周琴　劉健　孫艷秋　張先恒　陳曉露　丁香

【摘 要】目的：基于數(shù)據(jù)挖掘方法探究類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)患者蛋白代謝變化與炎癥、免疫、代謝指標(biāo)的相關(guān)性、關(guān)聯(lián)性及危險(xiǎn)因素。方法：整理類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎住院患者的病歷資料，研究其實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，運(yùn)用SPSS 22.0、SPSS Clementine 11.1 Aprior等統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)指標(biāo)進(jìn)行相關(guān)性分析、關(guān)聯(lián)性分析、二元Logistic回歸分析。結(jié)果：共納入1502例類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，其中白蛋白（ALB）與年齡、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白M（IgM）呈負(fù)相關(guān)（P < 0.01），與低密度脂蛋白（LDL-C）、補(bǔ)體C4呈正相關(guān)。白球比（A/G）與補(bǔ)體C4呈正相關(guān)（P < 0.05）。總蛋白（TP）與ESR呈負(fù)相關(guān)（P < 0.05），與IgA呈正相關(guān)（P < 0.05）。關(guān)聯(lián)性分析顯示，ALB降低與hs-CRP、ESR、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（抗CCP抗體）、類(lèi)風(fēng)濕因子（RF）升高呈強(qiáng)關(guān)聯(lián)；TP、A/G降低與hs-CRP、ESR、抗CCP抗體、RF升高呈強(qiáng)關(guān)聯(lián)；前白蛋白降低與hs-CRP、ESR、抗CCP抗體、RF升高有明顯關(guān)聯(lián)性。二元Logistic回歸分析得出，ALB與ESR、hs-CRP、IgA、HDL-C呈負(fù)相關(guān)（P < 0.01），與補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4呈正相關(guān)（P < 0.05）；其中補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4是ALB的危險(xiǎn)因素（OR > 1）。TP與hs-CRP、HDL-C、LDL-C呈正相關(guān)（P < 0.05），hs-CRP、HDL-C、LDL-C是TP的危險(xiǎn)因素（OR > 1）。前白蛋白與LDL-C呈負(fù)相關(guān)（P < 0.05）。結(jié)論：類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的ALB及其相關(guān)參數(shù)的下降，與炎癥、免疫、代謝指標(biāo)的升高具有相關(guān)性，且部分指標(biāo)呈有效的強(qiáng)關(guān)聯(lián)性；ESR、hs-CRP、IgA升高可作為ALB及其相關(guān)參數(shù)值降低的危險(xiǎn)因素，參與了類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病及活動(dòng)，具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

【關(guān)鍵詞】 類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；低蛋白血癥；相關(guān)性分析；關(guān)聯(lián)規(guī)則；數(shù)據(jù)挖掘

Analysis of Protein Metabolism and Its Correlation in 1502 Patients with Rheumatoid Arthritis

ZHOU Qin，LIU Jian，SUN Yan-qiu，ZHANG Xian-heng，CHEN Xiao-lu，DING Xiang

【ABSTRACT】Objective：To explore the correlation between protein metabolism changes and inflammatory，immune and metabolic indicators in patients with rheumatoid arthritis and the risk factors based on data mining methods.Methods：The medical records of inpatients with rheumatoid arthritis were collated，and their laboratory indicators were studied.Statistical softwares such as SPSS 22.0 and SPSS Clementine 11.1 April were used to make correlation analysis and binary logistic regression analysis.Results：A total of 1502 patients

with rheumatoid arthritis were enrolled.Albumin（ALB）was negatively correlated with age，erythrocyte sedimentation rate（ESR），high-sensitivity C-reactive protein（hs-CRP），immunoglobulin A（IgA），and immunoglobulin M（IgM）（P < 0.01），and positively correlated with low-density lipoprotein（LDL-C）and complement C4.The white bulb ratio（A/G）was positively correlated with complement C4（P < 0.05）.Total protein（TP）was negatively correlated with ESR（P < 0.05）and positively correlated with IgA（P < 0.05）.Correlation analysis showed that the decrease of ALB was strongly associated with the increase of hs CRP，ESR，anti cyclic citrullinated peptide antibody（anti CCP antibody）and rheumatoid factor（RF）;The decrease of TP and A/G was strongly correlated with the increase of hs CRP，ESR，anti CCP antibody and RF;The decrease of prealbumin was significantly associated with the increase of hs CRP，ESR，anti CCP antibody and RF.Binary logistic regression analysis showed that ALB was negatively correlated with ESR，hs-CRP，IgA and HDL-C（P < 0.01），and positively correlated with complement C3 and C4（P < 0.05）;Complement C3 and C4 are risk factors of ALB（OR > 1）;TP was positively correlated with hs CRP，HDL-C and LDL-C（P < 0.05）.hs CRP，HDL-C and LDL-C were risk factors of TP（OR > 1）.Prealbumin was negatively correlated with LDL-C（P < 0.05）.Conclusion：The decrease of ALB and its related parameters in patients with rheumatoid arthritis is related to the increase of inflammatory，immune and metabolic indexes，and some of them are effectively and strongly related.The increase of ESR，hs-CRP，IgA can be regarded as a risk factor for the decrease of ALB and its related parameters，and it is involved in the pathogenesis and activities of rheumatoid arthritis.The specific mechanism needs further study.

【Keywords】 rheumatoid arthritis;hypoalbuminemia;correlation analysis;association rules;data mining

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種常見(jiàn)的可累及全身多系統(tǒng)的疾病。隨著疾病的發(fā)展，侵蝕破壞關(guān)節(jié)軟骨、骨質(zhì)，造成關(guān)節(jié)畸形或功能喪失［1-2］。RA常伴有不同程度的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，通常認(rèn)為免疫調(diào)節(jié)對(duì)體內(nèi)血清白蛋白（ALB）的影響并不顯著［3］；但臨床觀察發(fā)現(xiàn)，RA患者常伴隨低蛋白血癥。本文通過(guò)整理RA患者的病歷資料，探究蛋白代謝與活動(dòng)期RA患者各臨床指標(biāo)的相關(guān)性、關(guān)聯(lián)性及危險(xiǎn)因素，研究結(jié)果可指導(dǎo)臨床重視對(duì)低蛋白血癥的預(yù)防及治療，并為判斷RA預(yù)后提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 共納入1502例RA患者，均來(lái)自安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科。

1.2 檢查指標(biāo) 選取患者入院后首次檢查的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。代謝指標(biāo)：ALB、總蛋白（TP）、白球比（A/G）、前白蛋白（PA）。炎癥指標(biāo)：超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）。免疫指標(biāo)：免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白M（IgM）、類(lèi)風(fēng)濕因子（RF）、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（抗CCP抗體）、補(bǔ)體C3（C3）、補(bǔ)體C4（C4）。脂代謝指標(biāo)：高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) 按照2010年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）共同提出的RA分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)［4］。低蛋白血癥指血清TP和ALB的減少，具體指血清TP < 60 g·L^-1或者ALB < 35 g·L^-1。

1.4 數(shù)據(jù)挖掘 ALB、TP及PA降低取值定為T(mén)，正常和升高設(shè)定為F。A/G降低取值定為F，正常和升高設(shè)定為T(mén)。其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：免疫炎癥指標(biāo)（ESR、hs-CRP、IgA、IgG、IgM、C3、C4、RF），代謝指標(biāo)（LDL-C、HDL-C）正常及降低取值定為F，升高取值定為T(mén)。進(jìn)一步篩除缺失、錯(cuò)誤數(shù)據(jù)。關(guān)聯(lián)規(guī)則分析：采用SPSS Clementine 11.1中的Aprior模塊分析指標(biāo)間的關(guān)聯(lián)規(guī)則，設(shè)定最小支持度為20%，最小置信度為80%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布以表示，采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布以四分位數(shù)間距M（P₂₅，P₇₅）表示，采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ²檢驗(yàn)；指標(biāo)間相關(guān)性采用Spearman分析和二元Logistic回歸分析。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 2組患者一般情況 共納入資料完整的RA患者1502例，將血清TP < 60 g·L^-1或者ALB < 35 g·L^-1設(shè)為異常組，其余為正常組。其中正常組993例，異常組509例。2組患者一般資料比較，見(jiàn)表1。2組患者免疫炎癥指標(biāo)中，RF、抗CCP抗體、IgG、C3比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；hs-CRP、ESR、IgA、IgM、LDL-C、HDL-C、C4比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表2。

2.2 RA患者ALB及其相關(guān)參數(shù)情況 1502例RA患者ALB及其相關(guān)參數(shù)與正常參考值比較，ALB降低、正常、升高分別有388例（25.84%）、1112例（74.03%）、2例（0.13%）；TP降低、正常、升高分別有121例（8.06%）、1201例（79.96%）、180例（11.98%）；A/G降低、正常、升高分別有656例（43.68%）、841例（55.99%）、5例（0.33%）。

2.3 低蛋白血癥相關(guān)蛋白與其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的

相關(guān)性分析 ALB與年齡、ESR、hs-CRP、IgA、IgM、HDL-C呈負(fù)相關(guān)（P < 0.01），與LDL-C、C4呈正相關(guān)（P < 0.05），與RF、抗CCP抗體、IgG無(wú)相關(guān)性（P > 0.05）。A/G與C4呈正相關(guān)（P < 0.05），與其他指標(biāo)無(wú)相關(guān)性（P > 0.05）。TP與ESR呈負(fù)相關(guān)（P < 0.05），與IgA呈正相關(guān)（P < 0.05）。PA與各實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)無(wú)相關(guān)性（P > 0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 低蛋白血癥相關(guān)蛋白與其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 設(shè)定前項(xiàng)為ALB及其相關(guān)參數(shù)（ALB、TP、A/G、PA），后項(xiàng)為其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（hs-CRP、ESR、抗CCP抗體、RF），設(shè)定最小支持度為20%，最小置信度為80%。經(jīng)Aprior模塊分析，ALB降低與hs-CRP、ESR、抗CCP抗體、RF升高呈強(qiáng)關(guān)聯(lián)；TP、A/G降低與hs-CRP、ESR、抗CCP抗體、RF升高有關(guān)聯(lián)；PA降低與hs-CRP、ESR、抗CCP抗體、RF升高有明顯關(guān)聯(lián)性。以上關(guān)聯(lián)規(guī)則支持度均 > 20%，置信度均 > 80%。見(jiàn)表4。

2.5 低蛋白血癥相關(guān)蛋白參數(shù)與其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的二元Logistics回歸分析 其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括RF、抗CCP抗體、ESR、hs-CRP、IgA、IgG、IgM、LDL-C、HDL-C、C3、C4設(shè)為自變量X，參數(shù)值降低和正常設(shè)為F，升高設(shè)為T(mén)。低蛋白血癥相關(guān)蛋白設(shè)為因變量Y，ALB、A/G、TP、PA參數(shù)值降低設(shè)為T(mén)，正常和升高設(shè)為F，所有因素同時(shí)引入二元Logistic回歸模型。分析結(jié)果顯示，ALB與hs-CRP、IgA、HDL-C呈負(fù)相關(guān)（P < 0.01），與C3、C4呈正相關(guān)（P < 0.05），與其他指標(biāo)不相關(guān)（P > 0.05）；其中C3、C4是ALB的危險(xiǎn)因素（OR > 1）。TP與hs-CRP、HDL-C、LDL-C呈正相關(guān)（P < 0.05），與其他指標(biāo)不相關(guān)（P > 0.05），其中hs-CRP、HDL-C、LDL-C是TP的危險(xiǎn)因素（OR > 1）。PA與LDL-C呈負(fù)相關(guān)（P < 0.05），與其他指標(biāo)不相關(guān)（P > 0.05）。綜上可知，ALB及其相關(guān)參數(shù)的危險(xiǎn)指標(biāo)集中于ESR、hs-CRP。見(jiàn)表5。

3 討 論

RA是一種自身免疫性疾病，發(fā)病機(jī)制尚不明確。本研究通過(guò)整理1502例RA患者的病歷資料，發(fā)現(xiàn)有509例合并不同程度的低蛋白血癥，發(fā)生率為33.89%，可見(jiàn)部分RA患者伴有低蛋白血癥。低蛋白血癥的原因，總體考慮為蛋白的來(lái)源缺乏或消耗過(guò)多［5］。有研究表明，RA患者疾病活動(dòng)期伴有低蛋白血癥可能與滑膜細(xì)胞的高度活躍狀態(tài)有關(guān)［6］，可消耗血清ALB；而炎癥關(guān)節(jié)伴隨的特異性屏障通透性的改變，也會(huì)導(dǎo)致ALB過(guò)多的代謝或流失［7-8］。這些因素均可使RA患者發(fā)生低蛋白血癥。章豫等［9］通過(guò)臨床觀察發(fā)現(xiàn)，與健康人群相比，RA患者存在蛋白質(zhì)代謝和血脂異常，主要表現(xiàn)在TP、A/G、HDL、Treg水平顯著下降，其變化與貧血程度等密切相關(guān)。陳家佳等［10］發(fā)現(xiàn)，RA患者常伴隨低蛋白血癥。RA伴隨低蛋白血癥的患者可見(jiàn)炎癥指標(biāo)升高，炎癥活動(dòng)性較高，處于活躍狀態(tài)的炎癥滑膜細(xì)胞攝取血清ALB。

在RA治療方面，臨床上常用的非甾體抗炎藥、改善病情抗風(fēng)濕藥、中藥雷公藤等能緩解癥狀，但藥物不良反應(yīng)也隨之出現(xiàn)［11-12］。?？。?3］發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用甲氨蝶呤治療RA會(huì)引起全血細(xì)胞減少癥。李波等［14］發(fā)現(xiàn)，雷公藤治療RA，對(duì)多系統(tǒng)有明確的損害，極大地限制了雷公藤的應(yīng)用。藥物不良反應(yīng)引起肝腎損害，影響蛋白質(zhì)的攝入，并且影響合成分泌能力，進(jìn)而導(dǎo)致甚至加重低蛋白血癥［15］。RA作為慢性消耗性炎癥疾病，病程長(zhǎng)，病情反復(fù)，伴隨體內(nèi)蛋白代謝紊亂，是一個(gè)惡性循環(huán)過(guò)程。本研究立足于RA伴隨低蛋白血癥，分析低蛋白血癥與RA疾病進(jìn)展的關(guān)聯(lián)。

本研究結(jié)果表明，ALB與年齡、ESR、hs-CRP、IgA、IgM、HDL-C呈負(fù)相關(guān)（P < 0.01），與HDL-C、C4呈正相關(guān)（P < 0.05）；A/G與C4呈正相關(guān)（P < 0.01），TP與ESR呈負(fù)相關(guān)（P < 0.05）?？梢?jiàn)RA患者蛋白的改變與各免疫炎癥指標(biāo)的改變有一定相關(guān)性。通過(guò)關(guān)聯(lián)規(guī)則反映ALB及其相關(guān)參數(shù)與RA患者各免疫炎癥指標(biāo)之間的聯(lián)系［16］，并且設(shè)置支持度均 > 20%，置信度 > 80%，提升度 > 1；選擇生成的結(jié)果中所有支持度和置信度都大于最小設(shè)定值，最后得出強(qiáng)關(guān)聯(lián)的結(jié)果［17］。結(jié)果顯示，ALB降低與hs-CRP、ESR、抗CCP抗體、RF升高呈強(qiáng)關(guān)聯(lián)，TP降低與hs-CRP、ESR、抗CCP抗體、RF高呈強(qiáng)關(guān)聯(lián)，A/G降低與hs-CRP、ESR、抗CCP抗體、RF升高有明顯關(guān)聯(lián)性。以上表明，免疫、炎癥、代謝異常的升高與RA患者RBC及其相關(guān)參數(shù)的降低有強(qiáng)關(guān)聯(lián)。說(shuō)明蛋白質(zhì)代謝情況與RA的活動(dòng)情況相關(guān)，提示RA患者有一定程度的蛋白質(zhì)代謝紊亂。二元Logistic回歸分析進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，ALB及其相關(guān)參數(shù)的危險(xiǎn)指標(biāo)集中于ESR、hs-CRP等炎癥指標(biāo)。綜上所述，活動(dòng)期RA低蛋白血癥相關(guān)蛋白參數(shù)的降低與免疫炎癥指標(biāo)的異常改變具有一定相關(guān)性，且部分呈有效的強(qiáng)關(guān)聯(lián)性。部分可作為危險(xiǎn)因素參與低蛋白血癥發(fā)展，并提示疾病活動(dòng)程度。蘇培培［18］認(rèn)為，RA患者多并存慢性疾病，對(duì)RA患者治療效果產(chǎn)生不同程度的影響。因此，分析RA合并低蛋白血癥的病因，及其對(duì)疾病發(fā)展危險(xiǎn)因素的影響，有一定意義。

本研究認(rèn)為，作為RA合并低蛋白血癥的監(jiān)測(cè)因素用于指導(dǎo)臨床，重視對(duì)低蛋白血癥的預(yù)防及治療，對(duì)臨床診治RA，評(píng)估疾病的預(yù)后及轉(zhuǎn)歸有一定意義，其發(fā)病機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

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