王佳靜 曹萌 張景辰

通信作者：張景辰，博士，上海藥品審評(píng)核查中心副主任，國(guó)家藥典委員，國(guó)家組長(zhǎng)級(jí)藥品檢查員，中國(guó)藥學(xué)會(huì)藥物分析委員會(huì)委員，《中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志》青年編委，曾擔(dān)任國(guó)家藥品審評(píng)中心外聘審評(píng)員，上海市仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)辦公室工作小組成員。關(guān)注藥品監(jiān)管科學(xué)方面的研究，申請(qǐng)一項(xiàng)專利，并在國(guó)內(nèi)外雜志上發(fā)表30多篇文章。

摘要：新型抗腫瘤藥一直是新藥研發(fā)最為活躍也集中度最高的領(lǐng)域，這類小分子靶向藥物和大分子單克隆抗體藥物在給患者提供積極有效治療方案的同時(shí)，也面臨著靶點(diǎn)過(guò)于集中導(dǎo)致的研發(fā)扎堆以及臨床試驗(yàn)科學(xué)性屢受質(zhì)疑等諸多問(wèn)題；另一方面，近年來(lái)不斷涌現(xiàn)的細(xì)胞和基因治療技術(shù)、新型遞送技術(shù)等創(chuàng)新技術(shù)，升級(jí)定義了“新型抗腫瘤藥物”的概念，引發(fā)了全球新一輪的研發(fā)熱潮。如何鼓勵(lì)源頭創(chuàng)新、合理引導(dǎo)此類藥物研發(fā)方向和藥物臨床試驗(yàn)的科學(xué)開展，如何正面迎接這些新興技術(shù)對(duì)原有的監(jiān)管框架要求和技術(shù)評(píng)價(jià)體系的挑戰(zhàn)，進(jìn)而科學(xué)評(píng)價(jià)和監(jiān)管此類新興技術(shù)產(chǎn)品，是全球藥品監(jiān)管部門近年來(lái)一直探索的問(wèn)題。本文通過(guò)對(duì)于全球新型抗腫瘤藥物研發(fā)和生產(chǎn)現(xiàn)狀和面臨問(wèn)題的分析，梳理目前國(guó)內(nèi)外監(jiān)管部門應(yīng)對(duì)此類挑戰(zhàn)的技術(shù)層面科學(xué)監(jiān)管措施和思路，以期為后續(xù)新型抗腫瘤藥物的研發(fā)和生產(chǎn)提供一定的方向性建議，也為監(jiān)管科學(xué)研究提供借鑒和參考。

關(guān)鍵詞：新型抗腫瘤藥物 科學(xué)監(jiān)管 新興技術(shù) 研發(fā)與生產(chǎn) 監(jiān)管科學(xué)

中圖分類號(hào)：R95；R979.1文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A文章編號(hào)：1006—1533（2022）52—0121—05

引用本文王佳靜，曹萌，張景辰，新型抗腫瘤藥物研發(fā)／生產(chǎn)的科學(xué)監(jiān)管［J1．上海醫(yī)藥，2022，43（S2）：121—125．

Scientific regulation on research and development and manufacturing of newanti-tumor drugs

WANG Jiajing，CAOMeng，ZHANNGJingchen

（Shanghai Center for Drug Evaluation and Inspection，Shanghai 201210，China）

ABSTRACT New anti-tumor drugs have always been the most active and concentrated field of new drug research and development. While providing patients with positive and effective treatment，small molecule targeted drugs and monoclonal antibody drugs are also faced with problems，such as the over-concentration of R&D and the questioning of the scientificity of clinical trials.On the other hand，innovative and even revolutionary technologies such as new delivery technologies，cell and gene therapy technologies that have emerged in recent years，triggering a new round of global research and development boom. How to scientific guide the research and development direction of such drugs and drug clinical trials， and how to face the challenges of these emerging technologies to the original regulatory framework requirements and technical evaluation system. These are issues for the global regulatory authority.Through the analysis of the current problems of the global R&D and production of new anti-tumor drugs， this paper review the current scientific regulatory measures and ideas of domestic and international regulatory authorities to deal with such challenges， with a view to providing some suggestions for the subsequent development and production of new anti-tumor drugs.

KEY WORDSnew anti-tumor drugs; scientific regulation; novel technologies; research and development; manufacturing;regulatory science

惡性腫瘤是全球公認(rèn)的最為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)之一，WHO國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（International Agency for Research on Cancer，IARC）發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，2020年全球新發(fā)癌癥病例1929萬(wàn)例，WHO預(yù)計(jì)，2040年全球的癌癥患者總數(shù)將達(dá)到2750萬(wàn)，1630萬(wàn)患者將因此去世。2022年拜登重新啟動(dòng)了癌癥登月計(jì)劃（2），主攻免疫療法及相關(guān)組合療法、癌癥疫苗、治療兒童癌癥的新方法、加強(qiáng)數(shù)據(jù)共享等六大方向，其目標(biāo)是在未來(lái)25年內(nèi)將癌癥死亡率降低50％，改善癌癥患者及其家人的生活和癌癥生存體驗(yàn)。據(jù)國(guó)家癌癥中心·中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院發(fā)布的《2020年度報(bào)告》數(shù)據(jù)，我國(guó)總體癌癥5年生存率只有40.5％，而發(fā)達(dá)國(guó)家如美國(guó)則達(dá)到了66％，可見(jiàn)在癌癥治療水平方面我國(guó)與發(fā)達(dá)國(guó)家之間的差距還很明顯。因此我國(guó)《“健康中國(guó)2030”規(guī)劃綱要》3]指出，要推進(jìn)健康保障等重大科技項(xiàng)目和重大工程，實(shí)現(xiàn)生物醫(yī)療等關(guān)鍵技術(shù)突破，到2030年，總體癌癥5年生存率提高15％。

1新型抗腫瘤藥物定義

隨著近年來(lái)分子生物學(xué)、癌癥基因組學(xué)和免疫組學(xué)的成就，靶向療法和免疫療法成為繼手術(shù)和放化療后的另外兩大癌癥治療支柱，將惡性腫瘤的治療帶入精準(zhǔn)醫(yī)療的時(shí)代。在《新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》（2021年）中，新型抗腫瘤藥物被定義為小分子靶向藥物和大分子單克隆抗體藥物。小分子靶向藥物的研發(fā)起步早于大分子單抗，由于其分子小，可以更好地結(jié)合更廣泛的胞內(nèi)和胞外靶點(diǎn)，毒副作用較小，對(duì)多種惡性腫瘤具有顯著療效，以表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）為首的一系列小分子靶向藥物近十幾年來(lái)已成為抗腫瘤新藥的主流之一[5]。大分子單抗則根據(jù)其作用機(jī)制主要分為兩類，即單克隆抗體靶向藥（如曲妥珠單抗、尼妥珠單抗、西妥昔單抗等）和免疫檢查點(diǎn)抑制劑（PD-1單抗、PD-L1單抗、CTLA-4單抗等）。PD-1／PD-L1和 CTLA-4原理的發(fā)現(xiàn)者還斬獲了2018年的諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)[6]。

上述抗腫瘤藥物概念主要集中在臨床應(yīng)用領(lǐng)域，但對(duì)于產(chǎn)業(yè)界，尤其是研發(fā)領(lǐng)域，新型抗腫瘤藥物的定義顯然廣泛得多。其中最具代表性的就是細(xì)胞與基因治療（cell and gene therapy，CGT）技術(shù)。2017年8月30日， FDA加速批準(zhǔn)了全球首個(gè)嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）治療藥物Tisagenlecleucel，其商品名為Kymriah，用于治療25歲以下急性淋巴細(xì)胞白血病的復(fù)發(fā)性或難治性患者]。同年，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[8]，明確了細(xì)胞治療產(chǎn)品按照藥品研發(fā)及注冊(cè)申報(bào)。至此，腫瘤領(lǐng)域的細(xì)胞治療產(chǎn)品正式加入廣義的新型抗腫瘤藥物隊(duì)列。2021年6月和9月，復(fù)星凱特和藥明巨諾分別有一款用于腫瘤治療的CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品獲得批準(zhǔn)，意味著中國(guó)迎來(lái)CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品上市元年。另外，在全球CGT領(lǐng)域，CAR-NK也是非常具有潛力的研究領(lǐng)域之一。除了CGT外，還有抗體偶聯(lián)藥物（ADC）、溶瘤病毒等等，都是生物制藥領(lǐng)域近年來(lái)大熱的方向，如2015年，安進(jìn)公司的首個(gè)溶瘤病毒類產(chǎn)品Imlygic（talimogenelaherparepvec；T-VEC）由FDA批準(zhǔn)上市。還有另一大類抗腫瘤藥物，也可歸為廣義上的新型抗腫瘤藥物，這類藥物憑借先進(jìn)的遞送系統(tǒng)，采用主動(dòng)靶向、納米遞藥、受體介導(dǎo)、外泌體[9！等手段使得一些抗腫瘤藥物能夠克服生理病理屏障，實(shí)現(xiàn)靶組織／細(xì)胞的高效富集和減毒增效，以改良型新藥的形式在腫瘤治療領(lǐng)域發(fā)揮重要作用。綜上，我們認(rèn)為“新型抗腫瘤藥物”是個(gè)隨著全球生物醫(yī)藥領(lǐng)域科技水平的進(jìn)步不斷更新的動(dòng)態(tài)概念。

2新型抗腫瘤藥物面臨的問(wèn)題

2.1同質(zhì)化嚴(yán)重，賽道擁擠

近年來(lái)我國(guó)新型抗腫瘤藥物研發(fā)領(lǐng)域以me too、mefollow為主的研究遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于first in class或best in class類型的研究，這已是公認(rèn)的事實(shí)。CDE發(fā)布的《中國(guó)新藥注冊(cè)臨床試驗(yàn)進(jìn)展年度報(bào)告（2021年）》[12]也顯示，近3年來(lái)臨床試驗(yàn)的適應(yīng)證、作用靶點(diǎn)扎堆抗腫瘤領(lǐng)域。2021年化藥新藥臨床試驗(yàn)數(shù)量前10位品種中有7種是抗腫瘤藥物，從作用靶點(diǎn)看，排名前4的靶點(diǎn)PD-1、PD-L1、HER2、EGFR的藥物適應(yīng)證全集中在抗腫瘤領(lǐng)域，而其中進(jìn)入II期的PD-1和PD-L1占比甚至分別達(dá)到了43％和31％。適度的細(xì)分領(lǐng)域多樣化的賽道競(jìng)爭(zhēng)是各方樂(lè)見(jiàn)的好事，既可激發(fā)研發(fā)活力、推動(dòng)產(chǎn)業(yè)進(jìn)步，又可一定程度上促進(jìn)藥品價(jià)格下調(diào)而使得患者受益，但偽創(chuàng)新、一哄而上、低水平重復(fù)建設(shè)等問(wèn)題也還是要引起相關(guān)各界的高度關(guān)注。

2.2臨床研究水平有待進(jìn)一步提高

我國(guó)最近十幾年尤其是2015年藥品審評(píng)審批制度改革的規(guī)范化發(fā)展后，臨床研究能力有了長(zhǎng)足的進(jìn)步，但也應(yīng)該清楚地認(rèn)識(shí)到，我國(guó)臨床試驗(yàn)正經(jīng)歷仿制藥-創(chuàng)新藥的過(guò)渡階段，以新型抗腫瘤藥為代表的臨床研究水平與先進(jìn)國(guó)家相比還存在不小差距。如臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)前瞻性不夠、早期探索性研究的水平不足，科學(xué)工具在臨床試驗(yàn)尤其是早期試驗(yàn)階段的運(yùn)用不夠，試驗(yàn)終止／調(diào)整的預(yù)先考量不充分，對(duì)特殊人群的關(guān)注度缺乏等；在關(guān)鍵臨床階段，存在對(duì)于對(duì)照藥的選擇不合理、單臂試驗(yàn)和真實(shí)世界研究的理解不到位、臨床終點(diǎn)的選擇和判斷不科學(xué)、國(guó)際多中心臨床的參與度和存在感不強(qiáng)、先進(jìn)研究模式／工具的運(yùn)用起步較晚、受試人群選擇的科學(xué)性的欠缺等一系列問(wèn)題。

臨床研究是創(chuàng)新藥研發(fā)最為關(guān)鍵的環(huán)節(jié)之一，是將癌癥的生物學(xué)驅(qū)動(dòng)因素轉(zhuǎn)化為治療機(jī)會(huì)的決定性階段，為藥品安全性和有效性提供最具信服力和可靠性的證據(jù)。如果臨床研究水平不能進(jìn)一步提高，接軌國(guó)際，順應(yīng)目前腫瘤慢病化的趨勢(shì)，不僅可能對(duì)我國(guó)新藥，特別是抗腫瘤藥物研發(fā)產(chǎn)業(yè)的良性高效發(fā)展造成影響，更會(huì)在諸多科學(xué)倫理問(wèn)題上不斷受到質(zhì)疑。

2.3飛速發(fā)展的新興技術(shù)給監(jiān)管部門帶來(lái)諸多挑戰(zhàn)

創(chuàng)新是研發(fā)的根本，近年來(lái)不斷涌現(xiàn)的細(xì)胞和基因治療技術(shù)、新型遞送技術(shù)等創(chuàng)新技術(shù)，升級(jí)定義了“新型抗腫瘤藥物”的概念和監(jiān)管評(píng)價(jià)認(rèn)知，引發(fā)新一輪的研發(fā)熱潮，全球藥物研發(fā)格局由此發(fā)生巨大變革。以CAR-T細(xì)胞治療技術(shù)為例，其不同于化學(xué)藥品和一般生物制品，在產(chǎn)品制備、工藝復(fù)雜程度、體內(nèi)生物學(xué)特性及安全性風(fēng)險(xiǎn)、個(gè)體化應(yīng)用等特性上均與現(xiàn)有其他藥品存在顯著差異，在監(jiān)管方面存在諸多挑戰(zhàn)和不確定性關(guān)鍵點(diǎn)[13]。面對(duì)這類生命科學(xué)研究最前沿的應(yīng)用技術(shù)領(lǐng)域，無(wú)論是學(xué)術(shù)界、產(chǎn)業(yè)界還是監(jiān)管部門，都處于對(duì)基礎(chǔ)理論研究、轉(zhuǎn)化研究和臨床應(yīng)用的規(guī)律認(rèn)識(shí)尚不完全充分的階段。如何面對(duì)患者需求，鼓勵(lì)源頭創(chuàng)新、合理地引導(dǎo)此類藥物研發(fā)方向和藥物臨床試驗(yàn)的科學(xué)開展，如何正面迎接這些新興技術(shù)對(duì)原有的監(jiān)管框架要求和技術(shù)評(píng)價(jià)體系的挑戰(zhàn)，進(jìn)而科學(xué)地評(píng)價(jià)和監(jiān)管此類新興技術(shù)產(chǎn)品，是全球藥品監(jiān)管部門近年來(lái)一直面臨的巨大挑戰(zhàn)。

3監(jiān)管部門的科學(xué)監(jiān)管措施3.1監(jiān)管制度的科學(xué)優(yōu)化

監(jiān)管部門在加強(qiáng)頂層設(shè)計(jì)、統(tǒng)籌資源調(diào)動(dòng)、發(fā)揮導(dǎo)向作用，提供政策指導(dǎo)支持等方面發(fā)揮著核心作用。首先，我國(guó)相繼出臺(tái)了《藥品管理法》、《疫苗管理法》、《藥品注冊(cè)管理辦法》、《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》等，搭建起新時(shí)代藥品監(jiān)管法制體系，實(shí)現(xiàn)法律制度的升級(jí)換代，努力適應(yīng)新時(shí)代藥品產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展和藥品監(jiān)管高效能治理的需要。

其次，在2015年《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見(jiàn)》拉開我國(guó)藥品審評(píng)審批制度改革帷幕之后，國(guó)家藥審中心在上述法規(guī)辦法的框架下，通過(guò)優(yōu)化程序，加強(qiáng)與申請(qǐng)人的技術(shù)溝通，比如對(duì)納入突破性治療藥物程序的創(chuàng)新品種，CDE采取早期介入、研審聯(lián)動(dòng)這種有別于傳統(tǒng)研發(fā)-申報(bào)-審評(píng)-審批的新型流程，使得申請(qǐng)人可享受滾動(dòng)提交資料的特殊待遇，同時(shí)也意味著CDE可能參與從I期到II期臨床試驗(yàn)及上市申報(bào)全部階段，申請(qǐng)人可以在臨床研發(fā)階段科學(xué)性方面得到權(quán)威技術(shù)機(jī)構(gòu)更為有效的引導(dǎo)和幫助[14]

最后，CDE從2020年開始嘗試通過(guò)發(fā)布新藥注冊(cè)臨床試驗(yàn)進(jìn)展年度報(bào)告，及時(shí)統(tǒng)計(jì)公布相關(guān)審評(píng)審批數(shù)據(jù)，從藥物類型、品種及靶點(diǎn)特征、適應(yīng)證、申辦者類型、特殊人群試驗(yàn)、啟動(dòng)耗時(shí)和完成情況等角度對(duì)臨床試驗(yàn)的總體趨勢(shì)變化、主要特點(diǎn)、突出問(wèn)題等進(jìn)行匯總分析，引導(dǎo)業(yè)界合理布局研發(fā)方向，避免不必要的研發(fā)和審評(píng)資源浪費(fèi)。

3.2大力推行監(jiān)管科學(xué)研究

監(jiān)管科學(xué)是藥品監(jiān)管部門應(yīng)用的，引領(lǐng)、規(guī)范、保障和服務(wù)監(jiān)管的一門新興科學(xué)（5]，是自然科學(xué)和社會(huì)科學(xué)深度融合的科學(xué)，是基礎(chǔ)理論研究、應(yīng)用研究和轉(zhuǎn)化研究的綜合體現(xiàn)。涉及新型抗腫瘤藥物的監(jiān)管科學(xué)研究歷來(lái)備受全球監(jiān)管部門重視。如美國(guó)政府提出的《21世紀(jì)治愈法案》、奧巴馬的“精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃”、拜登的“癌癥登月計(jì)劃”等都從頂層設(shè)計(jì)的角度對(duì)以患者為中心、真實(shí)世界數(shù)據(jù)、精準(zhǔn)個(gè)體化治療等方面進(jìn)行了要求。EMA發(fā)布的《監(jiān)管科學(xué)2025戰(zhàn)略》更是通過(guò)提出涉及細(xì)胞與基因療法、藥械組合產(chǎn)品、新型臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、真實(shí)世界數(shù)據(jù)、大數(shù)據(jù)及人工智能5個(gè)具體戰(zhàn)略行動(dòng)，旨在建立一個(gè)更具適應(yīng)性的鼓勵(lì)藥物創(chuàng)新監(jiān)管體系。

2017年我國(guó)正式加入ICH，不僅意味著產(chǎn)業(yè)界需要接軌全球先進(jìn)監(jiān)管要求，對(duì)我國(guó)監(jiān)管部門來(lái)說(shuō)也是一次重要的監(jiān)管理念和監(jiān)管方式全面向國(guó)際接軌的調(diào)整。通過(guò)及時(shí)引入監(jiān)管的新理念、新方法、新工具和新標(biāo)準(zhǔn)，國(guó)家局在2019年4月啟動(dòng)“中國(guó)藥品監(jiān)管科學(xué)行動(dòng)計(jì)劃”，前兩批的重點(diǎn)研究任務(wù)中納入多項(xiàng)與細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品、納米類創(chuàng)新藥物等前沿技術(shù)相關(guān)的科學(xué)評(píng)價(jià)與監(jiān)管研究?jī)?nèi)容，體現(xiàn)出國(guó)家對(duì)新興生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展，以及相關(guān)監(jiān)管和評(píng)價(jià)體系建設(shè)的高度重視。各級(jí)監(jiān)管層面對(duì)于新方法、新工具和新標(biāo)準(zhǔn)的研究工作也是開展得如火如荼，制藥企業(yè)在加快藥物研發(fā)、提高研發(fā)效率、規(guī)范研發(fā)和生產(chǎn)行為等方面發(fā)揮著重要作用。

3.3采用以患者為中心的監(jiān)管科學(xué)新方法

患者的參與是將患者的需求融入新藥研發(fā)、監(jiān)管政策路徑中的重要策略，監(jiān)管部門、醫(yī)院、產(chǎn)業(yè)界都需要傾聽(tīng)患者的聲音?！耙曰颊邽楹诵摹边@一理念在美國(guó)政府2015年的《21世紀(jì)治愈法案》已有提及[16]，F(xiàn)DA近年也積極推行以患者為中心的藥物開發(fā)模式，ICH從2016年開始重點(diǎn)著手“以患者為核心”的具體工作，我國(guó)加人ICH后也加緊布局開展相關(guān)研究工作。

以患者為中心，是一種系統(tǒng)性的方法，是監(jiān)管科學(xué)中“新方法”的一種具體的、系統(tǒng)性的體現(xiàn)。2021年11月19日CDE正式發(fā)布的《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》（1-18]，以抗腫瘤藥物臨床研發(fā)為切入點(diǎn)在我國(guó)首次正式提出“以患者為中心”、“以臨床價(jià)值為導(dǎo)向”的監(jiān)管理念和監(jiān)管方向，對(duì)我國(guó)生物醫(yī)藥行業(yè)產(chǎn)業(yè)分化，對(duì)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的臨床試驗(yàn)科學(xué)研究、對(duì)藥品監(jiān)管部門的監(jiān)管思路均會(huì)產(chǎn)生重要影響。

該指導(dǎo)原則從研發(fā)理念和科學(xué)方法考量的角度對(duì)臨床研究提出了全面、系統(tǒng)的科學(xué)要求。以“患者為核心”在臨床研究中的主要體現(xiàn)就是“以臨床價(jià)值為導(dǎo)向”。隨著科技水平的提高，癌癥正向著慢病化的方向發(fā)展，從試驗(yàn)設(shè)計(jì)之初，就要從臨床價(jià)值、患者獲益、安全有效等方面設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案。傳統(tǒng)的抗腫瘤藥物的有效性為首要關(guān)注點(diǎn)的思路可能要轉(zhuǎn)變到對(duì)藥品安全性、治療體驗(yàn)、患者生存質(zhì)量上來(lái)，關(guān)注患者實(shí)際需求應(yīng)該成為首要的研發(fā)導(dǎo)向，要以為患者提供更優(yōu)的治療選擇為最高目標(biāo)。指導(dǎo)原則還提出，要重視早期探索性研究，鼓勵(lì)采用高效的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)提高抗腫瘤藥物的臨床研發(fā)進(jìn)度，為正式研究進(jìn)行劑量探索、受試對(duì)象探索，以采取富集策略提高精準(zhǔn)治療的效率，預(yù)設(shè)決策閾值和期中分析，減少腫瘤患者這類特殊受試者的無(wú)效暴露，保障其權(quán)益。在關(guān)鍵臨床階段，不僅對(duì)單臂試驗(yàn)和真實(shí)世界研究的應(yīng)用范圍研究進(jìn)行了闡述，而且鼓勵(lì)通過(guò)引入新的治療終點(diǎn)“患者報(bào)告結(jié)局”（patient reported outcome， PRO），來(lái)捕捉傳統(tǒng)評(píng)價(jià)指標(biāo)總生存期（OS）和無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）等無(wú)法全面反映的患者治療體驗(yàn)和臨床獲益，以及抗腫瘤治療對(duì)腫瘤患者生活質(zhì)量的影響[19]。指導(dǎo)原則還提到了對(duì)于腫瘤受試者在確保數(shù)據(jù)質(zhì)量的同時(shí)，可采用去中心化臨床試驗(yàn)（DCT）模式。最后，指導(dǎo)原則還提到了當(dāng)前的抗腫瘤藥物領(lǐng)域研發(fā)關(guān)注點(diǎn)都高度扎堆于熱門靶點(diǎn)，而忽視了改良給藥途徑和藥品劑型，以及對(duì)罕見(jiàn)病適應(yīng)證的探索，從而引導(dǎo)研發(fā)轉(zhuǎn)向改良型新藥研發(fā)。

該指導(dǎo)原則向業(yè)界傳遞了國(guó)家在整個(gè)創(chuàng)新研發(fā)、審批、準(zhǔn)入的鏈條中都將著重考慮“以患者為中心”、“以臨床價(jià)值為導(dǎo)向”的核心價(jià)值。進(jìn)一步促進(jìn)和引導(dǎo)了產(chǎn)業(yè)研發(fā)品種和方向的分化，引導(dǎo)企業(yè)從fast-follow朝smart-follow 及 first in class方向努力。事實(shí)上如 PROTEC、KRASG12C、ADC等當(dāng)今國(guó)際前沿?zé)衢T研究方向上，我國(guó)研發(fā)進(jìn)展并不遜于其他先進(jìn)國(guó)家，也從側(cè)面顯示隨著更為科學(xué)的監(jiān)管措施出臺(tái)，我國(guó)整個(gè)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的健康、有序、合理、高效、國(guó)際化都在朝著積極的方向發(fā)展。

3.4指南、標(biāo)準(zhǔn)先行，發(fā)揮科學(xué)監(jiān)管重要作用

指南和標(biāo)準(zhǔn)是監(jiān)管科學(xué)研究成果轉(zhuǎn)化的重要輸出形式。如ICHQ系列中非常重要的《Q12藥品生命周期管理指導(dǎo)原則》就為上市后藥品變更和監(jiān)管提供了新方法和新理念。在新型抗腫瘤藥物領(lǐng)域，針對(duì)藥品全生命周期內(nèi)的共性問(wèn)題和特殊試驗(yàn)設(shè)計(jì)科學(xué)性問(wèn)題發(fā)布了多項(xiàng)重磅指導(dǎo)原則，為業(yè)界提供了重要技術(shù)支撐。如為指導(dǎo)臨床研究工作，發(fā)布了以精準(zhǔn)醫(yī)療、增強(qiáng)早期探索性臨床研究的科學(xué)性、提高臨床試驗(yàn)效率、指導(dǎo)關(guān)鍵臨床階段科學(xué)開展為主要目的的《抗腫瘤藥聯(lián)合治療臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》、《生物標(biāo)志物在抗腫瘤藥物臨床研發(fā)中應(yīng)用的技術(shù)指導(dǎo)原則》、《抗腫瘤藥首次人體試驗(yàn)擴(kuò)展隊(duì)列研究技術(shù)指導(dǎo)原則》、《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評(píng)的指導(dǎo)原則》、《單臂試驗(yàn)支持上市的抗腫瘤藥進(jìn)入關(guān)鍵試驗(yàn)前臨床方面溝通交流技術(shù)指導(dǎo)原則》、《單臂試驗(yàn)支持上市的抗腫瘤藥進(jìn)入上市許可申請(qǐng)前臨床方面溝通交流技術(shù)指導(dǎo)原則》（201、《抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)終點(diǎn)技術(shù)指導(dǎo)原則》等多項(xiàng)指導(dǎo)原則。除臨床研究部分外，國(guó)家在非臨床研究階段發(fā)布了《模型引導(dǎo)的藥物研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則》、《群體藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》、《藥物免疫原性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》等多項(xiàng)重要技術(shù)文件。在個(gè)藥和前沿技術(shù)方面發(fā)布了《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》、《免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》、《溶瘤病毒產(chǎn)品要學(xué)研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》、《晚期結(jié)直腸癌新藥臨床研究設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》[21]等一系列指導(dǎo)原則。國(guó)家局在加入ICH后迅速與國(guó)際接軌，通過(guò)加大指導(dǎo)原則制修訂力度，進(jìn)一步提高了國(guó)內(nèi)監(jiān)管機(jī)構(gòu)和產(chǎn)業(yè)界對(duì)先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)和理念的認(rèn)識(shí)，為新型抗腫瘤藥物的研發(fā)提供了重要技術(shù)指導(dǎo)，為推動(dòng)國(guó)內(nèi)藥品創(chuàng)新提供扎實(shí)的實(shí)踐指導(dǎo)。

本文通過(guò)對(duì)于全球新型抗腫瘤藥物研發(fā)和生產(chǎn)現(xiàn)狀和面臨問(wèn)題的分析，梳理目前國(guó)內(nèi)外監(jiān)管部門應(yīng)對(duì)此類挑戰(zhàn)的技術(shù)層面科學(xué)監(jiān)管措施和思路，以期為后續(xù)新型抗腫瘤藥物的研發(fā)和生產(chǎn)提供一定的方向性建議，也為監(jiān)管科學(xué)研究提供借鑒和參考。

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（收稿日期：2022-08-23）