性質(zhì)和特征的高度概括，四氣五味是其重要組成部分[7]。張景岳在《類(lèi)經(jīng)》中指出：“所謂毒者，因氣味之偏也”，部分有毒藥物的氣味峻烈燥急，或以辛苦氣燥、辛散走竄之性為勝，或以大寒大熱之氣為勝[8]。為制約氣味峻猛藥物的毒性，藥物可按氣味相反配伍如附子-大黃藥對(duì)，雖不可相輔相成，但可形成牽制效應(yīng)從而調(diào)其偏性制其毒性[8]。從“寒、熱、溫、涼”四氣方面分析，附子性熱，易助陽(yáng)化火、耗傷陰津；大黃性寒，易傷人陽(yáng)氣、胃氣，二藥通過(guò)寒熱配伍以制約其寒熱偏性所過(guò)之弊。附子可緩和大黃苦寒之性，大黃可佐制附子辛熱之性并保留原有瀉下之功效，二藥互制互補(bǔ)，共奏溫陽(yáng)祛寒、瀉下攻積之功[4,8-9]。從“酸、苦、甘、辛、咸”五味方面分析，附子味辛，具有發(fā)散、行氣之功，但辛散太過(guò)可耗傷氣陰；大黃味苦，具有降泄通下作用，但苦寒太過(guò)易敗胃。二藥屬辛苦配伍，大黃可制附子之辛散，使附子有溫經(jīng)止痛及散寒之功，而無(wú)傷陰耗氣之弊，可起辛開(kāi)苦降、調(diào)理氣機(jī)、調(diào)和脾胃的作用；辛味屬陽(yáng)，苦味屬陰，二藥配伍還可共同調(diào)整機(jī)體的陰陽(yáng)平衡[8-10]。綜上，基于中藥七情配伍理論和藥性理論，附子-大黃藥對(duì)配伍關(guān)系可從相畏相殺配伍、寒熱配伍、辛苦配伍3個(gè)方面進(jìn)行闡釋?zhuān)w現(xiàn)了其配伍后去性取用和減毒增效的特點(diǎn)，證明了二藥配伍使用的合理性和科學(xué)性。

2 附子-大黃藥對(duì)配伍后活性成分的變化

2.1 配伍大黃對(duì)附子毒性及有效成分的影響

2.1.1 對(duì)毒性及有效成分體外含量變化的影響 生物堿是附子具有明顯特征的主要有效成分，包括C19型二萜生物堿類(lèi)、C20型二萜生物堿類(lèi)、酰胺類(lèi)、季銨鹽類(lèi)、阿樸啡類(lèi)等，非生物堿部分可分為黃酮類(lèi)、多糖、皂苷等。其中數(shù)量最多的C19型二萜生物堿多以烏頭堿骨架為主，根據(jù)酯鍵連接情況可分為醇胺型、單酯型和雙酯型生物堿，酯鍵數(shù)量與附子毒性密切相關(guān)，其毒性從小到大依次為醇胺型、單酯型、雙酯型[11-12]。雙酯型C19二萜生物堿是生附子中含量最高、毒性最強(qiáng)的一類(lèi)生物堿，包括烏頭堿（aconitine，AC）、新烏頭堿（mesaconitine，MA）、次烏頭堿（hypaconitine，HA）等，導(dǎo)致生附子具有極強(qiáng)的心臟急性毒性、神經(jīng)毒性等，但其在低濃度時(shí)可發(fā)揮適當(dāng)?shù)乃幮13]。炮制或煎煮可使雙酯型生物堿水解轉(zhuǎn)化成毒性較弱和藥效較溫和的單酯型生物堿，包括苯甲酰新烏頭原堿（benzoylmesaconine，BMA）、苯甲酰烏頭原堿（benzoylaconine，BAC）、苯甲酰次烏頭原堿（benzoylhypaconine，BHA）等，甚至還可進(jìn)一步水解為毒性更弱的醇胺型生物堿，包括烏頭原堿（aconine，ACN）等，從而促進(jìn)毒性物質(zhì)轉(zhuǎn)化，生物活性增強(qiáng)，一定程度上減弱附子毒性[11-14]。

傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)常用的減毒方法除了依法炮制、控制劑量、延長(zhǎng)煎煮，還有合理配伍，其可調(diào)偏性制毒性以增加用藥安全，同時(shí)促進(jìn)藥效發(fā)揮[12]?，F(xiàn)代研究表明生附子及其炮制品（黑順片、白附片等）與大黃按一定比例配伍后，其毒性成分含量均可降低以實(shí)現(xiàn)減毒，也有學(xué)者對(duì)大黃減弱附子毒性的具體機(jī)制及物質(zhì)基礎(chǔ)進(jìn)行了深入探究。梁佳佳等[15]對(duì)生附子-大黃藥對(duì)配伍前后溶液中AC、MA、HA提取后測(cè)定其含量，對(duì)比發(fā)現(xiàn)配伍后這3種雙酯型生物堿含量均明顯降低，證實(shí)大黃可顯著降低雙酯型生物堿體外含量以減弱生附子毒性。有研究通過(guò)檢測(cè)黑順片-大黃按不同比例配伍煎煮適宜時(shí)間后水煎液中BMA、BAC、BHA含量，比較可知這3種單酯型生物堿含量在配伍后均明顯下降，配伍比例為1∶1時(shí)三者含量均最低，即1∶0＞2∶1＞1∶2＞1∶1，表明大黃在合煎過(guò)程中可通過(guò)降低黑順片中單酯型生物堿含量實(shí)現(xiàn)減毒，且1∶1配伍時(shí)減毒效果較佳[16]。也有研究通過(guò)對(duì)比不同配伍比例的黑順片-大黃提取液中的總生物堿含量（1∶1＞2∶1＞1∶2＞1∶0），說(shuō)明1∶1配伍后提取液中有效成分含量較高，利于黑順片的藥效發(fā)揮[17]。周靜波[18]分別測(cè)定生附子、白附片、黑順片配伍大黃煎煮適宜時(shí)間后酯型生物堿含量，對(duì)比發(fā)現(xiàn)配伍后各組的酯型生物堿含量均降低，其中生附子組含量下降幅度最高，說(shuō)明大黃可促進(jìn)生附子及其炮制品有毒組分的水解以實(shí)現(xiàn)減毒，對(duì)生附子減毒作用最明顯。該研究通過(guò)附子-大黃有效部位配伍發(fā)現(xiàn)附子總堿配伍大黃總蒽醌后AC、MA、HA含量明顯呈下降趨勢(shì)，且降低幅度與大黃總蒽醌的量呈正相關(guān)性，說(shuō)明大黃蒽醌類(lèi)化合物可促進(jìn)雙酯型生物堿水解，因?yàn)槠浞肿又卸鄮в兴嵝曰鶊F(tuán)，能與雙酯型生物堿發(fā)生反應(yīng)。葉強(qiáng)[17]通過(guò)觀察黑順片-大黃及附子總堿-大黃多糖配伍煎煮6 h內(nèi)AC、MA、HA的溶出率曲線，發(fā)現(xiàn)其趨勢(shì)基本一致：AC、MA、HA溶出率均先以較快速度達(dá)到峰值但其大小低于配伍前，說(shuō)明煎煮前期配伍大黃或大黃多糖均可提高雙酯型生物堿溶出速度但不使其體外含量增加；之后溶出率隨煎煮時(shí)間延長(zhǎng)逐漸下降，也隨大黃多糖比例的增加而下降，說(shuō)明配伍能促進(jìn)雙酯型生物堿水解進(jìn)而降低其含量，且大黃多糖為大黃加快附子毒性成分溶出并促進(jìn)其水解從而實(shí)現(xiàn)減毒的物質(zhì)基礎(chǔ)。除此之外也發(fā)現(xiàn)附子總堿配伍大黃鞣質(zhì)后，水煎液中AC、MA、HA的溶出也隨大黃鞣質(zhì)比例的升高逐漸減緩，說(shuō)明大黃鞣質(zhì)也可為大黃實(shí)現(xiàn)減毒的物質(zhì)基礎(chǔ)，機(jī)制為弱酸性的大黃鞣質(zhì)會(huì)與雙酯型生物堿發(fā)生酸堿中和反應(yīng)，生成不被腸道所吸收的鞣酸烏頭堿鹽[17-18]。

2.1.2 對(duì)毒性及有效成分體內(nèi)代謝的影響 大黃對(duì)附子的減毒作用不僅通過(guò)在體外影響其雙酯型和單酯型生物堿含量而實(shí)現(xiàn)，還能通過(guò)影響二者在體內(nèi)的代謝過(guò)程包括吸收、分布、代謝和排泄，引入藥動(dòng)學(xué)深入分析更全面闡釋配伍后大黃對(duì)附子的減毒增效機(jī)制。Zhang等[19]對(duì)AC、BAC、CAN（可分別代表雙酯型、單酯型、醇胺型生物堿）的藥動(dòng)學(xué)進(jìn)行了研究，結(jié)果表明3種生物堿均能被快速吸收，BAC的達(dá)峰時(shí)間（max）最短，而AC的峰濃度（max）最大；毒性最大的AC消除半衰期（1/2）最小，在體內(nèi)較BAC和ACN更易代謝及更快消除；這3種生物堿分布于所有器官中，而AC的分布速度最慢及區(qū)域最小；AC和ACN主要通過(guò)尿液排泄，而B(niǎo)AC則通過(guò)糞便排泄。說(shuō)明附子在快速發(fā)揮藥效的同時(shí)也產(chǎn)生了很強(qiáng)的毒性，盡管毒性最強(qiáng)的雙酯型生物堿會(huì)以較快速度代謝和消除，故抑制雙酯型生物堿的吸收應(yīng)是減弱附子毒性的關(guān)鍵。Liu等[20]對(duì)附子單提液和大黃附子湯中HA、BMA、BAC、BHA在大鼠血漿中的藥動(dòng)學(xué)差異進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)正常大鼠ig大黃附子湯后HA、BMA、BAC、BHA的max、血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC0～t）、清除率（CL）與附子單提液相比均顯著性減小，其中BMA、BAC、BHA的1/2、平均駐留時(shí)間（MRT0～）、表觀分布容積（d）均顯著性增大，HA的max呈顯著性延長(zhǎng)，說(shuō)明大黃附子湯可通過(guò)抑制附子中HA、BMA、BAC、BHA的吸收，并明顯減慢毒性更強(qiáng)的HA吸收速度來(lái)減弱附子的毒性，并通過(guò)延長(zhǎng)毒性較弱的BMA、BAC、BHA在體內(nèi)的滯留時(shí)間和延緩其消除使大黃附子湯的療效增強(qiáng)。為深入探究大黃附子湯中附子-大黃藥對(duì)配伍機(jī)制，任常諭[16]研究了黑順片-大黃藥材配伍對(duì)HA、BMA、BAC、BHA在正常比格犬體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)的影響。結(jié)果與黑順片單煎液比較，發(fā)現(xiàn)黑順片-大黃水煎液中的HA、BMA、BAC、BHA的max均顯著性延長(zhǎng)，AUC0～t和max均呈下降趨勢(shì)，說(shuō)明大黃可延緩這4種生物堿的吸收并降低其在體內(nèi)的吸收程度，進(jìn)而減弱附子毒性。同時(shí)雙酯型生物堿HA的1/2比另3種單酯型生物堿短，也表明在體內(nèi)雙酯型生物堿會(huì)比單酯型生物堿消除更快，從而減少其毒副作用。結(jié)果也發(fā)現(xiàn)其MRT0～t和d呈上升趨勢(shì)，說(shuō)明大黃可延長(zhǎng)其在體內(nèi)的滯留時(shí)間，利于其更好地分布于靶器官?gòu)亩龠M(jìn)附子藥效的發(fā)揮。改善附子毒性成分的分布也可減少其在非靶向部位的劑量以減少附子的毒副作用。機(jī)體不同的生理病理狀態(tài)會(huì)對(duì)指標(biāo)性成分的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)產(chǎn)生不同的影響[21]。張艷等[22]研究發(fā)現(xiàn)附子總生物堿配伍大黃蒽醌給藥后，附子總生物堿的7種指標(biāo)性成分在陽(yáng)虛便秘大鼠體內(nèi)的總?cè)胙枯^正常大鼠更大、代謝也更快，說(shuō)明總生物堿在發(fā)揮治療作用時(shí)吸收程度會(huì)增加、代謝加快、生物利用度增加，進(jìn)而促進(jìn)其藥效的發(fā)揮。

2.2 配伍附子對(duì)大黃毒性及有效成分的影響

2.2.1 對(duì)毒性及有效成分體外含量變化的影響 大黃所含化學(xué)物質(zhì)種類(lèi)繁雜，主要包括蒽醌類(lèi)、蒽酮類(lèi)、鞣質(zhì)類(lèi)、多糖類(lèi)、二苯乙烯類(lèi)、苯丁酮類(lèi)、色原酮類(lèi)、黃酮類(lèi)等成分[23]。其中蒽醌、蒽酮類(lèi)成分是大黃屬植物的特征性成分，也是大黃發(fā)揮藥效的主要活性成分[24]。蒽醌類(lèi)在大黃活性成分中含量最高，可分為游離型與結(jié)合型[25]。游離型蒽醌包括大黃酸、大黃酚、大黃素、蘆薈大黃素、大黃素甲醚等；結(jié)合型蒽醌如大黃酸葡萄糖苷、大黃素葡萄糖苷等是糖基與游離型蒽醌結(jié)合而成的糖苷，可通過(guò)水解或代謝轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的游離型蒽醌而發(fā)揮瀉下作用[24-26]。蒽酮類(lèi)主要包括番瀉苷A～F、大黃二蒽酮A～C、掌葉二蒽酮A～C等[25]，其中番瀉苷A具有較強(qiáng)的間接致瀉作用，其在腸道中很少被吸收，給藥后大部分到達(dá)結(jié)腸，經(jīng)腸內(nèi)細(xì)菌代謝成大黃酸蒽酮、大黃酸等游離成分而發(fā)揮瀉下作用[27]?，F(xiàn)代研究表明在大黃中，除結(jié)合型蒽醌類(lèi)與蒽酮類(lèi)成分有一定的瀉下攻積功效外，游離蒽醌類(lèi)成分有一定的清熱瀉火和利濕退黃功效，該功效體現(xiàn)于大黃解熱降溫、抗炎、抗病原微生物、利尿、保肝利膽等藥理作用[23,28]；鞣質(zhì)類(lèi)成分有一定的涼血止血和收斂止瀉作用，可作為大黃發(fā)揮瀉下和止瀉雙向調(diào)節(jié)作用的物質(zhì)基礎(chǔ)，但含量過(guò)高會(huì)導(dǎo)致便秘[29-30]。生大黃性苦寒、瀉下峻烈，直接使用對(duì)胃腸道有刺激作用，長(zhǎng)期單獨(dú)服用具有胃腸毒性、肝毒性、腎毒性等[24]，而蒽醌類(lèi)為其主要毒性成分，如大黃酸和大黃素可誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞凋亡，具有明顯的細(xì)胞毒性作用[31]。但可通過(guò)炮制（酒炙、蒸制、炒炭）使生大黃有效成分發(fā)生變化，進(jìn)而減緩其苦寒藥性及瀉下作用，減少其不良反應(yīng)，同時(shí)可增強(qiáng)其他功效，如酒大黃可引藥上行，善清上焦血分熱毒；熟大黃活血祛瘀功效增強(qiáng)；大黃炭涼血止血功效增強(qiáng)[32-33]。

除炮制減毒外，大黃還可與附子寒熱配伍，達(dá)到去性取用的效果。由于大黃毒性和附子毒性相比較弱，故關(guān)于附子-大黃藥對(duì)配伍機(jī)制研究大多集中于大黃對(duì)附子的減毒，且多采用生大黃與附子及其炮制品進(jìn)行配伍研究，由于生大黃單獨(dú)使用易造成不良反應(yīng)，為增加臨床用藥安全，附子對(duì)大黃的減毒機(jī)制也需深入研究。胥鵬鵬等[34]研究發(fā)現(xiàn)生附子等熱性藥按不同比例與大黃配伍后對(duì)其致瀉性有抑制作用，且抑制作用隨生附子量的增加而增強(qiáng)，但與空白組相比仍保持瀉下功效。說(shuō)明附子作為熱性藥不僅可緩和大黃之寒，還可減緩并保持其通下走瀉作用，實(shí)現(xiàn)去性取用。葉強(qiáng)等[4]研究發(fā)現(xiàn)黑順片-大黃配伍后合煎液中總蒽醌和游離蒽醌含量較其分煎后的混合液均有所降低，說(shuō)明在共同煎煮作用下，酸性的游離蒽醌會(huì)與附子生物堿發(fā)生酸堿反應(yīng)，導(dǎo)致其和總蒽醌含量均下降，表明配伍附子后可使大黃峻猛的瀉下作用得到緩和，變大黃的寒下為溫下。周靜波[18]分別測(cè)定生附子、白附片、黑順片配伍大黃煎煮適宜時(shí)間后總蒽醌、結(jié)合型蒽醌和游離型蒽醌含量，發(fā)現(xiàn)配伍后各組的三者含量均呈下降趨勢(shì)，與配伍附子量成正比，且生附子組三者含量下降最為明顯，說(shuō)明配伍生附子及其炮制品均可緩和大黃的瀉下作用及其藥性，其中生附子對(duì)大黃的減毒作用最明顯；比較2種蒽醌的含量變化，發(fā)現(xiàn)結(jié)合型蒽醌下降比例大于游離型蒽醌，說(shuō)明生物堿易促進(jìn)結(jié)合型蒽醌水解并與之發(fā)生反應(yīng)，且結(jié)合型蒽醌中和生物堿的能力大于游離型蒽醌。曾靈娜等[35]通過(guò)分別測(cè)定大黃與生附子、熟附子等含生物堿類(lèi)藥材配伍煎煮前后的游離蒽醌含量，對(duì)比發(fā)現(xiàn)所有合煎樣品的游離蒽醌含量呈下降趨勢(shì)，其中生附子影響最大。因?yàn)槭旄阶咏?jīng)過(guò)炮制部分生物堿含量會(huì)降低，而在合煎時(shí)生物堿又易與游離蒽醌結(jié)合，導(dǎo)致其煎出量降低，從而緩和大黃藥性。有研究從組分配伍出發(fā)，發(fā)現(xiàn)附子總堿、多糖與大黃總蒽醌配伍煎煮后，總蒽醌和游離蒽醌含量也均較單煎液明顯降低，說(shuō)明除附子總堿外附子多糖也可抑制游離蒽醌溶出[17]。在附子總堿-大黃鞣質(zhì)配伍研究中，由于烏頭類(lèi)生物堿會(huì)與大黃鞣質(zhì)發(fā)生反應(yīng)，故推測(cè)配伍后附子也可使大黃鞣質(zhì)含量下降，抑制其止瀉作用，從而有利于大黃在總蒽醌含量下降的同時(shí)保持瀉下作用[17]。

2.2.2 對(duì)毒性及有效成分體內(nèi)代謝的影響 藥對(duì)經(jīng)過(guò)配伍后，由于中藥成分復(fù)雜，各成分之間在體內(nèi)會(huì)發(fā)生相互作用，體內(nèi)代謝過(guò)程又決定著藥物進(jìn)入體循環(huán)的速度、劑量和停留時(shí)間，從而影響配伍后的藥效，故引入藥動(dòng)學(xué)可對(duì)大黃蒽醌類(lèi)成分配伍后體內(nèi)代謝變化深入研究。大量藥動(dòng)學(xué)研究表明大黃中大黃酸等蒽醌類(lèi)成分多符合二室開(kāi)放模型，分布廣泛，且大黃酸口服吸收最大血藥濃度及生物利用度均優(yōu)于大黃藥材中所含其他游離蒽醌，為大黃經(jīng)胃腸道給藥后吸收入血的主要有效成分，具有吸收快、max高、1/2較低等動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)[21]。故延緩大黃酸等蒽醌類(lèi)成分的吸收和消除應(yīng)是對(duì)大黃實(shí)現(xiàn)去性存用及減毒增效的關(guān)鍵。Liu等[36]通過(guò)建立超高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法對(duì)給予大黃提取物和大黃附子湯后的大鼠血漿中濃度較低且易受干擾的大黃酚和大黃素的藥動(dòng)學(xué)進(jìn)行測(cè)定比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大黃附子湯組大黃酚和大黃素max均顯著降低、max均顯著延遲，大黃酚1/2延遲，說(shuō)明配伍附子及細(xì)辛可抑制并減緩其吸收，緩和大黃的強(qiáng)效瀉下和苦寒藥性，增加臨床使用的安全性。龔小紅[37]通過(guò)對(duì)比不同劑量附子-大黃合煎液及其單煎液給藥正常大鼠后的蘆薈大黃素、大黃酸、大黃素、大黃酚等主要游離蒽醌體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)特征，發(fā)現(xiàn)正常大鼠ig附子-大黃合煎液后這4種游離蒽醌的1/2在各個(gè)劑量下均顯著增大，max在低、中劑量下變化不明顯但在高劑量下也均顯著增大，說(shuō)明配伍附子不僅可延緩大黃在體內(nèi)的消除，延長(zhǎng)其在體內(nèi)作用的持續(xù)時(shí)間，保證大黃瀉下作用的持久，還可減緩大黃蒽醌的吸收，緩和大黃峻烈的藥效，體現(xiàn)了附子-大黃配伍在吸收和消除方面的減毒增效特點(diǎn)。該研究也通過(guò)整合藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)模型發(fā)現(xiàn)配伍附子能減慢大黃游離蒽醌在效應(yīng)室和中央室之間平衡速度而減慢其吸收速率，能增強(qiáng)其與受體的親和力，在保證大黃瀉下作用持久的同時(shí)減輕其毒性，實(shí)現(xiàn)去性取用。

附子-大黃藥對(duì)配伍后活性成分體外含量變化見(jiàn)表1，體內(nèi)代謝變化見(jiàn)表2。

3 附子-大黃藥對(duì)配伍后藥效變化

3.1 增強(qiáng)抗炎、鎮(zhèn)痛作用

研究證實(shí)附子具有抗炎、鎮(zhèn)痛的藥理活性[38]，高鵬等[39]為探究不同配伍比例大黃對(duì)附子的增效存效作用，采用耳部腫脹法、扭體法對(duì)給予黑順片-大黃合并提取液的小鼠進(jìn)行抗炎、鎮(zhèn)痛實(shí)驗(yàn)。在抗炎實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)高劑量配伍給藥組小鼠耳腫脹抑制率在一定范圍內(nèi)隨大黃配伍比例增加而上升，且具有較好的量效關(guān)系，配伍比例為1∶1和1∶3的高劑量組抗炎效果最佳，說(shuō)明配伍大黃后可增強(qiáng)附子的抗炎活性，并與大黃的量成正比；在鎮(zhèn)痛實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)配伍比例為1∶1和1∶3時(shí)的高、低劑量組小鼠扭體次數(shù)均低于單用附子組，具有較好的量效關(guān)系，配伍比例為1∶3的高劑量組鎮(zhèn)痛療效最佳，說(shuō)明配伍大黃后也可增強(qiáng)附子的鎮(zhèn)痛活性，也與大黃的量成正比。其實(shí)大黃本身也具有抗炎、抗病原微生物等藥理活性[23]，大黃總蒽醌對(duì)小鼠扭體模型也有一定的鎮(zhèn)痛作用[40]，進(jìn)而附子配伍大黃后便能發(fā)揮“1＋1＞2”的藥效，從而可用于治療與全身炎癥反應(yīng)綜合征相關(guān)疾病。

表1 附子-大黃藥對(duì)配伍后活性成分體外含量變化

Table 1 Changes of active ingredients of Aconiti Lateralis Radix Preparata - Rhei Radix et Rhizomain vitro after compatibility

配伍方式配伍組合被影響的藥物活性成分體外含量變化及機(jī)制作用文獻(xiàn) 藥材配伍生附子-大黃生附子提取液中AC、MA、HA含量下降減毒15 促進(jìn)酯型生物堿水解，導(dǎo)致合煎液中其含量下降減毒18 大黃促進(jìn)結(jié)合蒽醌水解并與其和游離蒽醌反應(yīng)，導(dǎo)致合煎液中二者含量均下降減毒18 合煎液中游離蒽醌含量下降減毒35 黑順片-大黃黑順片合煎液中BMA、BAC、BHA含量下降減毒16 提取液中總生物堿含量上升，利于其藥效發(fā)揮增效17 促進(jìn)AC、MA、HA等酯型生物堿水解，導(dǎo)致合煎液中其含量下降減毒17-18 大黃與游離蒽醌發(fā)生酸堿反應(yīng)，導(dǎo)致合煎液中其和總蒽醌含量下降減毒4 促進(jìn)結(jié)合蒽醌水解并與其和游離蒽醌反應(yīng)，導(dǎo)致合煎液中二者含量均下降減毒18 組分配伍附子總堿-大黃總蒽醌附子與AC、MA、HA發(fā)生酸堿反應(yīng)并促進(jìn)其水解減毒18 大黃與游離蒽醌發(fā)生酸堿反應(yīng)并抑制其溶出，導(dǎo)致其和總蒽醌含量下降減毒17 附子總堿-大黃多糖附子加快AC、MA、HA溶出并促進(jìn)其水解減毒17 附子多糖-大黃總蒽醌大黃抑制游離蒽醌溶出，導(dǎo)致其和總蒽醌含量下降減毒17 附子總堿-大附子與AC、MA、HA發(fā)生酸堿反應(yīng)生成不被腸道所吸收的鞣酸烏頭堿鹽減毒17-18 黃鞣質(zhì)大黃鞣質(zhì)含量下降，抑制其止瀉作用，利于保持瀉下作用增效17

表2 附子-大黃藥對(duì)配伍后活性成分體內(nèi)代謝變化

Table 2 Metabolic changes of active ingredients of Aconiti Lateralis Radix Preparata - Rhei Radix et Rhizomain vivo after compatibility

被影響的藥物活性成分變化機(jī)制作用文獻(xiàn) 附子或其炮制品延緩并抑制HA、BMA、BAC、BHA吸收延長(zhǎng)tmax，降低AUC0～t、Cmax減毒16,20 HA消除快于BMA、BAC、BHAt1/2較BMA、BAC、BHA更短減毒20 延長(zhǎng)BMA、BAC、BHA滯留時(shí)間，并改善其分布延長(zhǎng)MRT0～t，增大Vd增效16,20 大黃減緩并抑制大黃酚和大黃素吸收延長(zhǎng)tmax，降低Cmax減毒36 減緩5種游離蒽醌的吸收延長(zhǎng)tmax減毒37 延長(zhǎng)5種游離蒽醌在體內(nèi)作用的持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)t1/2增效37

3.2 增強(qiáng)腸蠕動(dòng)及排便作用

有研究通過(guò)測(cè)定附子-大黃不同比例配伍后對(duì)陽(yáng)虛便秘小鼠及大鼠的排便時(shí)間、排便量、小腸推進(jìn)率的影響，比較發(fā)現(xiàn)配伍后各組動(dòng)物首粒排便時(shí)間顯著縮短，3 h內(nèi)排便粒數(shù)顯著增加，小腸推進(jìn)率明顯提高，其療效優(yōu)于附子或大黃單煎劑，且附子-大黃配伍比為1∶2時(shí)療效最佳[41]。丘振文等[42]還通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)附子-大黃配伍后可增大陽(yáng)虛便秘大鼠離體回腸活動(dòng)強(qiáng)度，療效也優(yōu)于二藥單煎劑，且配伍比為2∶1時(shí)增強(qiáng)幅度最大。故附子-大黃配伍后可保持大黃瀉下作用的持久，增強(qiáng)陽(yáng)虛便秘動(dòng)物腸平滑肌蠕動(dòng)能力，促進(jìn)其排便，可用于治療陽(yáng)虛型便秘。

3.3 增強(qiáng)強(qiáng)心作用

現(xiàn)代研究表明，附子在發(fā)揮強(qiáng)心作用的同時(shí)也具有心臟毒性，心臟毒性是由雙酯型生物堿直接或間接作用于心臟導(dǎo)致的，機(jī)制與脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)等有關(guān)[12]。雙酯型生物堿可通過(guò)降低超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性，減弱自由基清除能力，從而使心肌細(xì)胞中氧自由基（reactive oxygen species，ROS）蓄積，對(duì)線粒體內(nèi)膜上的脂質(zhì)造成過(guò)氧化損傷等，導(dǎo)致其功能障礙，最終引起心肌能量代謝異常、心肌細(xì)胞損傷而產(chǎn)生心臟毒性[43-44]。與此相反，大黃能通過(guò)具有抗氧化能力的多種成分如酚酸類(lèi)物質(zhì)沒(méi)食子酸、兒茶素等共同作用降低ROS含量，從而減輕ROS對(duì)線粒體及心肌細(xì)胞造成的氧化損傷[45-46]。因此附子配伍大黃后可增強(qiáng)機(jī)體清除ROS的能力，使心肌細(xì)胞抗氧化能力增強(qiáng)。研究發(fā)現(xiàn)附子配伍運(yùn)用的強(qiáng)心機(jī)制主要為提高心肌細(xì)胞抗氧化損傷能力、調(diào)節(jié)細(xì)胞因子及神經(jīng)內(nèi)分泌因子、調(diào)節(jié)信號(hào)通路[47]，故配伍大黃可利于附子強(qiáng)心作用的發(fā)揮，可用于治療心血管疾病。

3.4 增強(qiáng)抗缺氧能力

附子配伍大黃后除可改善ROS對(duì)心肌細(xì)胞的氧化損傷外，也可因大黃能阻止丙二醛和一氧化氮等ROS的釋放，提高SOD的活性，減輕ROS對(duì)腦組織、神經(jīng)元以及血腦屏障的損傷，對(duì)急性缺氧動(dòng)物模型有不同程度的拮抗作用[20,45]。對(duì)常壓下出現(xiàn)腦缺血缺氧反應(yīng)的小鼠ip大黃附子湯能有效提高其生存時(shí)間，大黃附子湯還可對(duì)抗因異丙腎上腺造成的小鼠缺氧和亞硝酸鈉與氰化鉀中毒造成的細(xì)胞缺氧[48]。故附子-大黃配伍后可增強(qiáng)抗缺氧能力，提高機(jī)體抗應(yīng)激能力，可用于預(yù)防缺氧性心腦血管疾病。

4 附子-大黃藥對(duì)配伍后治療陽(yáng)虛類(lèi)疾病的應(yīng)用

4.1 治療陽(yáng)虛型便秘

功能性便秘指排除腸管器質(zhì)性病變、全身系統(tǒng)性疾病及藥物等繼發(fā)性因素所致的便秘[49]。脾腎陽(yáng)虛型是功能性便秘的一種常見(jiàn)中醫(yī)證型，除便意缺乏、便次減少、排便困難等主要表現(xiàn)外，還具備畏寒喜溫、形寒肢冷、精神不振等特征[50]，中醫(yī)理論認(rèn)為其病機(jī)在于陽(yáng)虛失煦、陰寒內(nèi)生、津液滯行致大腸傳送失常，溫陽(yáng)通便為其治則[51]。大黃附子湯中附子溫里散寒，大黃苦寒瀉下，大黃得附子可制其苦寒之性、留其走泄之用，而附子得大黃可制其大毒之性、留其溫陽(yáng)之性，二藥配伍共奏溫陽(yáng)通便之功效，可治療陽(yáng)虛型便秘[37]。王海等[52]通過(guò)分別對(duì)脾氣虛弱型便秘患者進(jìn)行大黃附子湯加減治療和莫沙比利治療，發(fā)現(xiàn)大黃附子湯加減治療對(duì)陽(yáng)虛便秘有更好療效，且安全性高?；衾枭萚51]研究表明大黃附子湯對(duì)陽(yáng)虛型便秘治療作用確切，機(jī)制與其提高小腸推進(jìn)率、增加結(jié)腸Cajal間質(zhì)細(xì)胞（interstitial cells of Cajal，ICC）數(shù)量以改善結(jié)腸功能有關(guān)。附子、大黃單用均會(huì)對(duì)結(jié)腸ICC產(chǎn)生毒性[53]，從而使ICC數(shù)量減少、結(jié)腸推動(dòng)無(wú)力，但二藥配伍可通過(guò)抑制附子毒性和大黃寒性來(lái)減輕對(duì)ICC的損傷。王嵐等[41]通過(guò)測(cè)定給予陽(yáng)虛便秘動(dòng)物附子-大黃合煎液后的排便量、首粒排便時(shí)間、腸推進(jìn)率，與陽(yáng)性藥物組（通便靈膠囊）比較發(fā)現(xiàn)二藥配伍治療陽(yáng)虛便秘的療效更顯著，作用機(jī)制與其調(diào)節(jié)胃腸激素及腸神經(jīng)遞質(zhì)的分泌有關(guān)。丘振文等[42]也研究證實(shí)附子-大黃配伍對(duì)陽(yáng)虛便秘動(dòng)物具有確切的治療作用，機(jī)制與增強(qiáng)腸蠕動(dòng)有關(guān)。大黃為瀉下藥的代表，可用于治療一切陽(yáng)邪積滯如腸道積滯、大便秘結(jié)等癥[23]。而附子具有回陽(yáng)救逆、補(bǔ)火助陽(yáng)、逐風(fēng)寒濕邪之功效，常用于治療亡陽(yáng)虛脫、肢冷脈微等病癥，邵峰等[54]利用脾陽(yáng)虛小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)附子可使脾陽(yáng)虛小鼠逐漸恢復(fù)正常。綜上，附子-大黃配伍對(duì)陽(yáng)虛型便秘有較好的治療作用，二藥各盡所能，附子主治陽(yáng)虛，大黃主治便秘，共奏溫陽(yáng)通便之功效。

4.2 治療慢性腎衰竭

慢性腎衰竭是在慢性腎臟疾病基礎(chǔ)上出現(xiàn)腎功能減退直至衰竭的臨床綜合征[55]。腎纖維化特別是腎間質(zhì)纖維化，幾乎是所有慢性腎臟疾病的最終結(jié)局，因此阻止腎纖維化是治療慢性腎衰竭的重點(diǎn)[56]。大量研究已證實(shí)大黃附子湯可緩解腎間質(zhì)纖維化，改善和增強(qiáng)腎功能，且安全性高，可用于臨床有效治療慢性腎衰竭[57-59]。張琳琳等[57]發(fā)現(xiàn)大黃附子湯能有效降低慢性腎衰竭小鼠尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、血肌酐（serum creatinine，Scr）的水平，改善腎功能；同時(shí)下調(diào)對(duì)腎纖維化起關(guān)鍵作用的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1），上調(diào)骨形態(tài)發(fā)生蛋白-7（bone morphogenetic protein-7，BMP-7）和腎組織Smad6蛋白的表達(dá)，改善腎纖維化。涂玥[58]發(fā)現(xiàn)大黃附子湯可下調(diào)腎小管損傷模型鼠腎組織中TGF-β1和磷酸化c-Jun氨基末端激酶（phosphorylated c-Jun-terminal kinase，p-JNK）表達(dá)，干擾TGF-β1/JNK通路中相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，進(jìn)而減輕腎小管上皮細(xì)胞凋亡，改善腎小管損傷和腎間質(zhì)纖維化。附子與大黃作為大黃附子湯中的2味主藥，配伍后濃煎灌腸可明顯降低慢性腎衰竭患者BUN和Scr以治療慢性腎衰竭[60]。從現(xiàn)代藥理學(xué)分析，附子具有強(qiáng)心、抗炎、鎮(zhèn)痛、免疫調(diào)節(jié)等藥理作用，可防治慢性腎衰竭患者感染并發(fā)癥和心血管事件的發(fā)生，也能改善血液循環(huán)，增加腎血流量，改善腎功能[38]。有研究通過(guò)代謝組學(xué)方法發(fā)現(xiàn)琥珀酸為大黃導(dǎo)致腎毒性的內(nèi)源性標(biāo)記物，并測(cè)定ig大黃附子湯4周后的大鼠尿液中琥珀酸含量發(fā)現(xiàn)其與空白組無(wú)顯著性差異，且觀察組織切片發(fā)現(xiàn)大鼠腎臟無(wú)顯著性病變產(chǎn)生，說(shuō)明附子-大黃配伍能減輕大黃對(duì)腎臟造成的損傷[61]。同時(shí)大黃中的大黃酸可通過(guò)抑制腎小球系膜細(xì)胞增殖進(jìn)而抑制系膜基質(zhì)的合成與沉積，改善腎小球病變及腎功能紊亂[62]；其大黃素也可抑制TGF-β1以阻止腎間質(zhì)纖維化，激活細(xì)胞自噬以改善腎小管上皮細(xì)胞損傷[63]。從中醫(yī)方面分析，慢性腎衰竭主要病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，本虛在于久病多虛，累及脾腎，脾腎皆虧虛即陽(yáng)虛；標(biāo)實(shí)在久病入絡(luò)，水濕、濁毒、濕熱、瘀血內(nèi)停[57]。附子-大黃配伍可以大黃通腑降濁、活血化瘀，以附子溫通脾腎、扶正祛邪，二藥合用既可溫補(bǔ)脾腎之陽(yáng)以培本，又可通瀉濁毒以治標(biāo)[64]。綜上，作為大黃附子湯主要成分的附子-大黃配伍可通過(guò)抗纖維化、抗炎、改善血流、改善腎小管上皮細(xì)胞損傷等途徑延緩慢性腎衰竭的進(jìn)程。

4.3 治療糖尿病腎病

糖尿病腎病是糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥，也是導(dǎo)致患者死亡的重要原因之一，臨床特征為蛋白尿、高血壓、腎功能損害等，近年來(lái)發(fā)病率逐年上升[65]。此病性質(zhì)以臟腑陰陽(yáng)氣血虛為本虛，以痰濕、瘀血阻滯、郁結(jié)為標(biāo)實(shí)，中晚期中醫(yī)辨證主要以陰陽(yáng)兩虛、瘀阻腎絡(luò)為主，其基本治療原則為補(bǔ)虛祛邪[66-67]。而大黃附子湯中大黃峻下可通利水谷、推陳致新，附子、細(xì)辛溫陽(yáng)可扶正祛邪，3藥寒熱并用，寒則下其積滯，熱則祛其寒實(shí)，標(biāo)本兼治，可用于治療糖尿病腎病[66-68]。馬德睿等[66]通過(guò)與給予常規(guī)西醫(yī)治療的糖尿病腎病患者對(duì)比觀察大黃附子湯加減灌腸治療的療效，發(fā)現(xiàn)治療4周后灌腸治療組有效率更高，說(shuō)明大黃附子湯加減灌腸對(duì)糖尿病腎病患者療效顯著。現(xiàn)代研究證實(shí)附子多糖、大黃素、大黃酸等活性成分具有降糖、調(diào)脂等作用，能改善胰島素抵抗，均對(duì)糖尿病腎病有一定的治療作用。于樂(lè)等[69]通過(guò)建立脂肪細(xì)胞胰島素抵抗模型研究發(fā)現(xiàn)附子多糖可促進(jìn)其對(duì)葡萄糖的消耗和攝取，從而發(fā)揮降血糖作用。洪海棉等[70]研究發(fā)現(xiàn)大黃素也可提高脂肪細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感度，促進(jìn)其攝取葡萄糖，進(jìn)而可治療2型糖尿病及糖尿病腎病，作用機(jī)制與激活腺苷酸激活蛋白激酶（adenosine 5′-monophosphate-activated protein kinase，AMPK）和過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator-activated receptor，PPARγ）信號(hào)通路有關(guān)。也有研究發(fā)現(xiàn)大黃素可通過(guò)抑制核因子-κB抑制蛋白激酶（inhibitor of NF-κB kinase，IKK）活性而阻斷NF-κB信號(hào)通路，抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶和一氧化氮的產(chǎn)生，保護(hù)胰島β細(xì)胞免受損傷，進(jìn)而延緩1型糖尿病及糖尿病腎病的發(fā)展[71]。Zheng等[72]研究發(fā)現(xiàn)大黃酸可通過(guò)抑制氨基己糖途徑，抑制腎小球系膜細(xì)胞表型糖尿病葡萄糖運(yùn)載體1（glucose transporter 1，GLUT1）的過(guò)度表達(dá)，下調(diào)TGF-β1和p21蛋白的表達(dá)，使細(xì)胞外基質(zhì)合成減少，防止腎小球基底膜增厚，改善高血糖和腎小球的病變，延緩病情惡化。綜上大黃-附子配伍可改善機(jī)體血糖和腎功能，可用于治療糖尿病及糖尿病腎病。

4.4 治療原發(fā)性肝癌

原發(fā)性肝癌是常見(jiàn)惡性腫瘤，起病隱匿，進(jìn)展迅速，治療困難，預(yù)后差，死亡率高[73]。中醫(yī)藥治療肝癌的優(yōu)勢(shì)在于能有效穩(wěn)定病情，改善臨床癥狀，減輕化療不良反應(yīng)，提高患者生活質(zhì)量，故其在肝癌治療中發(fā)揮著重要作用[74]。中醫(yī)認(rèn)為肝癌的病機(jī)即正虛為本，氣滯、血瘀、邪毒、痰凝為標(biāo)，臟腑氣血虧虛或脾虛失運(yùn)均易引起肝癌，因此中醫(yī)治療肝癌應(yīng)以扶正祛邪為總則，再治以清熱解毒、行氣活血、疏肝解郁、消積散結(jié)等[75]。而大黃附子湯中大黃雖是苦寒之品，但與附子、細(xì)辛配伍合用可溫下寒結(jié)，使實(shí)邪從下而去，同時(shí)能溫補(bǔ)脾陽(yáng)，可用于治療素體陽(yáng)虛、寒邪內(nèi)結(jié)的肝癌[75]。李自波等[76]通過(guò)建立原位移植肝癌小鼠模型評(píng)價(jià)新加大黃附子湯（大黃、附子、肉桂、吳茱萸）對(duì)肝癌的治療作用，發(fā)現(xiàn)其可抑制腫瘤生長(zhǎng)，減少腫瘤的浸潤(rùn)，從而延長(zhǎng)荷瘤小鼠的存活時(shí)間。趙金龍等[77]運(yùn)用系統(tǒng)藥理學(xué)分析發(fā)現(xiàn)大黃附子湯中核心化合物山柰酚、β-谷甾醇、蘆薈大黃素等可通過(guò)調(diào)節(jié)化學(xué)致癌、細(xì)胞色素P450及視黃醇代謝等相關(guān)信號(hào)通路從而多靶點(diǎn)發(fā)揮抗癌活性?，F(xiàn)代研究表明大黃可抗腫瘤、抗炎、抑菌、抗氧化、增強(qiáng)免疫等，具有保肝利膽、清熱解毒、逐瘀通經(jīng)等傳統(tǒng)功效[23]，其中大黃素、大黃酸、大黃酚-8--β--吡喃葡萄糖苷、大黃酚-1--β--葡萄糖苷、丹葉大黃素等活性成分能夠作用于14個(gè)靶蛋白，通過(guò)調(diào)節(jié)與細(xì)胞凋亡、轉(zhuǎn)移、炎癥、免疫相關(guān)的信號(hào)通路從而發(fā)揮抗肝癌作用[78]。尤其是大黃素，其可抑制肝癌細(xì)胞增殖、促進(jìn)其凋亡、抑制其遷徙及侵襲等具有較強(qiáng)抗肝癌活性[79]。附子作為溫陽(yáng)藥也常用于惡性腫瘤的治療，有研究發(fā)現(xiàn)附子粗多糖和酸性多糖可增強(qiáng)荷瘤小鼠的細(xì)胞免疫功能，提高抑癌基因的表達(dá)和腫瘤細(xì)胞凋亡率，延長(zhǎng)其存活時(shí)間[80]。故附子-大黃配伍后可相反相成，發(fā)揮溫里散寒、瀉下止痛的功效實(shí)現(xiàn)補(bǔ)虛扶正，進(jìn)而更好地發(fā)揮二藥治療肝癌等惡性腫瘤的作用。

4.5 治療重癥膿毒癥

膿毒癥是感染誘發(fā)的全身炎癥反應(yīng)綜合征，嚴(yán)重時(shí)可發(fā)展為多器官功能障礙綜合征，且發(fā)病率一直呈上升趨勢(shì)[81]。胃腸是膿毒癥最易損害的器官，其黏膜損傷會(huì)導(dǎo)致腸道菌群侵襲入血而進(jìn)一步加重全身炎癥反應(yīng)，誘發(fā)多器官功能障礙綜合征[82]。因此，有效防治胃腸屏障功能損傷對(duì)提高膿毒癥臨床療效和改善預(yù)后意義重大。大量現(xiàn)代臨床研究證實(shí)大黃附子湯可通過(guò)抗菌消炎以增強(qiáng)消化道黏膜功能，加快胃腸蠕動(dòng)以減少腸道細(xì)菌移位，治療患者的胃腸黏膜損傷，改善胃腸功能障礙，進(jìn)而治療重癥膿毒癥且安全性高[83-86]。從現(xiàn)代藥理學(xué)分析，附子中的生物堿具有抗炎、鎮(zhèn)痛等藥理作用，可治療嚴(yán)重的炎性滲出，但其毒性較強(qiáng)、易造成毒副作用[10]；大黃中的蒽醌衍生物不僅可促進(jìn)腸道蠕動(dòng)，還可抗炎、抗病原微生物、抗毒素等[28]。陳德昌等[87]發(fā)現(xiàn)大黃可明顯降低胃腸功能障礙患者循壞血內(nèi)腫瘤壞死因子-α和內(nèi)毒素含量以抑制內(nèi)源性感染，促進(jìn)胃腸功能恢復(fù)以治療膿毒癥。從中醫(yī)方面分析，《傷寒論》中六經(jīng)傳變認(rèn)為膿毒癥主要責(zé)于陰陽(yáng)的虛實(shí)盛衰，故“扶陽(yáng)氣，存陰液”的治療理論貫穿始終[88]。大黃附子湯配伍可以附子扶正祛邪，溫運(yùn)脾胃，變大黃的寒下為溫下；也可以大黃佐制附子的毒性；同時(shí)輔以細(xì)辛辛散溫通，助附子溫里散寒而止痛，助大黃運(yùn)化水谷，提振大腸傳化糟粕之力[85-86]。綜上，大黃附子湯中三藥合用寒熱并投、剛?cè)峁矟?jì)、通腹臟、調(diào)氣血、去邪正安，可通過(guò)促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)、加快內(nèi)毒素的排出、抑制炎癥反應(yīng)使重癥膿毒癥患者的胃腸功能恢復(fù)進(jìn)而治療重癥膿毒癥。

附子-大黃藥對(duì)配伍后治療陽(yáng)虛類(lèi)疾病的應(yīng)用及機(jī)制見(jiàn)表3。

表3 附子-大黃藥對(duì)配伍后治療陽(yáng)虛類(lèi)疾病的應(yīng)用及機(jī)制

Table 3 Application and mechanism of Aconiti Lateralis Radix Preparata - Rhei Radix et Rhizoma in treatment of yang deficiency diseases after compatibility

臨床應(yīng)用治療機(jī)制文獻(xiàn) 治療陽(yáng)虛型便秘提高小腸推進(jìn)率，增加ICC數(shù)量，改善結(jié)腸功能51 調(diào)節(jié)胃腸激素及腸神經(jīng)遞質(zhì)的分泌41 增強(qiáng)腸蠕動(dòng)42 治療慢性腎衰竭降低BUN、Scr水平，改善腎功能57,60 下調(diào)TGF-β1，上調(diào)BMP-7、腎組織Smad6蛋白的表達(dá)，改善腎纖維化57 下調(diào)TGF-β1、p-JNK表達(dá)，減輕腎小管上皮細(xì)胞凋亡，改善腎纖維化58 大黃酸可抑制系膜基質(zhì)的合成與沉積，改善腎小球病變及腎功能紊亂62 大黃素可激活細(xì)胞自噬，改善腎小管上皮細(xì)胞損傷64 治療糖尿病腎病附子多糖可促進(jìn)脂肪細(xì)胞對(duì)葡萄糖的消耗和攝取，降低血糖69 大黃素可激活A(yù)MPK和PPARγ信號(hào)通路，促進(jìn)脂肪細(xì)胞攝取葡萄糖，降低血糖70 大黃素可阻斷NF-κB信號(hào)通路，抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶和一氧化氮的產(chǎn)生，保護(hù)胰島β細(xì)胞免受損傷71 大黃酸可抑制氨基己糖途徑，抑制GLUT1的過(guò)度表達(dá)，下調(diào)TGF-β1和p21蛋白的表達(dá)，防止腎小球基底膜增厚，改善高血糖和腎小球的病變72 治療原發(fā)性肝癌調(diào)節(jié)化學(xué)致癌、細(xì)胞色素P450及視黃醇代謝等相關(guān)信號(hào)通路，發(fā)揮抗癌活性77 大黃多種活性成分均可調(diào)節(jié)與細(xì)胞凋亡、轉(zhuǎn)移、炎癥、免疫相關(guān)的信號(hào)通路，抑制肝癌78 大黃素可抑制肝癌細(xì)胞增殖、促進(jìn)其凋亡、抑制其遷徙及侵襲等79 附子粗多糖和酸性多糖可增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能，促進(jìn)抑癌基因的表達(dá)和腫瘤細(xì)胞凋亡的凋亡80 治療重癥膿毒癥抗菌抗炎，增強(qiáng)消化道黏膜功能，治療胃腸黏膜損傷83-84 加快胃腸蠕動(dòng)，減少腸道細(xì)菌移位，改善胃腸功能障礙83,85-86

5 結(jié)語(yǔ)與展望

經(jīng)典藥對(duì)是經(jīng)醫(yī)家長(zhǎng)期臨床實(shí)踐發(fā)掘的簡(jiǎn)單配伍組合，其配伍可實(shí)現(xiàn)減毒增效[1]。源于大黃附子湯的附子-大黃藥對(duì)便為寒熱配伍的經(jīng)典藥對(duì)，其中大黃可通利水谷、蕩滌積滯、通腹瀉濁、推陳致新，附子可補(bǔ)火助陽(yáng)、散寒止痛、溫運(yùn)脾胃、扶正祛邪，二藥互制互補(bǔ)具有溫散寒凝以開(kāi)閉結(jié)、通下積滯以暢腸胃之效，可治療脾腎陽(yáng)虛證，以及寒凝淤滯所致的“陰結(jié)”雜癥[22,68,89]。藥對(duì)配伍后，由于中藥成分復(fù)雜，其成分之間的相互作用會(huì)發(fā)生在體外溶出、體內(nèi)代謝等各個(gè)環(huán)節(jié)，其相制減毒、協(xié)同增效的效果正是這些綜合作用的體現(xiàn)[1]。整理近現(xiàn)代大黃附子湯或附子-大黃配伍后藥效學(xué)和臨床應(yīng)用文獻(xiàn)研究，發(fā)現(xiàn)配伍多用于治療陽(yáng)虛類(lèi)疾病。配伍可增強(qiáng)腸蠕動(dòng)和排便作用，可用于治療陽(yáng)虛便秘等消化系統(tǒng)疾?。淮龠M(jìn)腎功能及血糖的改善，可用于治療慢性腎衰竭、糖尿病腎病等腎臟疾病；增強(qiáng)對(duì)腫瘤生長(zhǎng)及浸潤(rùn)的抑制作用，可用于治療肝癌等癌癥；增強(qiáng)抗炎抗菌活性，可用于治療重癥膿毒癥與全身炎癥反應(yīng)綜合征相關(guān)疾?。怀酥?，配伍可增強(qiáng)強(qiáng)心作用和抗缺氧能力以拮抗心率減慢和心肌缺血，臨床也可用于預(yù)防和治療缺血性心臟病和緩慢型心率失常的治療[89]；可增強(qiáng)鎮(zhèn)痛作用，用于治療寒實(shí)腹痛、急性胃痛等痛癥[90]。中藥的毒與效是客觀存在的，尤其在療效顯著的大毒中藥中，毒和效既是矛盾，又是統(tǒng)一的，甚至可實(shí)現(xiàn)毒與效的轉(zhuǎn)化[11]。附子的雙酯型生物堿在不同的病理狀態(tài)下，既可作為有毒物質(zhì)又可轉(zhuǎn)化為有效物質(zhì)，實(shí)現(xiàn)毒效轉(zhuǎn)化，超過(guò)一定劑量或治療療程將產(chǎn)生心臟及神經(jīng)毒性；而大黃的蒽醌及其衍生物劑量適宜時(shí)發(fā)揮藥效，劑量過(guò)高則產(chǎn)生毒性；故臨床使用該藥對(duì)時(shí)應(yīng)整合分析其“毒-效”關(guān)系，合理控制劑量，且遵循中醫(yī)藥“辨證論治”的診治原則，根據(jù)患者疾病狀況、機(jī)體狀態(tài)進(jìn)行個(gè)體化用藥，實(shí)現(xiàn)減毒增效[91]。

隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，現(xiàn)代研究手段的介入為附子-大黃藥對(duì)配伍機(jī)制的研究提供了新思路及科學(xué)依據(jù)。在物質(zhì)基礎(chǔ)方面的研究（圖1）除了測(cè)定其配伍前后毒性及有效成分體外含量變化，還引入了藥動(dòng)學(xué)等對(duì)其配伍后活性成分的體內(nèi)代謝動(dòng)態(tài)變化進(jìn)行研究，可深入探討配伍前后活性成分的變化規(guī)律，進(jìn)而更全面地揭示附子-大黃藥對(duì)配伍的減毒增效機(jī)制，并對(duì)闡明藥對(duì)藥效物質(zhì)基礎(chǔ)、藥效產(chǎn)生時(shí)間規(guī)律及作用機(jī)制均具有重要意義[21]。但因中藥配伍后化學(xué)成分復(fù)雜多變，只分析有效成分體外含量變化并不能代表配伍后的整體功能，也不能由幾個(gè)有效成分的體內(nèi)過(guò)程代表1味中藥[2,92]。因此，可采用系統(tǒng)生物學(xué)的思路對(duì)藥對(duì)配伍后所有發(fā)生變化的成分進(jìn)行整體分析。系統(tǒng)生物學(xué)常采用基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等多組學(xué)技術(shù)對(duì)生物體的信息進(jìn)行獲取和分析，其研究特點(diǎn)十分符合中醫(yī)藥的“整體觀”“辨證論治”，目前在中藥研究方面已非常廣泛，尤其適用于建立中藥多組分、多靶點(diǎn)整體效應(yīng)的藥效評(píng)價(jià)系統(tǒng)[92]。之后可將多組學(xué)技術(shù)應(yīng)用于附子-大黃藥對(duì)配伍機(jī)制的研究，如通過(guò)代謝組學(xué)[93]找出藥對(duì)配伍后在體內(nèi)發(fā)揮藥效的內(nèi)源性差異代謝物，并與配伍后體外發(fā)生含量變化的化學(xué)成分整合分析，進(jìn)一步挖掘該藥對(duì)配伍的內(nèi)在藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及治療陽(yáng)虛類(lèi)等不同疾病時(shí)的作用機(jī)制，以期為臨床的合理用藥提供參考，為研究復(fù)方配伍規(guī)律及中藥新藥開(kāi)發(fā)提供思路與方法。

圖1 附子-大黃藥對(duì)配伍減毒增效的物質(zhì)基礎(chǔ)

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on compatibility mechanism of drug pair ofandetin treatment ofdeficiency diseases

CHEN Jia-qi1, BAO Dan-dan2, ZHANG Yue1, YUE Tian-xiang1, ZHANG Ke1, LI Fan-zhu1, PIAO Ji-gang1

1. School of Pharmacy, Zhejiang Chinese Medical University, Hangzhou 311403, China 2. The First Affiliated Hospital of Zhejiang Chinese Medical University (Zhejiang Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine), Hangzhou 310053, China

Fuzhi () and Dahuang (et) (RALP-RRR) is a typical cold-heat drug pair, which was first found in Dahuang Fuzi Decoction of “”. The compatibility of two drugs can play the roles of toxicity-reducing and efficacy-enhancing, so they had been widely used in clinical practice. Based on the theory of compatibility of traditional Chinese medicine, the compatibility relationship of RALP-RRR in recent years was reviewed in this paper. The internal compatibility mechanism of RALP-RRR for reducing toxicity and enhancing efficacy was interpreted specifically from the following three aspects: changes of toxic or active ingredients contentand metabolismafter compatibility, pharmacodynamic changes and application in treatment of yang deficiency diseases, in order to provide scientific basis and reference for summarizing the compatibility rules of traditional Chinese medicine compound and provide theoretical basis for safer and more effective clinical application of RALP-RRR.

;et;drug pair;deficiency;compatibility mechanism; toxicity reducing and efficacy enhancing

R283.21

A

0253 - 2670(2022)11 - 3518 - 13

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.11.030

2022-02-05

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81873014）；國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（82074027）；浙江省中醫(yī)藥優(yōu)秀青年人才基金項(xiàng)目（2021ZQ036）；浙江省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（LZ21H280001）

陳家琪（2001—），女，在讀本科。E-mail: jiaqi202122@163.com

李范珠，男，教授，國(guó)務(wù)院特殊津貼專(zhuān)家，主要從事新型給藥系統(tǒng)及靶向制劑的研究。E-mail: lifanzhu@zcmu.edu.cn

樸寄綱，男，博士，講師，主要從事新型給藥系統(tǒng)及靶向制劑的研究。E-mail: jgpiao@zcmu.edu.cn

#共同第一作者：包丹丹，女，碩士，主治醫(yī)師，主要從事新型給藥系統(tǒng)及靶向制劑的研究。E-mail:baodandan1990@163.com

[責(zé)任編輯 崔艷麗]