邱曉燕 余悅 武卓 張雨霏 張翠珍 鐘明康

通信作者：鐘明康，復旦大學附屬華山醫(yī)院主任藥師，博士生導師。兼任國家衛(wèi)健委藥事管理與藥物治療學委員會委員，國家藥事管理質控中心專家，上海市臨床藥事管理質量控制中心主任，以及中國醫(yī)院協(xié)會藥事專委會副主任委員，中國藥學會醫(yī)藥信息專委會副主任委員、中國藥理學會藥源性疾病專委會副主任委員等。

摘要：新型抗腫瘤藥逐漸成為癌癥治療藥物發(fā)展的主要趨勢。目前大量創(chuàng)新藥、仿制藥上市，需要科學化、同質化、規(guī)范化地對新型抗腫瘤藥品進行綜合評判。藥品臨床綜合評價可以多維度評估新型抗腫瘤藥的實際臨床應用價值，對藥品保障和臨床應用有重要參考意義。本文檢索了評估新型抗腫瘤藥的臨床綜合評價及衛(wèi)生技術評估報告，對現(xiàn)有的綜合評價文獻進行總結。共納入22篇新型抗腫瘤藥相關的評價報告，均為中文文獻。其中18篇為快速衛(wèi)生技術評估報告（rHTA），4篇題為臨床綜合評價，涉及最多的癌種為非小細胞肺癌（10篇，45.5％），涉及的22種評價藥品中埃克替尼被提及最多次（3篇，13.6％）。主要評估維度為安全性、有效性、經(jīng)濟性。臨床綜合評價報告公開數(shù)量少，形式各異；rHTA報告形式較為統(tǒng)一?？傮w文獻數(shù)量偏少，評價藥品較為分散，涉及的癌種分布不均衡，且一部分經(jīng)濟性評價缺乏中國地區(qū)數(shù)據(jù)。未來尚需更多完整的臨床綜合評價或HTA報告補充更多維度證據(jù)，全面促進我國新型抗腫瘤藥臨床綜合評價的發(fā)展。

關鍵詞：臨床綜合評價 衛(wèi)生技術評估 新型抗腫瘤藥 多維度評估 循證決策

中圖分類號：R95；R979.1文獻標志碼：A文章編號：1006—1533（2022）S2—0126—10

引用本文邱曉燕，余悅，武卓，等．新型抗腫瘤藥的臨床綜合評價［J1．上海醫(yī)藥，2022，43（S2）：126—135．

Clinical comprehensive evaluation of antineoplastic drugs QIU Xiaoyan，YUYue，WUZhuo，ZHANGYufei，ZHANGCuizhen，ZHONGMingkang

（Department of Pharmacy，HuashanHospital，F(xiàn)udanUniversity，Shanghai 200040，China）

ABSTRACT Novel antineoplastic drugs have become the leading trend in cancer research.As more and more of these drugs rush into the market，ascientific，consistent，and standardized drug evaluation framework for novel antineoplastic drugs is deemed necessary. A clinical comprehensive evaluation assesses the practical value of the drugs in multiple dimensions， which serves as an important reference for the decision-making in drug formulary change，procurement，and clinical use.This article summarizes the current literature about clinical comprehensive evaluation and health technology assessment reports of novel antineoplastic drugs. A total of 22 published articles were included （all written in Chinese），among which 18 were termed "rapid health technology assessment"（rHTA）and the other 4 were entitled "clinical comprehensive evaluation".Non-small cell lung cancer（10 articles，45.5%） and icotinib （3 articles，13.6%） were discussed most often. Safety，effectiveness，and economical values were the main dimensions of evaluation. Overall， clinical comprehensive evaluation reports are not well- published. The format and dimensions of evaluation of the currently available literature with "clinical comprehensive evaluation" in their title are far from consistent compared totherHTA reports. The drugs under evaluation and the types of cancer involved are scattered in addition to the lack of pharmacoeconomicdata in China.In the future，full evaluations with all of the dimensions are highly encouraged and needed to improve the quality and promote the development of clinical comprehensive evaluation of novel antineoplastic drugs in China.

KEY WORDS clinical comprehensive evaluation; health technology assessment; novel antineoplastic drugs; multiple criteria decision analysis;evidence-based decision making

癌癥在絕大部分國家都已躍升為導致死亡的第一大原因-3]，抗腫瘤藥的發(fā)展和需求日益上升。然而，新型抗腫瘤藥品在臨床價值、創(chuàng)新價值高的同時患者用藥經(jīng)濟負擔較重，是我國乃至全球各國藥品審評、目錄準入和價值評估的工作重點45]。而藥品臨床綜合評價是一種以患者為中心、以藥品臨床價值為導向的多維度藥品價值評估機制，為藥品的供應保障決策與合理使用提供重要循證依據(jù)6]。2021年，國家衛(wèi)生健康委辦公廳發(fā)布《藥品臨床綜合評價管理指南（2021年版試行）》[6]（以下簡稱《21版綜評管理指南》），并以心血管病、抗腫瘤、兒童藥品為第一批重點關注領域于2022年6月29日分別發(fā)布了相應的臨床綜合評價技術指南，大大促進了我國藥品的多維度價值評估及循證決策的發(fā)展進程。因此，本文以新型抗腫瘤藥品為例，對現(xiàn)有的新型抗腫瘤藥綜合評價文獻進行描述總結，探究新型抗腫瘤藥物的臨床綜合評價現(xiàn)狀。

1新型抗腫瘤藥物

據(jù)統(tǒng)計，全球每年腫瘤新發(fā)超過1900萬例，死亡近1000例，其中我國2016年的新發(fā)癌癥病例為406.4萬，癌癥總死亡人數(shù)突破241萬（23]，對癌癥關注度的攀升使得抗腫瘤藥物成為新藥研發(fā)的熱點。近年來，隨著科技的進步，新型抗腫瘤藥逐漸成為癌癥治療藥物發(fā)展的主要趨勢。根據(jù)國家衛(wèi)生健康委發(fā)布的《新型抗腫瘤藥物臨床應用指導原則（2021年版）》中的定義，新型抗腫瘤藥分為小分子靶向藥物（如“替尼類”藥物）和大分子單克隆抗體（“單抗”）類藥物[8]。美國在1992-2017年間通過了64個抗腫瘤藥品的“加速批準”申請9；我國2019年的新藥上市批準首次超過美國達58個，其中新型抗腫瘤藥有14個。不斷涌現(xiàn)的新機制、新靶點，大量創(chuàng)新藥、仿制藥上市，而新型抗腫瘤藥品又具有高價格、高價值的特點，使得臨床選用、市場準入及醫(yī)保目錄遴選等等情況下對新型抗腫瘤藥進行選擇時缺乏參考依據(jù)，亟待適合新型抗腫瘤藥品的評價指標體系構建，科學化、同質化、規(guī)范化地對新型抗腫瘤藥品進行綜合評判[10]。

2衛(wèi)生技術評估與藥品臨床綜合評價

衛(wèi)生技術包括藥物、醫(yī)療器械、服務提供模式等。衛(wèi)生技術評估（health technology assessment， HTA）是利用循證醫(yī)學、衛(wèi)生經(jīng)濟學、社會學等的方法，在安全性、有效性、經(jīng)濟性、創(chuàng)新性、社會公平性等層面對各種衛(wèi)生技術進行系統(tǒng)性評價，廣泛應用于新藥審批、藥品定價、藥品目錄遴選、合理用藥等，為醫(yī)保及臨床決策提供合理選擇的循證依據(jù)，使有限的資源盡可能發(fā)揮最大的價值[12-13]

快速衛(wèi)生技術評估（rapid HTA，rHTA）是HTA的一個分支。一個完整、系統(tǒng)的HTA通常需要數(shù)月甚至數(shù)年完成，比如經(jīng)濟學評估中需要建立成本效果模型及預算影響模型，在某些證據(jù)不足時可能需要研究者開展補充研究，有時不能及時、快速地為政策及臨床決策者提供決策依據(jù)。為滿足決策者快速決策的需求，rHTA應運而生，相比完整HTA在評價方法和流程上進行簡化，針對具體問題并根據(jù)決策者的需求選擇適合的評價方法，獲取當前最佳證據(jù)，以評估分析現(xiàn)有證據(jù)為主，加速整個HTA的過程[12-17]

我國近年來愈來愈重視“價值醫(yī)療”的發(fā)展，對醫(yī)保目錄實行高效的精細化管理，逐步將HTA納入政策文件并作為衛(wèi)生技術管理的重要手段[18]。利用“價值醫(yī)療”的理論思路，可以量化單位醫(yī)療服務或醫(yī)療投入的產(chǎn)出，從多個維度協(xié)同衡量醫(yī)療資源配置的效率和質量。

因各國HTA的評估主體各異（政府機構或獨立學術機構等），相應的HTA評估原則和應用方法也有所不同。中國根據(jù)自身情況研究并創(chuàng)立了藥品臨床綜合評價體系作為藥品HTA方法學的本土化應用，吸取國際HTA經(jīng)驗但又區(qū)別于HTA框架下的指導意見，以技術評價和政策評價這2條主線，通過安全性、有效性、經(jīng)濟性、創(chuàng)新性、適宜性、可及性等6個維度，利用真實世界數(shù)據(jù)和藥品供應保障信息對藥品的綜合應用價值進行多主體參與的多維度評估。

藥品臨床綜合評價在證據(jù)收集的方法上主要有文獻分析、問卷調研、真實世界數(shù)據(jù)分析等方法，其中有效性、安全性及經(jīng)濟性維度更適合文獻分析和真實世界數(shù)據(jù)分析，創(chuàng)新性、適宜性和可及性評價可采用問卷調研法[6.16]，與國際上大部分HTA指南采用的分析法相一致，具有科學性和系統(tǒng)性。

3新型抗腫瘤藥的臨床綜合評價

國家衛(wèi)生健康委藥政司聯(lián)合國家癌癥中心，圍繞《21版綜評管理指南》的要求，聚焦癌癥及抗腫瘤藥物的特點和評價需求起草了《抗腫瘤藥品臨床綜合評價技術指南（2022年版試行）》（以下簡稱《抗腫瘤藥品綜評指南》）。兩份藥品臨床綜合評價指南的出臺，意味著我國在藥品HTA方面不斷開拓，新型抗腫瘤藥品的臨床應用管理進入了新階段。

臨床綜合評價或HTA報告常用于藥品、器械、操作等有關醫(yī)院目錄或醫(yī)保目錄準人的決策中，提交的評價報告可能包含明確的產(chǎn)品信息和模型參數(shù)，可能為保密及避免產(chǎn)品導向性等原因，此類報告以文章形式在學術期刊上發(fā)表的較少，衛(wèi)健委也強調了臨床綜合評價數(shù)據(jù)信息不得隨意泄露或私自使用6]。HTA暫沒有國家統(tǒng)一的管理指南，有一定社會平臺上的HTA評估報告公開（如中興公益HTA中心），但可能收錄不完全或部分內(nèi)容不公開展示。為避免各種偏頗，本文參照李苗苗等（20]的研究方法，以學術檢索平臺為準，對新型抗腫瘤藥的臨床綜合評價及HTA的文獻進行檢索。

3.1文獻檢索及篩選

中文以“臨床綜合評價”和“衛(wèi)生技術評估”為主題詞在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)等中文數(shù)據(jù)庫進行檢索，學科篩選為“腫瘤學”及“藥學”；外文文獻在PubMed等外文數(shù)據(jù)庫的搜索式為（（（（clinical comprehensive evaluation [Title/Abstract]） OR （health technologyassessment[Title/Abstract]）） OR （rapid review [Title/ Abstract]）） OR （HTA [Title/Abstract]）） AND （（（oncology）OR（cancer））OR（tumor）），檢索時間為建庫以來至2022年8月31日，語種限中英文。采用雙人獨立篩選計算機檢索文獻結果，在閱讀標題后篩選出新型抗腫瘤藥相關報告，排除無全文、非中英文、非新型抗腫瘤藥（如傳統(tǒng)化療藥、手術、檢測技術、止吐藥等）文獻，閱讀全文排除實質為文獻綜述等其他文獻類型的結果，并提取文獻信息；若篩選和提取過程中有分歧，則由第3方共同討論達成共識。

3.2綜合評價及HTA文獻概況

經(jīng)計算機及人工篩選后中文平臺分別得到4篇和18篇有關新型抗腫瘤藥的臨床綜合評價[21-24]和HTA報告[25-42]，發(fā)表時間均在近3年內(nèi)；英文平臺無符合條件的文獻，與李苗苗等[20]的檢索結果一致，或許由于國外HTA報告同樣較少發(fā)布于期刊平臺而集中在HTA機構和衛(wèi)生管理系統(tǒng)。

在中文報告中，除1篇直接對比兩個單抗藥物的臨床綜合評價外，其余報告均參照相應的指南或技術指導選擇其評價維度和指標。共22篇報告中，有3篇涉及一個或多個藥物對應一種或多種腫瘤治療的評價（其中1篇為碩士學位論文），其余報告均呈評價藥品與所涉疾病一對一的評估關系。所有HTA報告均為rHTA。本文納入的臨床綜合評價及HTA報告的基本特征如表1。

以所評估的藥品來看，22篇報告共涉及22種藥物，其中16種藥物有1篇報告涉及，5種藥物有2篇報告涉及，1種藥物（?？颂婺幔┯?篇（13.6％）報告涉及。疾病角度來說，22篇報告中有10篇（45.5％）涉及非小細胞肺癌，2篇涉及腎細胞癌，2篇涉及結直腸癌，2篇涉及慢性髓細胞性白血病，其他的癌癥類型（骨巨細胞瘤、卵巢癌、鼻咽癌、晚期肝癌、急性淋巴細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病、小淋巴細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、黑色素瘤、頭頸癌、晚期胃癌等）各有1篇報告涉及。埃克替尼作為肺癌靶向藥，3份報告均為針對其治療非小細胞肺癌的評價。所有文獻均采用描述分析法對新型抗腫瘤藥作多維度評估。

3.2.1綜合評價文獻情況

本文納入的4篇臨床綜合評價報告中，1篇為碩士學位論文[21]，該文評價了包含?？颂婺岷图翘婺嵩趦?nèi)的多種新型抗腫瘤藥物治療非小細胞肺癌的綜合情況（表1），并針對吉非替尼作了進一步成本-效果分析。由于篇數(shù)較少，各個臨床綜合評價報告之間的差異較大。1篇報告直接對比了納武利尤單抗和帕博利珠單抗在多個癌種中的綜合價值，其余3篇均討論單一癌種；除非小細胞肺癌有2篇涉及外，其他癌種均無重疊，且評價的新型抗腫瘤藥也無重疊，展現(xiàn)了新型抗腫瘤藥臨床綜合評價的豐富范圍。3篇期刊文獻均來自不同期刊。

章越凡等（23]的臨床綜合評價在安全性、有效性、經(jīng)濟性之外還采用了體內(nèi)藥學特性、藥品質量、藥品順應性、藥品臨床價值綜合評價（指南推薦情況）、藥品信息服務評價這幾個其他文獻沒有的維度。該文發(fā)表于2019年，文中說明其評價體系依照2015年發(fā)布的《中國藥品綜合評價指南參考大綱》（＊3]設定，有別于2020年發(fā)布試行版的《21版綜評管理指南》。其他3篇文獻均發(fā)表于2021年之后，其評價維度和指標體系更接近《21版綜評管理指南》中的指導意見。安全性、有效性、經(jīng)濟性是2份指南中都明確設立且列在前位的評價維度，而藥品質量、順應性的定義也與《21版綜評管理指南》中的“適宜性”維度有重疊。曹旺等（22]發(fā)表的評價報告關注達沙替尼在兒童白血病中的使用，雖然也為腫瘤領域，但由于兒童用藥的特殊性，該文參照《兒童藥品臨床綜合評價技術指南》進行抗腫瘤藥的評價，不過評價維度與《21版綜評管理指南》及《抗腫瘤藥品綜評指南》相同?？傮w而言，幾份指南考察的藥品相關指標相似，證據(jù)的質量也都采用Cochrane、AMSTAR等標準作評價。

在這幾篇臨床綜合評價中，僅《晚期肝癌一線系統(tǒng)治療藥品的臨床綜合評價》（24]涉及了《21版綜評管理指南》中的全部6個維度，這可能是因為其他3篇評價報告來自醫(yī)院或研究生課題，評價落在醫(yī)院重點考察評估的維度或實際研究需要上，并不一定覆蓋所有維度。

3.2.2 HTA文獻情況

18篇HTA均為rHTA報告，評價單位均為醫(yī)院及醫(yī)院藥學部。所有文獻均為一個優(yōu)先評價藥品對應一個癌種，共涉及17種新型抗腫瘤藥物（有2篇評價?？颂婺幔┖?個癌種；10篇評價了替尼類藥物，4篇評價了單抗類藥物；8篇涉及非小細胞肺癌?？梢?，替尼類藥物被評估的較多，而非小細胞肺癌是目前醫(yī)院的評估關注重點。期刊分布方面，這18篇評估報告中有7篇均刊登在《中國新藥雜志》上，2篇刊登在《中國藥學雜志》上，其余報告刊于不同雜志。具體見表1。

納入的18篇rHTA的結構均與國內(nèi)外HTA指南或共識等[1-3.4]一致，均清楚描述了納入評估的藥品、疾病人群、對照藥品、結局指標、文獻證據(jù)類型等，統(tǒng)一按安全性、有效性、經(jīng)濟性3個維度進行評價。表2總結了所有報告中納人的文獻情況。除1篇有關地舒單抗的報告外，各報告均納入了meta文獻和經(jīng)濟學研究文獻進行評價。18篇rHTA中有12篇納入了其他HTA文獻，大部分報告以英文文獻證據(jù)居多，其中地舒單抗[42]的rHTA以國外HTA文獻為主要評價證據(jù)來源，沒有單獨的meta和經(jīng)濟學文獻。由于尚未有統(tǒng)一的HTA指南或抗腫瘤藥物HTA的共識，本文以《抗腫瘤藥品臨床綜合評價技術指南》（10中建議的抗腫瘤藥物各維度評價指標作為參照。所有18篇rHTA報告中，僅有1篇在有效性評價中納入了生命質量（quality of life，QoL）指標，其余報告均以腫瘤學常用有效性指標進行評估，如主要臨床結局指標總生存期（OS）、無進展生存期（PFS）以及次要臨床結局指標疾病控制率（DCR）、客觀緩解率（ORR）等。2篇抗慢性髓細胞性白血病藥物的rHTA文獻[37.39]使用了完全細胞遺傳學緩解（CCyR）、主要細胞遺傳學緩解（MCyR）和完全血液學緩解（CHR）作為有效性指標，屬于該疾病常用的療效觀測指標45，與《抗腫瘤藥品綜評指南》中對于血液腫瘤的評價建議相一致[10]。安全性方面以不良反應發(fā)生率為主，詳細指標因具體抗腫瘤藥品及疾病而異。經(jīng)濟性方面，有2篇rHTA未能篩選到相關文獻不作評價，2篇以各國HTA中的經(jīng)濟性評估意見代替一手經(jīng)濟學研究證據(jù)，4篇rHTA只納入了國外的經(jīng)濟學評價，而評價埃克替尼、安羅替尼及恩度的rHTA使用的經(jīng)濟學評價均來自中國地區(qū)的研究。?？颂婺?、安羅替尼、恩度均為中國自主研發(fā)的新型抗腫瘤藥物[46-48]，中國市場銷售使用較多，這可能是經(jīng)濟學評價以中國地區(qū)研究為主而國際上缺乏相關研究的原因。經(jīng)濟學的評價指標基本為增量成本-效果比（incremental cost effectiveness ratio，ICER）、質量調整生命年（quality-adjusted life years，QALY），使用Markov模型測算。

除評估伊布替尼和地舒單抗的2篇rHTA[40.42]外，其余均表明以AMSTAR、CHEERS量表為其證據(jù)質量評估標準。部分納入其他HTA報告作為證據(jù)的文獻還聲明其使用了國際衛(wèi)生技術評估機構網(wǎng)絡（InternationalNetwork of Agencies for Health Technology Assessment， INAHTA）制定的HTA報告條目（HTA checklist）進行質量評價。

3.3具體藥品評價情況

以我國目前公開的期刊文獻來看，rHTA較多而完整的HTA或臨床綜合評價少，評價藥品比較分散。其中，阿帕替尼、奧希替尼、阿柏希普不僅各只有1篇評價涉及，而且報告均未能納入他國HTA報告，也無經(jīng)濟學文獻或中國經(jīng)濟學文獻占比較少。相對來說，阿帕替尼、奧希替尼、阿柏希普在藥品評價方面存在空缺，對于我國開展證據(jù)補充研究及藥品臨床綜合評價有很大意義。以下簡要描述這幾種藥品的評價報告，為相關研究的開展提供參考。

3.3.1阿帕替尼

阿帕替尼是我國擁有自主知識產(chǎn)權的一款新型酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI），通過抑制腫瘤新生血管生成產(chǎn)生抗腫瘤作用，臨床上用于治療胃癌、結腸癌、非小細胞肺癌、乳腺癌、婦科腫瘤、肝細胞癌、甲狀腺癌等[49-50]。由于阿帕替尼已廣泛應用于胃癌、結腸癌的治療，但對非小細胞肺癌的應用價值尚不明確，許金秋等[26]對阿帕替尼治療晚期非小細胞肺癌進行了rHTA。

該評估各文獻平臺檢索時間為建庫至2021年7月，納入標準為綜合性HTA報告、系統(tǒng)性評價／meta分析、藥物經(jīng)濟學文獻，排除無全文、重復發(fā)表、結局指標不符合規(guī)范的文獻，最終得到系統(tǒng)評價／meta分析6篇，未能納入HTA報告或藥物經(jīng)濟學文獻。

有效性指標評估了ORR、DCR、PFS。綜合結果來看，阿帕替尼單用相比安慰劑或紫杉醇／多西他賽，均可提高患者的ORR、DCR、PFS，但阿帕替尼與安慰劑相比的ORR提升無統(tǒng)計學差異。阿帕替尼聯(lián)合多西他賽相較于多西他賽單藥可顯著ORR、PFS；阿帕替尼聯(lián)用較單用可顯著提升DCR。

安全性指標評估的不良反應有胃腸道反應、骨髓抑制、手足綜合征、高血壓。與紫杉醇／多西他賽相比，阿帕替尼單用顯著降低胃腸道反應和骨髓抑制的發(fā)生率，但手足綜合征、高血壓的發(fā)生率無顯著差異。阿帕替尼聯(lián)合多西他賽與多西他賽單用相比，胃腸道反應和高血壓的發(fā)生率較高但無患者退出研究；骨髓抑制和手足綜合征發(fā)生率相似。

這篇rHTA反映出阿帕替尼與現(xiàn)有治療相比顯著有效，不良反應總體耐受，但缺乏經(jīng)濟學研究說明其增加的治療成本是否具有更高收益。由于阿帕替尼的研究集中在國內(nèi)，納入的文獻無國外研究，且對于非小細胞肺癌的應用還在探索，總體研究數(shù)量偏少，但對于中國人群的臨床應用參考意義較大。為豐富臨床綜合評價的證據(jù)支持，未來研究需要更多大樣本多中心的、針對非小細胞肺癌治療的臨床研究以及國內(nèi)的、多角度的經(jīng)濟學研究。

3.3.2奧希替尼

奧希替尼作為第3代作用于表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）的TKI5]，于2015年在美國獲批，隨后于2019年獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局批準用于EGFR突變陽性非小細胞肺癌的一線治療。由于奧希替尼價格昂貴，且在有效性的優(yōu)勢上存在爭議，徐霞等3對其非小細胞肺癌一線治療的適應證展開了評估。

評估限定人群為一線適應證批準的EGFR外顯子19缺失或外顯子21 L858R置換突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌成年患者[52]，對照措施限定為第1代和第2代EGFR-TKIs、化學治療、靶向藥物或聯(lián)合用藥，文獻檢索時限為建庫起至2020年12月。最終共納入文獻16篇，其中系統(tǒng)評價／meta分析7篇，經(jīng)濟學評價9篇，未能納入HTA報告。

有效性方面評價了PFS和OS這2個指標。在未發(fā)生腦轉移的患者治療中，奧希替尼單用較其他一線治療獲得最佳PFS的概率最高，其中一篇文獻報道概率高達99％；獲得最佳OS概率為25％，僅次于達克替尼（50％），且非亞裔患者亞組分析顯示其OS優(yōu)于達克替尼。在發(fā)生腦轉移的患者治療中，PFS和OS都是奧希替尼獲益最大，獲得最佳PFS（37％）和最佳OS（29％）的概率均僅次于吉非替尼＋培美曲塞＋卡鉑方案（分別為57％和47％）。

安全性評價了3級以上的不良反應發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)EGFR-TKI單藥治療相關毒性較小，其中奧希替尼毒性概率最小。

9篇經(jīng)濟學研究中4篇為中國地區(qū)研究，但由于臨床數(shù)據(jù)更新、健康效用值非中國人群等原因，最終只采用其中1篇作為該rHTA的分析證據(jù)。從醫(yī)保角度出發(fā)，僅考慮直接醫(yī)療成本，最終測算結果發(fā)現(xiàn)奧希替尼吉非替尼／厄洛替尼相比較，其增量成本-效果比（ICER）遠高于支付意愿閾值，在有腦轉移人群的亞組分析中依然不具有成本效果優(yōu)勢。

綜上，奧希替尼與其他一線治療，尤其是前兩代EGFR-TKIs相比，具有良好的有效性與安全性，但并不具有經(jīng)濟性方面的優(yōu)勢，藥品價格、治療成本是影響其綜合價值的關鍵。好在，2020年奧希替尼的一線治療已納人國家醫(yī)保，2022年中標價由之前的15300元降至5580元一盒（53]，未來的經(jīng)濟學研究可重新對奧希替尼的成本-效果比進行測算。

3.3.3阿柏西普

與前上述前2種EGFR-TKI藥物不同，阿柏西普作用于血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），于2012年得到美國FDA批準用于奧沙利鉑耐藥或腫瘤進展的轉移性結直腸癌患者，常與FOLFIRI方案（氟尿嘧啶、亞葉酸鈣和伊立替康）聯(lián)用。王君萍等[34]對阿柏西普在轉移性結直腸癌患者中的治療收益進行了綜合評價。

干預措施要求為阿柏西普聯(lián)合FOLFIRI方案，對照其他靶向藥物聯(lián)合FOLFIRI／FOLFOX4（亞葉酸、氟尿嘧啶、奧沙利鉑），納入所有相關的HTA報告、系統(tǒng)性評價／meta分析及經(jīng)濟學研究，檢索時間為建庫至2020年12月。最終篩選得到共6篇文獻，其中系統(tǒng)性評價／meta分析和經(jīng)濟學研究各3篇，經(jīng)濟性研究地區(qū)均為國外。

有效性評價匯總了3年生存率和3年無進展生存率，顯示阿柏西普聯(lián)合FOLFIRI／FOLFOX4方案顯著優(yōu)于FOLFIRI／FOLFOX4標準方案，一篇meta分析中3年生存率OR為0.52，3年無進展生存率OR為0.63。

安全性方面涉及常見不良反應如惡心嘔吐、白細胞減少、腹瀉等，以及胃腸道穿孔、高血壓。阿柏西普的常見不良反應發(fā)生率較對照組顯著降低，但胃腸道穿孔、高血壓及高危高血壓的發(fā)生率顯著增加；低劑量阿柏西普的高血壓發(fā)生率比高劑量更高，但差異沒有統(tǒng)計學意義。

3篇國外經(jīng)濟學研究結果不一。日本的研究顯示阿柏西普聯(lián)合化療方案相比雷莫昔單抗聯(lián)合化療有明顯的ICER優(yōu)勢；西班牙的研究顯示阿柏西普可讓患者延長生存期，其獲得的ICER遠高于花費，具有治療效益；美國的研究則認為阿柏西普在該國獲得的ICER不具有成本效益。

目前阿柏西普在我國仍處于II期臨床試驗階段，所以還未有在中國人群的使用數(shù)據(jù)及價格信息。參考國外的使用經(jīng)驗，阿柏西普可能有效性尚可但不良反應較多，需等待中國人群的臨床數(shù)據(jù)出爐做進一步評估，并期待有經(jīng)濟學研究評估其在中國的成本-效益，在治療收益、不良反應、價格三者之間作出權衡。未來研究希望能關注不良反應方面的改善，為轉移性結直腸癌患者乃至更多癌種的患者帶來更安全的治療藥物。

4總結與展望

綜合上述所有臨床綜合評價及rHTA，我國目前公開發(fā)布在期刊上的新型抗腫瘤藥的多維度評估以醫(yī)療機構牽頭、rHTA報告為主，主要考察了所涉新型抗腫瘤藥的安全性、有效性、經(jīng)濟性。國際上現(xiàn)有的HTA指南評價內(nèi)容以經(jīng)濟性和有效性居多、安全性緊隨其后，可能是納入的rHTA的評價以這3個維度為主的原因。與其他維度不同的是，經(jīng)濟性評價由于藥品在不同國家／地區(qū)的上市情況和售價不同、各國醫(yī)保報銷政策不同、醫(yī)保藥品目錄不同以及當?shù)刂Ц兑庠傅鹊纫蛩囟疾槐M相同，不同國家／地區(qū)的經(jīng)濟學研究結果不一定能直接換算比較，甚至治療方案、疾病人群的不同都可能影響經(jīng)濟學結果。由于上述經(jīng)濟性評價不同國家／地區(qū)間不通用的特點，總體而言所有文獻對于安全性、有效性的證據(jù)和評價結論較為充分，而經(jīng)濟學方面的評價質量及評價結果有一定差異。

所有文獻均采用定性描述分析。rHTA與完整HTA或臨床綜合評價的區(qū)別即為其在方法學與評估速度上的取舍和平衡，所以減少評估維度、文獻描述分析為主是rHTA的特點。文中涉及的rHTA報告的方法和結構高度統(tǒng)一，均較為規(guī)范，與《抗腫瘤藥品綜評指南》涉及的指標要求也相一致。而臨床綜合評價方面，公開檢索到的臨床綜合評價文獻有限，可能與前文提到的評審機構不一定公開報告有關；納入討論的4篇中僅1篇為完整覆蓋所有維度的評價，所以本文對于臨床綜合評價報告的現(xiàn)狀暫無法得出有效結論。

本文的不足之處在于文獻的檢索可能有所偏倚。一方面，各國的HTA報告較少發(fā)表于期刊，在文獻數(shù)據(jù)庫搜索可能不合適，但各國的HTA機構不同且獨立，無法有效覆蓋現(xiàn)有的所有報告。另一方面，外文檢索詞中包含腫瘤、癌癥這些大概念詞，結果匹配時可能會與具體藥品名或疾病名等關鍵詞：搜索結果有所不同，雖然檢索結果與李苗苗等[20]一致，但同樣有檢索詞偏差的局限性，且非中英文結果也未能納入。

總體而言，我國目前公開的新型抗腫瘤藥臨床綜合評價及HTA報告數(shù)量有限，以rHTA報告為主，評價的維度局限在安全性、有效性、經(jīng)濟性，且評價所涉癌癥種類較為集中。期待獨立學術、研究機構以客觀的角度對各種新型抗腫瘤藥品進行多維度評價，覆蓋到多種癌癥領域，提高新型抗腫瘤藥在臨床決策時的證據(jù)豐度。同時，需要鼓勵進行全維度的完整臨床綜合評價，在現(xiàn)有評價證據(jù)不足時可考慮自主進行全面的系統(tǒng)／META分析乃至臨床、經(jīng)濟學研究，并利用發(fā)現(xiàn)的證據(jù)缺口倒推所欠缺的研究方向，讓研究和綜合評價雙向促進，使我國新型抗腫瘤藥的發(fā)展更進一步，推動我國新型抗腫瘤藥臨床綜合評價技術、乃至其他疾病領域臨床綜合評價指南的發(fā)展。

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（收稿日期：2022-09-05）