王宇 王理偉

通信作者：王理偉，臨床腫瘤學(xué)二級教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院腫瘤科主任，上海交通大學(xué)胰腺癌診治中心主任，長三角腫瘤?？坡?lián)盟會長，中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）理事，CSCO胰腺癌專家委員會第一屆主任委員，中華醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會委員兼胰腺腫瘤學(xué)組組長，中國研究型醫(yī)院學(xué)會胰腺疾病專業(yè)委員會副主任委員，上海市抗癌協(xié)會副理事長兼疑難腫瘤專委會主任委員，上海市醫(yī)學(xué)會腫瘤內(nèi)科?？品謺魅挝瘑T，上海市領(lǐng)軍人才。主持制定了我國首個《胰腺癌綜合診治中國專家共識》和中國臨床腫瘤學(xué)會首個《CSCO胰腺癌診療指南》，主持包括自然基金重大研究計劃在內(nèi)的5項國家自然基金項目、2項重大新藥創(chuàng)制項目和10多項各類基金項目，發(fā)表SCI論文100余篇，他引1000余次，最高影響因子38.079。

摘要：惡性腫瘤與腎臟疾病構(gòu)成互相影響、互為因果關(guān)系。慢性腎臟病的患者其惡性腫瘤發(fā)病率明顯升高，嚴(yán)重影響其生存。而腫瘤患者其疾病本身及治療過程也會造成腎損傷。對于腫瘤科醫(yī)師來說，一旦出現(xiàn)腎功能損傷，將不可避免地對抗腫瘤藥物的選擇產(chǎn)生影響。目前臨床缺乏腎損傷患者特別是嚴(yán)重腎損傷患者的藥物使用經(jīng)驗及相應(yīng)的指南和專家共識。因此，這類患者的診治需腫瘤和腎臟病等?？漆t(yī)師的多學(xué)科合作，本文將就腎損傷患者的抗腫瘤藥物選擇及策略問題進(jìn)行梳理與總結(jié)。

關(guān)鍵詞：腎損傷 抗腫瘤藥物

中圖分類號：R969.3；R692 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號：1006—1533（2022）S2—0079—04

引用本文王宇，王理偉．腎損傷患者的抗腫瘤藥物選擇及策略［J］．上海醫(yī)藥，2022，43（S2）：79—82．

Selection and strategy of anti-tumor drugs in patients with renal insufficiency

WANG Yu，WANGLiwei

（Department of Medical Oncology，RenjiHospital，Shanghai Jiao Tong University School of Medicine，Shanghai 200127，China）

ABSTRACT Malignant tumor and renal disease constitute mutual influence and causality. The incidence rate of malignant tumors in patients with chronic kidney disease is significantly higher and lead to poor survival. The cancer itself and treatment process of patients will also cause renal insufficiency. For oncologists，once kidney injury occurs， it will inevitably affect the choice of anti-tumor therapy. At present， there is a lack of drug use experience，corresponding guidelines and expert consensus for these patients. Therefore，the diagnosis and treatment of this kind of patients requires multidisciplinary cooperation of doctors such as oncologists and nephrologists. This article will focus on the selection of anti-tumor drugs and summarize the strategy.

KEY WORDS renal insufficiency;anti-tumor drugs

伴隨著腫瘤診斷及治療領(lǐng)域的進(jìn)步，腫瘤學(xué)與腎臟病學(xué)之間的聯(lián)系越來越緊密。惡性腫瘤與腎臟疾病是互相影響、互為因果關(guān)系的。一方面，慢性腎臟病患者的惡性腫瘤發(fā)病率較高，嚴(yán)重影響其生存。另一方面，腫瘤患者生存期的延長也使得其中的腎損傷患者的比例大幅升高[2-3]。

因此，基于腫瘤學(xué)與腎臟病學(xué)的交叉學(xué)科-腫瘤腎臟病在近年來得到了飛速的發(fā)展。這一交叉學(xué)科需要腫瘤相關(guān)學(xué)科的醫(yī)師與腎臟科醫(yī)師進(jìn)行多學(xué)科合作，以提供患者最合適的抗腫瘤治療方案并最大程度保護(hù)患者腎功能41

腫瘤腎臟病學(xué)關(guān)注同時患有腎臟病及惡性腫瘤患者的臨床需求，一方面是幫助腫瘤患者早期診斷、治療甚至預(yù)防腎損傷；另一方面是如何為腎損傷的患者選擇合適的抗腫瘤治療[6-7]。隨著新型免疫治療和靶向治療藥物的不斷出現(xiàn)，這些藥物對腎功能的影響及腎損傷后如何調(diào)整用藥受到廣泛關(guān)注。本文將結(jié)合最新文獻(xiàn)及相關(guān)指南，就腎損傷患者抗腫瘤治療過程中的藥物選擇策略進(jìn)行總結(jié)與討論。

1腫瘤患者出現(xiàn)腎損傷的原因

臨床上，惡性腫瘤患者出現(xiàn)腎損傷的因素多種多樣，一方面，惡性腫瘤本身可以直接或者間接影響腎功能；另一方面，多種抗腫瘤治療的手段或藥物同樣會損傷腎功能。以腎前性、腎性及腎后性歸類，主要有以下幾種原因。

1）腎前性：惡性腫瘤患者進(jìn)食水減少，頻繁嘔吐、腹瀉所致的血容量不足，腫瘤患者感染引起的膿毒血癥，以及使用非甾體抗炎藥（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NASIDs）等藥物。均會導(dǎo)致腎臟灌注不足，引起腎損傷（8]。

2）腎性：惡性腫瘤繼發(fā)的腎小球病變，化療、放療相關(guān)性腎損傷，抗血管靶向引起的高血壓蛋白尿所致腎損傷。免疫治療引起的自身免疫性腎炎，抗腫瘤治療引起的腫瘤溶解綜合征。

3）腎后性：主要是由于惡性腫瘤原發(fā)灶或者轉(zhuǎn)移灶壓迫尿路，從而引起的尿路梗阻。往往通過手術(shù)或者治療解除梗阻后，腎損傷能部分恢復(fù)。如果長時間尿路梗阻引起腎積水，會導(dǎo)致腎臟功能出現(xiàn)不可逆損傷。

2腎損傷患者抗腫瘤藥物選擇的策略

對于急性腎臟損傷的腫瘤，應(yīng)該迅速完善檢查判斷腎損傷的原因。組建包含泌尿外科、腎臟科醫(yī)師在內(nèi)的多學(xué)科團(tuán)隊，針對造成腎損傷的腎前性、腎后性及腎性因素進(jìn)行治療，爭取腎功能最大程度的恢復(fù)。

對于伴有慢性腎臟病的患者，其本身易發(fā)生惡性腫瘤，而腫瘤治療過程中也會加重腎損傷。對于這些腎損傷的患者，其抗腫瘤藥物的選擇是目前臨床的困境，特別是其中已接受透析的患者，其藥物選擇將更加復(fù)雜。下面將從化療藥物，靶向藥物及免疫治療三個方面總結(jié)腎損傷患者抗腫瘤藥物選擇的策略。

2.1化療藥物

化療藥物對肝腎功能的影響已被廣泛報道。許多化療藥物會造成腎小管間質(zhì)損傷。對于有慢性腎臟病基礎(chǔ)的腫瘤患者，應(yīng)該盡量避免使用損傷腎臟。經(jīng)典的化療藥物如順鉑，90％通過腎臟代謝，即使臨床上已給予充分的水化，其腎損傷仍比較常見，尤其是多次高劑量及短期內(nèi)重復(fù)給藥。一旦出現(xiàn)腎功能損傷，將不可避免的對化療藥物的選擇產(chǎn)生影響。不同程度的腎損傷對化療方案的影響也不一樣。輕微的腎損傷可能會導(dǎo)致藥物劑量調(diào)整及更換腎損傷小的藥物，而嚴(yán)重腎損傷的患者特別是透析的患者，其化療方案的選擇更加困難。臨床中，只有極少數(shù)透析的腫瘤患者能接受化療，這與腫瘤醫(yī)師缺乏透析患者化療藥物使用經(jīng)驗及缺少臨床獲益證據(jù)有關(guān)。目前缺乏這類患者使用化療藥物的臨床研究及相應(yīng)的指南和專家共識。在表1中，本文總結(jié)了目前常用化療藥物腎損傷時的劑量調(diào)整。在嚴(yán)重腎損傷時，許多化療藥物說明書中不推薦在這種情況下使用這些藥物，這使得這些患者抗腫瘤藥物的選擇十分有限。因此，對于這一類患者的治療方案，要結(jié)合患者腫瘤類型、分期、體能狀態(tài)、預(yù)期療效來制訂個性化的化療方案，更多的證據(jù)仍有待于進(jìn)一步的臨床研究[9-11]

2.2靶向藥物

隨著新型抗血管靶向藥物的大量出現(xiàn)，該類藥物的使用率有了很大的提升。隨之而來的腎損傷事件也越來越多的被臨床醫(yī)師關(guān)注。該類藥物多以血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor， VEGFR）等酪氨酸激酶受體為靶點(diǎn)或者兼具其他靶點(diǎn)。在臨床研究及臨床應(yīng)用中，這類藥物會導(dǎo)致腫瘤患者出現(xiàn)高血壓、蛋白尿甚至出現(xiàn)血栓性微血管病（thromboticmnicroangiopathies，TMA）所致的急性腎損傷。前期研究報道，這類腎損傷可在停藥后部分恢復(fù)。臨床中，對于僅出現(xiàn)高血壓并能用藥物控制的患者，可暫時無需進(jìn)行藥物調(diào)整。對于尿蛋白水平高于2g／24h的患者，建議暫停該類藥物使用。目前這類藥物在腎功能損害較嚴(yán)重的患者中尚無明確的數(shù)據(jù)，有待進(jìn)一步研究[12-13]

2.3免疫治療

免疫檢查點(diǎn)抑制劑作為腫瘤治療近年來最大的突破，已廣泛應(yīng)用于各種腫瘤的治療中。以PD-1／PD-L1單抗及CTLA-4單抗為代表的藥物通過恢復(fù)CD8＇T細(xì)胞的殺傷功能從而起到抗腫瘤療效。然而過度的T細(xì)胞激活，可能導(dǎo)致免疫相關(guān)不良反應(yīng)。既往研究表明，其腎臟副作用雖相對罕見，仍可能嚴(yán)重危害患者生命。免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)腎臟不良反應(yīng)以引起急性腎小管間質(zhì)損傷最為常見。主要的治療包括立即停用藥物，糖皮質(zhì)激素治療，必要時可予腎臟替代治療。對于腎臟損傷輕微的患者，可在停用其他腎損傷藥物的情況下重啟免疫治療。經(jīng)過規(guī)范、及時的治療，目前大多數(shù)患者的腎功能能得到部分甚至完全恢復(fù)，從而可以繼續(xù)接受其他抗腫瘤治療方案[14-15]

3小結(jié)

隨著腫瘤診治手段的進(jìn)步，惡性腫瘤患者的生存時間越來越長，腎臟損傷已成為影響腫瘤患者生存不可忽視的因素。發(fā)展腫瘤學(xué)與腎臟病學(xué)的交叉學(xué)科，將有助于早期診斷及治療腎損傷，并根據(jù)患者腎損傷的程度調(diào)整抗腫瘤治療方案，從而使患者得到生存獲益。

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（收稿日期：2022-09-15）