胡君萍 溫曉婷 韓云霞 柳瑞玲 許珂

【摘 要】 正五聚體蛋白3（PTX3）是局部炎癥產(chǎn)生的急性反應(yīng)蛋白，與C反應(yīng)蛋白相比，PTX3反映血管炎活動(dòng)性，有望成為血管炎的新標(biāo)志物。疾病活動(dòng)性和糖皮質(zhì)激素治療可能是影響PTX3水平的主要因素，PTX3又能反饋調(diào)節(jié)炎癥和參與血管重塑，對(duì)了解血管炎的致病機(jī)制具有重要的意義。

【關(guān)鍵詞】 血管炎;正五聚體蛋白3;血管重塑;標(biāo)志物;研究進(jìn)展;綜述

血管炎是指血管壁發(fā)生炎癥性改變的一組疾病的統(tǒng)稱(chēng)。根據(jù)2012年Chapel Hill共識(shí)，血管炎分為7類(lèi)：大血管炎（如大動(dòng)脈炎和巨細(xì)胞動(dòng)脈炎），中血管炎[如川崎病（Kawasaki disease，KD）]，小血管炎[如ANCA相關(guān)性血管炎（ANCA? associated vasculitis，AAV）]，變異性血管炎[如白塞?。╞ehcet's disease，BD）]，單器官性血管炎，與系統(tǒng)性疾病相關(guān)的血管炎（如狼瘡性血管炎、類(lèi)風(fēng)濕性血管炎），以及與可能的病因相關(guān)的血管炎（如感染、藥物和腫瘤相關(guān)性血管炎）[1]。

正五聚體蛋白3（PTX3）是一種急性反應(yīng)蛋白，與C反應(yīng)蛋白（CRP）和血清淀粉樣蛋白P（SAP）都屬于正五聚素家族。PTX3在炎癥和病原體相關(guān)分子模式的刺激下，由內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等產(chǎn)生，但CRP主要由肝臟產(chǎn)生。PTX3是一種典型的可溶性模式識(shí)別受體，表達(dá)于炎癥部位，能夠參與炎癥和自身免疫的調(diào)節(jié)，并且在血管重塑中發(fā)揮作用，在不同的炎癥刺激下產(chǎn)生不同的作用。PTX3能較好地反映局部的炎癥活動(dòng)，如血管的炎癥[2]。本文就近年來(lái)國(guó)內(nèi)外關(guān)于PTX3在血管炎中的作用及其機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 PTX3與血管炎的相關(guān)性研究

研究一致證實(shí)，大動(dòng)脈炎大動(dòng)脈炎血循環(huán)的PTX3水平升高[3-6]，同時(shí)大動(dòng)脈炎主動(dòng)脈組織中也能檢測(cè)到PTX3的表達(dá)[7]，并且PTX3能反映大動(dòng)脈炎的活動(dòng)性[8-9]，血管炎活動(dòng)性是影響PTX3水平的主要因素[2]。然而，在一項(xiàng)土耳其的研究中，研究者采用多種大動(dòng)脈炎活動(dòng)性的評(píng)估方法，發(fā)現(xiàn)大動(dòng)脈炎活動(dòng)性與PTX3無(wú)相關(guān)性，可能與較大比例的患者使用免疫抑制劑治療，抑制炎癥的發(fā)展有關(guān)[4]。PTX3作為一種局部炎癥產(chǎn)物，在活動(dòng)性巨細(xì)胞動(dòng)脈炎的顳動(dòng)脈組織標(biāo)本中也有表達(dá)，主要分布在激活的巨噬細(xì)胞和巨細(xì)胞周?chē)募?xì)胞外基質(zhì)中，內(nèi)皮細(xì)胞和內(nèi)皮下基質(zhì)也表達(dá)[6]。神經(jīng)缺血初診患者以及發(fā)病時(shí)間 < 6個(gè)月的巨細(xì)胞動(dòng)脈炎患者血漿中PTX3水平明顯升高[10]，因此，PTX3可能作為早期神經(jīng)缺血的一個(gè)診斷指標(biāo)。

KD屬于中血管炎的一種疾病。CHING等[11]研究發(fā)現(xiàn)，PTX3在KD急性期時(shí)顯著增加，且升高水平與嗜中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高有關(guān)，中性粒細(xì)胞衍生的PTX3是KD血管功能障礙的重要因素。患者血液循環(huán)的PTX3也升高，且與靜脈注射免疫球蛋白無(wú)應(yīng)答有關(guān)，應(yīng)用腫瘤壞死因子-α（TNF-α）拮抗劑治療后，PTX3轉(zhuǎn)錄水平降低[12]。通過(guò)腰椎穿刺發(fā)熱待查的KD患者，其腦脊液的PTX3表達(dá)并沒(méi)有升高，可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)沒(méi)有明顯的炎癥，且沒(méi)有進(jìn)行腦血管檢查有關(guān)。因此，PTX3是否反映KD腦血管炎癥尚不能得出確切的結(jié)論[13]。

PTX3能夠反映AAV，即顯微鏡下多血管炎（MPA）、肉芽腫性多血管炎（GPA）和嗜酸性肉芽腫性多血管炎（EGPA）的活動(dòng)性[14-15]。MPA個(gè)案研究顯示，疾病恢復(fù)過(guò)程中，PTX3變化的趨勢(shì)與腎活檢確定的血管炎癥程度一致[16]。在局部血管活組織中，檢查到PTX3與小血管炎白細(xì)胞破碎性損傷相關(guān)，這是因?yàn)镻TX3能夠抑制巨噬細(xì)胞對(duì)晚期凋亡的中性粒細(xì)胞的吞噬[17]。與健康對(duì)照者相比，AAV患者外周血來(lái)源的中性粒細(xì)胞儲(chǔ)存更多的PTX3。由于患者血清誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞釋放PTX3，同時(shí)伴有中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)形成（NETS），因此推測(cè)PTX3可能以NETS方式排出[18]。NAGAI等[19]則進(jìn)一步證實(shí)，抗髓過(guò)氧化物酶（MPO）抗體能誘導(dǎo)PTX3產(chǎn)生，而PTX3抑制抗MPO抗體的產(chǎn)生。也有研究認(rèn)為，PTX3可能是AAV的一種新抗原?？筆TX3抗體的滴度和陽(yáng)性率不僅在AAV患者中高于健康對(duì)照者，活動(dòng)組AAV也高于非活動(dòng)組，并且與疾病活動(dòng)性相關(guān)[15]。對(duì)患者進(jìn)行隨訪(fǎng)，發(fā)現(xiàn)病情穩(wěn)定后抗PTX3抗體滴度下降，同時(shí)抗PTX3抗體熒光核型不同于經(jīng)典核型[20]。

然而，PTX3在BD患者中是否升高尚無(wú)一致結(jié)論。土耳其的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，PTX3在BD患者中未升高，也不能反映BD活動(dòng)性[21];但另一項(xiàng)研究卻得出相反結(jié)論，發(fā)現(xiàn)PTX3與黏膜受累、葡萄膜炎和外周關(guān)節(jié)炎不相關(guān)[22]。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）的多器官受累與血管炎有關(guān)，PTX3在SLE中表達(dá)升高[2]，且PTX3與SLE腎小球腎炎累及損傷有關(guān)[23]。有研究報(bào)道，盡管PTX3與SLE活動(dòng)性尚有爭(zhēng)議，但兒童發(fā)病的SLE患者活動(dòng)性血管炎的PTX3升高[24]，并且與血管損傷指標(biāo)血管假性血友病因子（vWF）和可溶性血管細(xì)胞黏附分子-1（sVCAM-1）有關(guān)，提示PTX3可能作為SLE血管內(nèi)皮損傷的標(biāo)志物。另外，在關(guān)于多種自身免疫性疾病的研究中，PTX3過(guò)表達(dá)能夠增加系統(tǒng)性免疫性疾病患者血管受累的風(fēng)險(xiǎn)[2]。

2 血管炎中PTX3與CRP的作用比較

PTX3和CRP雖然都屬于正五聚體家族，但PTX3由局部炎癥部位產(chǎn)生，水平達(dá)到峰值時(shí)間（6～8 h）早于系統(tǒng)性炎癥導(dǎo)致的CRP升高（峰值時(shí)間24～48 h）[25]。CRP在臨床上常用于監(jiān)測(cè)血管炎的活動(dòng)性和治療效果，但多項(xiàng)研究證實(shí)血管炎中PTX3水平與CRP不相關(guān)。對(duì)MPA患者隨訪(fǎng)研究顯示，PTX3不依賴(lài)CRP，且與腎功能和腎活檢確定的血管炎相關(guān)，能夠更準(zhǔn)確反映MPA的活動(dòng)性[16]。有研究報(bào)道，PTX3評(píng)估TAK活動(dòng)性的準(zhǔn)確性高于CRP[9]。盡管TOMBETTI等[3]發(fā)現(xiàn)，活動(dòng)性TAK比穩(wěn)定期具有較高的CRP和相同水平的PTX3，但血管炎癥組卻具有更高的PTX3而CRP無(wú)差別，表明PTX3更能反映局部血管炎癥的狀態(tài)。同樣，在冠狀動(dòng)脈損傷的小鼠模型中，PTX3比CRP更能反映血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷。然而，也有研究發(fā)現(xiàn)，PTX3在血管炎或活動(dòng)性血管炎中的診斷價(jià)值與CRP無(wú)差異[7，22]。因此，PTX3與CRP對(duì)血管炎活動(dòng)性的評(píng)估需要進(jìn)行系統(tǒng)性的研究。

CRP是免疫抑制劑或生物制劑治療效果的評(píng)估指標(biāo)之一。然而，目前抗風(fēng)濕病藥物對(duì)血管炎PTX3的影響無(wú)明確的結(jié)論。經(jīng)免疫抑制劑治療后的活動(dòng)性小血管炎患者的PTX3明顯降低，與健康對(duì)照組無(wú)明顯差異[14]。KONG等[5]研究報(bào)道，經(jīng)白細(xì)胞介素（IL）-6受體拮抗劑、糖皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺治療后的TAK臨床癥狀有所緩解，伴隨CRP的降低，PTX3水平卻無(wú)明顯改善。對(duì)影響血管炎PTX3水平的因素進(jìn)行多變量回歸分析，發(fā)現(xiàn)血管炎活動(dòng)性是主要的影響因素而不是類(lèi)固醇激素的用量[2];但在SLE血管受累患者中，醋酸潑尼松用量是影響PTX3表達(dá)的一個(gè)重要因素[26]。因此，需要進(jìn)一步研究抗風(fēng)濕藥物對(duì)血管炎PTX3的作用。

3 PTX3在炎癥中的作用機(jī)制

了解PTX3在炎癥中的作用，將有助于了解PTX3在血管炎中的作用機(jī)制。炎癥部位的中性粒細(xì)胞在激活時(shí)大量釋放PTX3，內(nèi)皮細(xì)胞或巨噬細(xì)胞合成分子使PTX3的產(chǎn)生維持更長(zhǎng)時(shí)間，同時(shí)PTX3對(duì)炎癥有反饋調(diào)節(jié)作用[2]。微生物、TLR激動(dòng)劑、多種細(xì)胞因子影響PTX3的表達(dá)[27]，而系統(tǒng)性炎癥指標(biāo)IL-6不能刺激PTX3生成，且γ干擾素抑制PTX3的生成[28]。除此之外，PTX3在基因調(diào)節(jié)方面具有與轉(zhuǎn)錄蛋白Pu1、NF-κB、SP1和AP1的結(jié)合位點(diǎn)，炎癥蛋白IL-1β和TNF-α通過(guò)NF-κB刺激PTX3的產(chǎn)生，AP1則調(diào)控PTX3的基礎(chǔ)轉(zhuǎn)錄[29]。

PTX3在炎癥過(guò)程中具有雙重作用。在急性炎癥期間，PTX3誘導(dǎo)人內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生形態(tài)學(xué)變化，從而對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞具有破壞作用[30]。PTX3可與甘露糖結(jié)合凝集素或無(wú)花果酶結(jié)合激活凝集素途徑而活化補(bǔ)體，在炎癥或微生物感染中起到抗感染和抑炎的作用，同時(shí)又可與C4BP和H因子結(jié)合抑制補(bǔ)體活化而具有抗炎作用[31]。PTX3能夠與P選擇素結(jié)合，P選擇素主要表達(dá)在活化的內(nèi)皮細(xì)胞表面，在炎癥過(guò)程中募集白細(xì)胞。PTX3與P選擇素的結(jié)合減弱中性粒細(xì)胞的募集[32]，從而抑制過(guò)度炎癥造成的組織損傷。另外，PTX3能夠降低單核細(xì)胞趨化蛋白-1的水平、TNF-α誘導(dǎo)NF-κB的活化以及HLA-DR和CD86的表達(dá)，從而在血管損傷中起到保護(hù)作用[33]。

4 PTX3與血管重塑

血管中輕度的炎癥可以導(dǎo)致血管損傷，而持續(xù)的炎癥作用會(huì)刺激血管結(jié)構(gòu)和功能的適應(yīng)性改變，內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞在血管炎導(dǎo)致的血管重塑過(guò)程中發(fā)揮重要作用。研究表明，PTX3能夠參與動(dòng)脈粥樣硬化、腫瘤等引起的血管重塑[27，34]。PTX3能夠競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2（FGF2）的受體、中和FGF2，從而抑制FGF2依賴(lài)的內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的增殖[35]。此外，PTX3能抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的致血管通透性作用[36]。然而，當(dāng)PTX3敲除后，VEGF受體2在集體的表達(dá)會(huì)出現(xiàn)減少，進(jìn)而引起內(nèi)皮細(xì)胞增殖降低和血管形成減少，因此，PTX3能促進(jìn)血管的形成[37]。敲除小鼠的PTX3后，小鼠血管的平滑肌細(xì)胞增殖和遷移增加，并且新生內(nèi)膜增生加重。此外，PTX3在細(xì)胞外基質(zhì)的識(shí)別和組織重塑中具有調(diào)控作用。PTX3與基質(zhì)金屬蛋白酶類(lèi)的相互作用，可以調(diào)控與血管重塑相關(guān)的成纖維細(xì)胞和血管祖細(xì)胞的活化、遷移，以及胞外基質(zhì)的修復(fù)[38]。

5 小 結(jié)

PTX3是一種反映局部炎癥的急性反應(yīng)蛋白，在血管炎中的作用逐漸得到關(guān)注。在多種血管炎（尤其是大血管炎和小血管炎）患者中PTX3水平升高，疾病活動(dòng)性、糖皮質(zhì)激素治療可能是影響PTX3水平的主要因素。有研究表明，PTX3評(píng)估疾病活動(dòng)性的準(zhǔn)確性高于CRP，可能是血管炎的新標(biāo)志物。然而，目前的研究多集中于血管炎癥狀態(tài)下誘導(dǎo)PTX3的產(chǎn)生，PTX3對(duì)血管炎癥以及血管結(jié)構(gòu)重塑的影響相關(guān)研究較少。PTX3在感染、其他疾病導(dǎo)致的血管功能改變中作用機(jī)制的了解，將對(duì)其在血管炎中的作用有所提示，但具體機(jī)制還需進(jìn)一步研究。

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收稿日期：2022-03-14;修回日期：2022-05-02