袁驍棋 尹路

通信作者：尹路，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，上海市第十人民醫(yī)院大外科主任，腹部外科疑難診治中心主任。國際結(jié)直腸癌協(xié)會副主席，中國分會主席；上海市疾病控制中心腫瘤外科和跨學(xué)科診治專業(yè)委員會主任委員；中國轉(zhuǎn)移性肝癌專業(yè)委員會副主任委員；中國轉(zhuǎn)移性肝癌專業(yè)委員會副主任委員；上海市醫(yī)師協(xié)會普外分會肛腸外科組組長。擅長處理腹部外科疑難病癥和腫瘤肝轉(zhuǎn)移，專攻治療消化道內(nèi)外痿，胃腸道腫瘤微創(chuàng)治療；在國內(nèi)率先開展內(nèi)括約肌切除術(shù)、極限性保肛手術(shù)，完成，上海首例腹部無切口的微創(chuàng)直腸癌手術(shù)；采用經(jīng)肛內(nèi)鏡顯微手術(shù)（TEM）治療中低位直腸良性腫瘤及早期惡性腫瘤在國內(nèi)處于領(lǐng)先水平。曾在美國匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院訪學(xué)，歸國后完成了全國首例肝小腸整塊聯(lián)合移植、亞洲首例七臟器聯(lián)合移植。負(fù)責(zé)多項國家自然基金、上海市科委課題，曾榮獲軍隊科技進(jìn)步一等獎2項、三等獎1項；國家教育科技二等獎1項，發(fā)表論文80余篇。

摘要：術(shù)前輔助治療是近年來提出的一種多學(xué)科交叉治療惡性腫瘤的新概念，其目的是預(yù)防腫瘤進(jìn)展，甚至阻止實(shí)體腫瘤的發(fā)展。諸多不可切除或只能姑息性切除的進(jìn)展期患者經(jīng)新輔助治療后實(shí)現(xiàn)了降期和根治性切除，從而實(shí)現(xiàn)改善預(yù)后的目標(biāo)。新輔助治療目前已在多種實(shí)體瘤治療中發(fā)揮重要作用，鑒于此，本文旨在回顧近年來術(shù)前輔助治療在肝癌、胰腺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌及子宮癌等常見實(shí)體瘤臨床決策中的研究進(jìn)展，為實(shí)體瘤的新輔助治療提供科學(xué)思路，以期給患者帶來長期生存獲益和生活質(zhì)量提升。

關(guān)鍵詞：術(shù)前新輔助治療 腫瘤 臨床決策

中圖分類號： R730.5 文獻(xiàn)標(biāo)志碼： A 文章編號： 1006—1533（2022）S2—0060—11

引用本文袁驍棋，尹路，術(shù)前輔助治療的臨床決策[J].上海醫(yī)藥，2022， 43（S2）： 60—70.

Clinical management for preoperative neoadjuvant therapy

YUAN Xiaoqi， YIN Lu

（Center for Difficult and Complicated Abdominal Surgery， The Tenth People's Hospital， Tongji University. Shanghai 200072， China）

ABSTRACT Preoperative neoadjuvant therapy is put forward as a new concept of multidisciplinary cross treatment of malignant tumor in recent years， and its purpose is to prevent tumor progression， and even prevent the development of solid tumors. Many advanced patients who cannot be resected or can only be resected palliatively have achieved the descending period and radical resection after neoadjuvant therapy and finally the prognosis has improved . This article reviews recent advances in preoperative neoadjuvant therapy involved in the clinical decision making for treatment of common solid tumors， such as liver cancer， pancreatic cancer， gastric cancer， colorectal cancer， ovarian cancer and cancer of the uterus， aiming to provide scientific thought about neoadjuvant therapy for solid tumors， and help patients achieve long-term survival and good quality of life.

KEY WORDS preoperative neoadjuvant therapy; tumor; clinical management

惡性腫瘤是人類死亡的最常見原因之一。盡管東西方國家惡性腫瘤之間的生物學(xué)差異增加了根據(jù)國際試驗來確定診療標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)雜性。但是數(shù)十年來隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，各種全身化療、放療、手術(shù)、免疫治療和靶向治療均已證實(shí)對不同實(shí)體瘤會有相應(yīng)的效果；因此，多學(xué)科治療對于治療選擇至關(guān)重要。新輔助治療在狹義上是增加可切除腫瘤的手術(shù)療效；在廣義上降低腫瘤分期和增加提升RO切除率，同時較好控制微小轉(zhuǎn)移病灶，目前已在多種實(shí)體瘤治療中發(fā)揮重要作用，多種可切除實(shí)體瘤的術(shù)前輔助治療也已被廣大臨床醫(yī)生接受。同時，基于分子亞型等精準(zhǔn)診斷分類也為個性化治療提供了機(jī)會，生物標(biāo)志物，比如微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）、程序性死亡受體配體1（PD-L1）、人表皮生長因子受體2（HER2）、腫瘤突變負(fù)荷和Epstein-Barr病毒，正越來越多地推動全身治療方法，相信會有更多的人群將能從免疫療法或靶向療法中獲益。以下部分就近年來出現(xiàn)并應(yīng)用于實(shí)體瘤的術(shù)前輔助治療的研究進(jìn)展進(jìn)行回顧，如肝癌、胰腺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌及子宮癌等，為現(xiàn)今或?qū)韺?shí)體瘤的輔助治療提供思路，以期使更多患者取得長期生存獲益。

1肝癌

肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是全球最常見的惡性腫瘤之一。包括中國在內(nèi)的全球大部分地區(qū)，HCC的發(fā)病率和死亡率仍在上升23]。對于有手術(shù)指征的HCC患者，手術(shù)治療如肝切除術(shù)＋肝移植是常見方法，其預(yù)后良好，5年生存率為60％～80％4]。然而，許多患者在診斷時由于腫瘤晚期或嚴(yán)重肝病而超出手術(shù)適應(yīng)證，導(dǎo)致中位總生存期僅為3～26個月5。新輔助治療作為HCC治療的重要組成部分，目前仍處于快速發(fā)展階段，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不斷充實(shí)，現(xiàn)對HCC新輔助治療策略進(jìn)行闡述。

1.1 HCC新輔助治療策略概述

HCC的新輔助治療包括經(jīng)導(dǎo)管栓塞（transcatheter embolization，TACE）、放療、消融治療、化療、靶向治療和免疫治療等手段[6]。既往研究顯示，在入選的患者中應(yīng)用新輔助治療，根據(jù)米蘭標(biāo)準(zhǔn)，HCC降期的成功率可超過60％”]。一些臨床研究證實(shí)，在成功降期治療后接受肝移植的患者可以達(dá)到與未接受降期治療的肝移植患者相似的預(yù)后8]。同樣，初始不可切除的HCC患者，一旦經(jīng)新輔助治療控制好病灶，也可以接受肝切除手術(shù)[9]。

1.1.1 TACE

TACE結(jié)合了局部栓塞缺血和化療的細(xì)胞毒性作用起到治療作用，已成為保留肝功能的中期HCC的首選一線治療方法[10]。TACE最常用的方法是肝動脈乳化碘油加化療藥物和明膠栓塞。對于考慮進(jìn)行肝移植的早期HCC患者，特別是等待時間有望超過6個月的患者，TACE可以將退出率降低到3％～13％「＂]。晚期HCC患者的成功降期率為23.7％～63.0％[12]。采用TACE作為降期治療可以改善患者的生存（5年總生存率為77.6％），但TACE不能改善接受冠狀動脈旁路移植治療HCC患者的長期預(yù)后3]。有研究表明，藥物沖洗微球TACE（debt-TACE）不僅更能誘導(dǎo)腫瘤壞死，而且能降低全身血藥濃度。但目前還沒有足夠的證據(jù)支持deba-TACE在HCC患者的治療效果和并發(fā)癥方面優(yōu)于傳統(tǒng)TACE[15]。在符合肝癌肝移植標(biāo)準(zhǔn)的患者中，約73％～78％的患者成功降期，其中40％的患者在debt-TACE后接受了肝移植治療[16]，疾病控制率為75％～94％[17]。期待高質(zhì)量的臨床研究能為肝癌的TACE治療帶來新的希望。

1.1.2經(jīng)動脈放射栓塞術(shù)

經(jīng)動脈放射栓塞術(shù)是指通過肝動脈注入放射性物質(zhì)，如含釔-90（Y-90）、碘-131和碘油的微球[18]，有研究報道放射栓塞（radiatembolization，RE）可使25％～50％的 HCC患者實(shí)現(xiàn)不同程度的回歸9，通過Y-90RE橋接治療成功率可達(dá)100％[20]。在初期不能切除的HCC患者中，約20％的患者在Y-90RE后接受根治性手術(shù)[21]。但也有人指出，Y-90 RE可以阻止靶病灶的進(jìn)展，但不能阻止新病灶形成[22]

1.1.3肝動脈灌注化療（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）

HAIC可將更高濃度的化療藥物輸送到HCC的動脈分支23]。研究顯示HAIC的腫瘤緩解率為7％～81％[24]。肝動脈輸注FOLFOX[氟尿嘧啶（FU）、奧沙利鉑（OXA）和亞葉酸（LV）]、順鉑（CDDP）＋5-氟尿嘧啶（5-FU）和CDDP是常用的化療方案[（25]。患者接受HAIC治療耐受性良好，未觀察到3級以上不良事件[26]。近年來的研究表明，HAIC比索拉非尼治療肝癌更有效、更安全（27]。術(shù)前HAIC可延長患者的長期生存期[28]。對于最初不能切除的HCC患者，大約12％的患者可以接受經(jīng)HAIC轉(zhuǎn)化成功后的肝切除術(shù)，但術(shù)前HAIC不能延長早期患者的總生存期，但它可能能夠防止肝內(nèi)遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)[20]。

1.1.4射頻消融術(shù)

肝癌射頻消融治療是目前臨床上應(yīng)用非常廣泛的一種肝癌微創(chuàng)治療方法。de Haas等30]認(rèn)為術(shù)前放療對患者預(yù)后無不良影響，但具有降期和橋接作用。此外還發(fā)現(xiàn)局部消融術(shù)組圍手術(shù)期死亡率和發(fā)病率與非局部消融術(shù)組相當(dāng)。射頻消融聯(lián)合TACE的疾病控制率明顯高于單藥治療，且射頻消融與TACE的先后順序?qū)︻A(yù)后無影響[3]。

1.1.5免疫治療

近年來，免疫治療在肝癌的治療中已取得明顯的臨床療效臨，近期關(guān)于帕博利珠單抗32]、卡瑞利珠單抗33]與納武利尤單抗34治療進(jìn)展期疾病的臨床試驗也顯現(xiàn)出預(yù)期良好獲益。同時，單用帕博利珠單克隆抗體或聯(lián)用納武利尤單克隆抗體與伊匹單克隆抗體（ipilimumab，CTLA-4單克隆抗體）作為初始不可切除肝癌的新輔助治療方案的II期臨床試驗也正在開展當(dāng)中。近日，tiragolumab用于肝癌治療在中國獲得了臨床試驗?zāi)驹S可，未來有望出現(xiàn)更多相關(guān)的高質(zhì)量臨床研究。

綜上所述，為了降低手術(shù)等待期的退出率和降低HCC分期，有效的新輔助治療對于延長患者預(yù)后至關(guān)重要。在嚴(yán)格的適應(yīng)證下，新輔助治療的不良事件是可控的，但新輔助治療統(tǒng)一方案的建立需要更多的臨床研究。

2胰腺癌

胰腺癌是消化系統(tǒng)惡性程度最高的惡性腫瘤，近年來，胰腺癌的發(fā)病率逐漸攀升，預(yù)計到2030年，胰腺癌將成為歐美等發(fā)達(dá)國家的第二大腫瘤死亡原因。由于確診較晚，治療方法有限，因而其預(yù)后極差[35]，手術(shù)切除是唯一的根治方法，但80％的患者失去了手術(shù)時機(jī)，即使剩下20％患者行根治術(shù)切除治療，術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險居高不下，中位生存時間僅為24個月[36]。新輔助治療在胰腺癌治療中還未形成標(biāo)準(zhǔn)化治療方案，本部分主要回顧新輔助治療在胰腺癌中的應(yīng)用現(xiàn)狀。

2.1可切除胰腺癌的新輔助治療

2.1.1新輔助化療

Motoi等（37）研究比較接受前期手術(shù)治療與以吉西他濱加替吉奧為基礎(chǔ)的新輔助治療的180例胰腺癌患者的切除率和總生存期，結(jié)果顯示新輔助治療的中位總生存期為36.72個月，明顯大于前期手術(shù)治療的26.65個月，同時切除率93％也明顯高于前期手術(shù)治療的82％，表明新輔助治療明顯優(yōu)于手術(shù)治療，但在國內(nèi)尚未進(jìn)行如此大規(guī)模的臨床研究，因此，有必要在國內(nèi)開展高質(zhì)量的臨床研究以盡快制定出適合中國胰腺癌患者的新輔助治療標(biāo)準(zhǔn)方案。

2.1.2新輔助放化療

近年來，新輔助放化療作為一種新的早期全身治療策略而被提出，以增加RO切除率和控制全身微轉(zhuǎn)移。Chen等[38]學(xué)者發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)化療后行立體定向放射治療胰腺癌患者，結(jié)果顯示RO切除率達(dá)93％，同時也未出現(xiàn)相關(guān)的3級及以上的毒性反應(yīng)，提示立體定向放射聯(lián)合化療治療在胰腺癌新輔助治療中具有重要作用。Sho等[39]將術(shù)前接受全劑量吉西他濱聯(lián)合放療治療的61例胰腺癌患者，與并未接受術(shù)前治療的患者進(jìn)行比較，結(jié)果顯示前者RO切除率為92％，住院時間較短，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率及分期較低，同時胰瘺發(fā)生率較低，毒性可接受，但對術(shù)后營養(yǎng)狀況及輔助化療效果有一定的不良影響。國內(nèi)王勝等[40]學(xué)者進(jìn)行的一項薈萃分析結(jié)果顯示，新輔助放化療＋手術(shù)治療可切除或交界性可切除胰腺癌比直接手術(shù)可能會帶來更多生存獲益，且未增加術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率和治療期間死亡率。但2018年英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所指南不建議在臨床試驗之外對可切除胰腺癌的患者進(jìn)行新輔助治療，因為有研究結(jié)果顯示新輔助治療不能使患者受益1]。同樣，2020年美國臨床腫瘤協(xié)會進(jìn)行的一項SWOG S1505研究也顯示出了陰性結(jié)果，即新輔助治療未能改善可切除的胰腺導(dǎo)管腺癌患者生存。2.2交界性可切除胰腺癌的新輔助治療

2.2.1新輔助化療

Roland等[42]研究證實(shí)，新輔助治療可使交界性可切除胰腺癌患者淋巴結(jié)比率降低，生存率提高，且復(fù)發(fā)時間延長。2020年Versteijne等[43]進(jìn)行的一項研究顯示，新輔助化療組患者RO切除率為23％，明顯高于直接手術(shù)組的15％，兩組1年生存率分別為77％和40％，可以看出，新輔助治療組受益明顯。

2.2.2新輔助放化療

Jang等[44]進(jìn)行的II／II期多中心隨機(jī)對照試驗，將52例交界性可切除胰腺癌患者隨機(jī)分為吉西他濱為主的新輔助放化療組和直接手術(shù)組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)新輔助放化療組的2年生存率、中位生存期和RO切除率都優(yōu)于直接手術(shù)組，可見新輔助放化療治療交界性可切除胰腺癌患者的效果值得肯定。但新輔助放化療應(yīng)用于可切除胰腺癌或交界性可切除胰腺癌在臨床應(yīng)用中存在爭議45]。因此，還需要大規(guī)模的臨床試驗來進(jìn)行評估。

2.3局部進(jìn)展期胰腺癌新輔助治療

目前報道的局部進(jìn)展期胰腺癌的新輔助治療主要是新輔助放化療。如Murphy等[46]進(jìn)行了一項II期臨床試驗研究，采用新輔助放化療治療49例局部進(jìn)展期胰腺癌，結(jié)果顯示RO切除率為61％，新輔助放化療及接受切除患者的中位無進(jìn)展生存期及中位總生存期分別為17.5個月和21.3個月、31.4個月和33個月。Passardi等進(jìn)行的II期臨床試驗研究采用新輔助放化療治療42例局部進(jìn)展期胰腺癌患者，結(jié)果顯示R0切除率為12.5％，總切除率為25％，中位無進(jìn)展生存期和總生存期分別為9.3個月和15.8個月，耐受性可接受。從上述研究可以看出，新輔助放化療可以提高RO切除率。

綜上所述，關(guān)于新輔助治療可切除的胰腺癌的爭議仍未取得一致意見，今后需要更多的大樣本量分層次的隨機(jī)對照研究，以制定標(biāo)準(zhǔn)化的新輔助治療方案，相信多模式新輔助治療方案克取得更好的治療效果。

3結(jié)直腸癌

結(jié)直腸癌是常見的消化道惡性腫瘤，發(fā)病率及死亡率均居所有惡性腫瘤前列，嚴(yán)重危害居民健康。在結(jié)直腸癌的診療中，因直腸癌具有解剖結(jié)構(gòu)和淋巴回流的特異性，其術(shù)后復(fù)發(fā)率顯著高于結(jié)腸癌，預(yù)后極其不理想，因此，受到廣泛關(guān)注，其中新輔助放化療＋全直腸系膜切除＋輔助化療已成為全球多國的直腸癌標(biāo)準(zhǔn)化診療方式。

3.1新輔助短程放療

新輔助放化療已獲得國內(nèi)外臨床廣泛認(rèn)可，但較高的醫(yī)療費(fèi)用及時間成本導(dǎo)致其在醫(yī)療資源匱乏地區(qū)應(yīng)用受限，新輔助短程放療在歐美等國家受到青睞，瑞典直腸癌試驗隨機(jī)分配1168例可切除直腸癌患者，分別直接手術(shù)或術(shù)前接受短程放療，接受短程放療的患者在5年內(nèi)局部復(fù)發(fā)率顯著降低（11％vs 27％），同時5年生存率明顯增加（58％vs48％），表明短程放療在局部控制和生存方面的益處仍然是持久的；然而，僅手術(shù)組局部復(fù)發(fā)的高發(fā)生率（5年為27％）引起了人們對手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)化的擔(dān)憂，畢竟兩組間16％的局部復(fù)發(fā)率差異可能是短程放療組和手術(shù)組生存率提高的原因[48]。在荷蘭結(jié)直腸癌組進(jìn)行的臨床試驗研究接受手術(shù)的可切除直腸癌患者應(yīng)用短程放療的臨床療效，該試驗隨機(jī)分配1861名可切除的直腸癌患者在標(biāo)準(zhǔn)化TME手術(shù)前接受短程放療或不接受短程放療，僅對部分術(shù)中腫瘤溢出或病理切緣陽性的患者（占研究組的4.8％）進(jìn)行了輔助治療。術(shù)前短程放療組（64.2％）和手術(shù)組（63.5％）的5年總生存率無顯著差異（P＝0.902）。作者提出，兩組間相對較小（5.3％）的局部復(fù)發(fā)率差異可能太小，以至于對生存率沒有影響[49]。Ansari等[50]等進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，T3期直腸癌患者接受短程放療后急性不良事件發(fā)生率明顯低于放化療患者（72.3％vs 99.4％，P＜0.001）。鑒于此，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）和歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會均將短程放療作為新輔助治療的可選方案之一，但兩項指南未明確提出放療與手術(shù)的適宜間隔時間。

3.2新輔助化療

在FOWARC對照研究中，495例局部進(jìn)展期直腸癌患者分別接受氟尿嘧啶＋放療、奧沙利鉑＋亞葉酸鈣＋氟尿嘧啶＋放療以及奧沙利鉑＋亞葉酸鈣＋氟尿嘧啶治療，結(jié)果顯示，各組部分緩解率分別為14.0％、27.5％及6.6％，3年疾病控制率為72.9％、77.2％和73.5％，均無明顯差異[51-52]，表明新輔助化療可保證較好生存獲益。

3.3全程新輔助治療

全程新輔助治療是可切除直腸癌患者診療方案的新興之選，其特點(diǎn)是將標(biāo)準(zhǔn)模式中的輔助治療前移，結(jié)合全身化療及放療來加強(qiáng)術(shù)前治療。Garcia等[53]學(xué)者進(jìn)行的一項II期臨床試驗證實(shí)，在新輔助放化療與手術(shù)之間采用mFOLFOX6化療可提高部分緩解率，且與化療周期呈正相關(guān)。Wang等[54]學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，對可切除直腸癌患者行8周期CAPOX方案全程化療聯(lián)合放療，達(dá)到部分應(yīng)答或臨床完全應(yīng)答患者高達(dá)36％，且未增加放化療毒副反應(yīng)，安全性尚可。Gao等[55]學(xué)者進(jìn)行了一項II期臨床試驗，該試驗采用XELOX誘導(dǎo)化療3個療程＋XELOX鞏固化療4個療程，近期療效顯示部分應(yīng)答率為42.2％，試驗期間患者耐受性良好，未見死亡等情況發(fā)生，鑒于其療效和安全性，全程新輔助治療已被NCCN指南收錄，但其是否能真正改善遠(yuǎn)期預(yù)后仍存有爭議。

3.4免疫治療

腫瘤免疫療法是針對腫瘤逃逸機(jī)制進(jìn)行針對性開發(fā)的，可通過“操縱”免疫系統(tǒng)重新激活抗腫瘤免疫反應(yīng)并克服導(dǎo)致逃逸途徑。隨著技術(shù)發(fā)展，目前在結(jié)直腸癌新輔助治療中發(fā)揮越來越重要作用。

有研究報道存在錯配修復(fù)缺陷（dMMR）的直腸癌對常規(guī)放化療的反應(yīng)較差[56]，另外一項針對直腸癌患者的研究調(diào)查了預(yù)處理活檢，發(fā)現(xiàn)高腫瘤突變負(fù)擔(dān)和高T細(xì)胞浸潤之間的聯(lián)系對放化療有更好的后續(xù)反應(yīng)，這可能表明加入免疫療法可能進(jìn)一步增強(qiáng)療效[57]。一項I／ II期臨床試驗在40例可手術(shù)結(jié)腸癌患者隊列中研究了雙免疫檢查點(diǎn)抑制劑新輔助免疫治療的效果，分別為21例高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）／dMMR和19例微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）／錯配修復(fù)正常（pMMR）?；颊咴谑中g(shù)前6周給予雙免疫檢查點(diǎn)抑制劑伊匹單抗和尼魯單抗治療，該治療耐受性良好，所有患者均立即行根治性切除（滿足試驗的主要終點(diǎn)）[58]。NICHE-1研究數(shù)據(jù)表明[59]，在更大規(guī)模的研究中驗證后，新輔助免疫療法有可能成為一類確定的結(jié)直腸癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

綜上所述，關(guān)于結(jié)直腸癌的新輔助治療研究報道不斷涌現(xiàn)，凸顯了這種方案的較大發(fā)展?jié)摿Γ螺o助放化療因具有明顯療效被推薦為一線用藥，但在新輔助治療中加入免疫療法后是否可提高療效和延長生存期，對這些問題需要進(jìn)行更深入的探索。

4胃癌

胃癌是世界上最常見的惡性腫瘤類型之一。由于胃癌早期癥狀較輕，在人群中篩查率較低，大多數(shù)患者在初步診斷時已達(dá)到晚期。新輔助治療由新輔助化療、新輔助放化療和新輔助化療聯(lián)合靶向治療組成，可不同程度地改善患者的治療效果和預(yù)后。然而，由于臨床試驗和胃癌本身的異質(zhì)性，新輔助治療的益處仍存在爭議。本部分回顧近年來新輔助治療進(jìn)展期胃癌的主要研究進(jìn)展和關(guān)鍵突破。

4.1新輔助化療

2006年，英國醫(yī)學(xué)研究委員會公布了醫(yī)學(xué)研究委員會胃癌新輔助化療（MAGIC）試驗的結(jié)果，這是一項新輔助化療治療胃癌的II期臨床研究。與單純手術(shù)組相比，圍手術(shù)期化療組采用ECF方案，包括表柔比星（EPI）、CDDP和5-FU，RO切除率顯著提高（79.3％vs 70.3％， P＝0.03），5年生存率顯著提高（36.3％vs 23.0％，P＝0.009）[60]。MAGIC試驗仍然是胃癌新輔助化療發(fā)展的一個里程碑，ECF方案立即被NCCN指南采納為1類推薦方案成為胃癌圍手術(shù)期治療的標(biāo)準(zhǔn)化療方案。一項大型多中心皿期臨床研究FNCLCC／FFCD9703的結(jié)果顯示，圍手術(shù)期5-FU＋CDDP的FC方案顯著提高了RO切除率（84％vs74％，P＝0.04）和5年生存率（38％vs24％，P＝0.02）。與MAGIC試驗中的ECF方案相比，該方案不僅有利于患者的生存，而且毒性更低（3～4級毒性，主要是中性粒細(xì)胞減少，38％的患者發(fā)生），并被后來的NCCN指南作為1類推薦方案[61]。但與MAGIC試驗一樣，該試驗的局限性在于招募的患者均為胃食管及下食管腺癌患者，D2切除率較低，一定程度上影響了新輔助化療療效的評估。隨著新輔助化療治療胃癌的發(fā)展，研究人員進(jìn)一步提高了其療效。Al-Batran等[62]比較了圍手術(shù)期FLOT方案[5-FU、LV、OXA、多西他賽（DTX）]和ECF／ECX方案的療效。II期研究結(jié)果顯示，與ECF／ECX方案相比，F(xiàn)LOT方案獲得了更高的RO切除率（85％％ vs 74％，P＝0.02）和腫瘤減除率（≤ypT2，44％vs 27％，P＝0.01），但3／4級中性粒細(xì)胞減少、腹瀉和神經(jīng)毒性作用的發(fā)生率較高。此外，一項I期研究表明，F(xiàn)LOT方案進(jìn)一步延長了總生存期（50個月vs35個月，P＝0.012）[63]。北京大學(xué)的RESOLVE研究是規(guī)模最大的比較新輔助放療和胃癌術(shù)后輔助化療的3期臨床試驗，最新研究表明，圍手術(shù)期SOX方案（S-1，OXA）較術(shù)后XELOX方案（ECX，OXA）顯著提高3年無病生存率（59.4％vs 51.1％，P＝0.028），術(shù)后SOX方案不低于XELOX[64]。由此可預(yù)見新輔助化療可有效提高臨床療效，且隨著理念更新和新藥上市，新的更有效的新輔助化療方案將會取得更加滿意的效果。

4.2新輔助放化療

2009年，POET研究得出結(jié)論，在胃食管腺癌方面，新輔助放化療比新輔助化療取得了更高的3年生存率（47.4％ vs 27.7％，P＝0.07）和5年生存率（39.5％ vs24.4％，P＝0.055），雖然無明顯差異，但新輔助放化療仍有延長生存期的趨勢[65]。Klevebro等[66]進(jìn)行了一項多中心II期臨床試驗，以進(jìn)一步驗證和比較新輔助放化療和新輔助化療。本研究包括可切除的食管胃交界處或食管癌患者，雖然3年生存率無顯著差異（49％vs 47％，P＝0.77），但新輔助放化療后RO切除率達(dá)到87％，明顯高于新輔助放化療的74％（P＝0.04），此外，新輔助放化療組的淋巴轉(zhuǎn)移率較低（35％vs62％，P＝0.001）。然而目前關(guān)于新輔助治療主要針對食管胃交界處或食管癌患者，而非食管胃交界處胃癌患者，而新輔助放化療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)主要來源于食管胃交界處或食管癌患者新輔助放化療的臨床試驗。目前仍然缺乏可切除胃癌（胃食管癌除外）的前瞻性隨機(jī)II期臨床試驗來驗證效果。所以最新的NCCN指南推薦使用新輔助放化療治療可切除的晚期胃癌IIB類證據(jù)，以及CSCO指南僅包括食管胃交界癌患者作為有IB級證據(jù)的新輔助放化療的合適人群，然而這些指南對胃癌體癌或遠(yuǎn)端胃癌缺乏說服力和指導(dǎo)性。

4.3靶向治療聯(lián)合新輔助治療

ST03研究納入1063例可切除胃、食管胃交界區(qū)或食管癌患者，并隨機(jī)分配這些患者接受圍手術(shù)期化療，使用ECX方案或化療加貝伐珠單抗，結(jié)果顯示[67]，貝伐珠單抗聯(lián)合圍手術(shù)期化療未提高RO切除率或3年生存率（61％vs 64％，P＝0.47；48.1％ vs 50.3％，P＝0.36）。除嗜中性粒細(xì)胞減少外，＞10％的患者未出現(xiàn)3級或更嚴(yán)重的其他毒性反應(yīng)，但貝伐珠單抗加圍手術(shù)期化療組術(shù)后吻合口瘺發(fā)生率（24％）高于圍手術(shù)期化療組（10％）。正在進(jìn)行的EORTC-INNOVATION研究旨在調(diào)查曲妥珠單抗單獨(dú)或聯(lián)合帕妥珠單抗的療效，使新輔助治療聯(lián)合靶向治療成為HER2陽性進(jìn)展期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法之一[68]，這項研究主要納入非食管胃連接處，而非食管胃連接處或食管癌病例。

綜上所述，新輔助治療已證明其有效性和可行性，并逐漸成為晚期胃癌治療的主流，摸索高效的新輔助治療藥物或方案，更多合理的適應(yīng)證和準(zhǔn)確的評價體系是新輔助技術(shù)進(jìn)一步發(fā)展的必要條件。

5卵巢癌

卵巢癌仍然是婦科癌癥死亡的主要原因，生存期與診斷時的疾病階段顯著相關(guān)。最重要的是通過初始腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（PDS）切除所有可見的腫瘤組織，與PDS相比，新輔助治療的生存率并不低，可以被證明是具有巨大潛力的治療方法。此外，新輔助化療增加免疫浸潤和PD-L1表達(dá)，誘導(dǎo)局部免疫激活，可增強(qiáng)免疫排斥性卵巢高級別漿液性腫瘤的免疫原性，而新輔助化療是否可與貝伐珠單抗、PARP抑制劑或免疫治療聯(lián)合仍有待研究。本部分回顧總結(jié)了在卵巢癌治療中實(shí)施新輔助治療的新進(jìn)展，重點(diǎn)關(guān)注臨床結(jié)果和研究局限性。

5.1新輔助化療

在晚期卵巢癌中實(shí)施新輔助化療的第一個試驗是EORTC 55971試驗，該試驗隨機(jī)安排632例患者在原發(fā)性腫瘤細(xì)胞減除手術(shù)后接受至少6個周期的鉑類化療，或在有客觀緩解或疾病穩(wěn)定的患者中接受3個周期的新輔助化療，然后再接受3個周期的鉑類化療。結(jié)果顯示[69]兩組患者的中位總生存期相似，原發(fā)手術(shù)組29個月，新輔助化療組30個月，無明顯差異，無進(jìn)展生存期均為12個月。表明新輔助化療表現(xiàn)出延長生存期的趨勢。CHORUS是另一項III期非劣效性研究，它將550名表現(xiàn)不佳的晚期卵巢癌女性隨機(jī)分為兩組，一組先進(jìn)行原發(fā)性腫瘤細(xì)胞減除手術(shù)后再進(jìn)行輔助化療（276例），另一組先進(jìn)行新輔助化療后再進(jìn)行原發(fā)性腫瘤細(xì)胞減除手術(shù)（274例），結(jié)果顯示70新輔助化療的總生存期并不低于接受手術(shù)治療患者。手術(shù)組中位總生存期為23.7個月，新輔助化療組為25.8個月，而新輔助化療組無進(jìn)展生存期為12個月，而初級手術(shù)組為10.7個月。此外，研究顯示，新輔助化療后再進(jìn)行手術(shù)治療，術(shù)后3、4級并發(fā)癥的減少有統(tǒng)計學(xué)差異。在意大利進(jìn)行的一項NCT01461850 III期臨床試驗納入171例卵巢癌患者，隨機(jī)分為新輔助化療和手術(shù)后輔助化療兩組，該研究旨在克服先前EORTC 55971和CHORUS試驗的局限性，結(jié)果顯示[71]新輔助化療組中位無進(jìn)展生存期為15個月，手術(shù)組為14個月，中位總生存期分別為41個月和43個月，兩組患者均無明顯差異。TRUST（2]是一項正在進(jìn)行的國際隨機(jī)、對照、多中心試驗，旨在研究比較新輔助化療與原發(fā)性細(xì)胞減瘤手術(shù)后的總生存期，輔助化療組的患者手術(shù)后接受6個周期的鉑類化療，而新輔助化療組的患者先接受3個周期的新輔助化療后再接受手術(shù)，隨后再進(jìn)行3個周期的鉑類化療，患者招募工作已于2019年年中完成，預(yù)計將在完成5年隨訪后的2024年獲得結(jié)果。

雖然臨床數(shù)據(jù)支持使用新輔助化療，但對新輔助化療的周期數(shù)仍沒有共識。事實(shí)上，在日常臨床實(shí)踐中，根據(jù)醫(yī)生的選擇，患者在術(shù)前接受2～6個周期的新輔助化療治療，Colombo等73]和Xu等[74]報道，超過4個周期的新輔助化療對患者的預(yù)后有負(fù)面影響，Bogani等（75]回顧性分析了意大利4個中心連續(xù)接受新輔助化療和PDS的患者資料，并評估了生存結(jié)果。雖然大多數(shù)患者接受了3或4個周期，但大約25％的患者接受了5個或更多周期。研究人員發(fā)現(xiàn)新輔助化療周期數(shù)量療效沒有影響。在手術(shù)時殘留病變的患者與接受至少4個周期治療的患者相比，總生存期有惡化趨勢。

總的來說，新輔助化療仍有較多難題尚未解決，同時期待大規(guī)模前瞻性研究為新輔助化療的臨床應(yīng)用提供指導(dǎo)。

5.2免疫治療

B?hm等[76]研究了新輔助化療對III／IV期輸卵管-卵巢HGSOC免疫激活的影響及其與治療反應(yīng)的關(guān)系。研究人員證明，與反應(yīng)較差的患者相比，對新輔助化療反應(yīng)良好的患者T細(xì)胞浸潤減少，T細(xì)胞活化更明顯。新輔助化療還能誘導(dǎo)大網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移患者CD4＋T細(xì)胞、CD8＋T細(xì)胞和CD45RO＊記憶細(xì)胞的活化。重要的是，新輔助化療后CD4＊和CD8＋T細(xì)胞上的免疫檢查點(diǎn)分子PD-1和CTLA-4的水平仍然很高。Magyn050／GOG 3015／ENGOT- OV39（NCT03038100）是一項雙盲、安慰劑對照、多中心皿期臨床試驗，納入新診斷的II／IV期卵巢癌患者，進(jìn)行阿替利珠單抗聯(lián)合新輔助化療治療，結(jié)果顯示[治療的耐受性良好，不良事件可控，阿替利珠單抗并沒有顯著改善意向治療或PD-L1陽性人群的無進(jìn)展生存期。

由此來看，新輔助免疫治療在卵巢癌中的應(yīng)用效果并不如預(yù)期，因此還需要進(jìn)行大量探索以驗證免疫治療的效果。

6子宮內(nèi)膜癌

子宮內(nèi)膜癌是發(fā)達(dá)國家最常見的婦科癌癥，發(fā)病率迅速上升。預(yù)計到2040年，全球子宮內(nèi)膜癌的年發(fā)病率將上升到近60萬，雖然早期子宮內(nèi)膜癌患者的5年生存率超過80％，但晚期患者的預(yù)后更差，有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的婦女5年生存率為15％。截至目前，手術(shù)治療、輔助化療和／或放療，是目前晚期子宮內(nèi)膜癌的主要治療方法。手術(shù)切除已經(jīng)成為治療中最重要的組成部分，在多項分析中，皿期或IV期子宮內(nèi)膜癌手術(shù)切除至≤1cm殘留病變的患者，與術(shù)后遺留大量殘留病變的患者相比，總體生存獲益（78]。盡管手術(shù)切除可帶來生存益處，但該手術(shù)與顯著的發(fā)病率顯著相關(guān)]，因此，新輔助治療在子宮內(nèi)膜癌中逐漸受到重視[80]，新輔助治療在子宮內(nèi)膜癌中的主要手段為新輔助化療、新輔助放療以及新輔助放化療。本部分回顧總結(jié)了在子宮內(nèi)膜癌治療中實(shí)施新輔助治療的新進(jìn)展。

6.1新輔助化療

Vandenput等[81]等采用新輔助化療治療30例IV期90％為漿液性腺癌者3～4個療程，結(jié)果顯示80％患者完成了滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，92％的患者無殘留病灶，明顯高于前期報道的初始細(xì)胞減瘤術(shù)術(shù)后無殘留病灶率（18％～75％）[82]。Wikinson-Ryau等[83]等用新輔助化療治療10例，同時用初始減瘤術(shù)治療34例和44例IV期子宮漿液性腺癌患者，結(jié)果顯示中位無進(jìn)展生存期和總生存期差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，但手術(shù)時間和住院天數(shù)明顯減少，提示新輔助化療可能是晚期子宮漿液性腺癌患者一種合適的治療方案。Khouri等84]學(xué)者進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)在接受新輔助化療治療的子宮內(nèi)膜癌患者中，只有不到一半的患者接受腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，但完全緩解者為0，而41％的患者在新輔助化療期間有疾病進(jìn)展。然而，接受腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的子宮內(nèi)膜癌患者有較高的腫瘤細(xì)胞減少率。此外國內(nèi)張凱等[85]學(xué)者進(jìn)行的一項研究表明，新輔助化療組與初始腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)患者的無進(jìn)展生存期及總生存期差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，但與術(shù)前新輔助化療組住院時間更多相關(guān)，并發(fā)癥發(fā)生率更低，表明對于術(shù)前評估不能達(dá)到滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)或者合并癥多、體能狀態(tài)較差的中晚期子宮內(nèi)膜癌患者，新輔助化療可作為一種有價值的替代治療。

但是有研究者得出不同研究結(jié)果，如國外Philp等[85]學(xué)者發(fā)現(xiàn)，與未接受手術(shù)的患者相比，新輔助化療后接受手術(shù)患者的無進(jìn)展生存期（11.53個月vs4.99個月，P＝0.0096）和總生存期（24.13個月vs7.04個月，P＝0.0042）顯著延長，表明新輔助化療是一種可行的治療選擇，允許對不適合初次減瘤的晚期子宮內(nèi)膜癌患者進(jìn)行間期細(xì)胞減滅術(shù)?；熀蠼邮苁中g(shù)的患者無進(jìn)展生存期和總生存期得到顯著改善。由此可見，新輔助化療能否有限改善預(yù)后尚未得到一致結(jié)論，同時新輔助化療在II期子宮內(nèi)膜癌患者的臨床療效尚缺乏國內(nèi)外研究，對其能否延長無進(jìn)展生存期和總生存期則需進(jìn)一步研究。

6.2新輔助放化療

目前關(guān)于新輔助放化療在子宮內(nèi)膜癌中的應(yīng)用尚不[98]多見，Iheagwara等進(jìn)行的研究納入了34例確診II型子宮內(nèi)膜癌患者，均采用新輔助放療（45～50.4 Gy，25～28分）和高劑量近距離治療，中位總劑量20.0Gy（范圍15.0～27.5Gy），4分（范圍3～5分）和同步行輔助化療，結(jié)果顯示94％的患者僅需進(jìn)行筋膜外子宮切除術(shù)，94％的患者手術(shù)切緣為陰性。2年局部對照、區(qū)域?qū)φ?、遠(yuǎn)處對照、無病生存率和總生存率分別為87.8％、81.3％、76.3％、52.5％和63.7％。治療期間出現(xiàn)1例亞急性3級和1例晚期3級腸梗阻，直接歸因于放射治療。提示新輔助放化療有效地降低了大多數(shù)局部晚期II型子宮內(nèi)膜癌，從而增加了在切緣陰性的情況下實(shí)現(xiàn)完全切除的可能性。

總的來說，新輔助治療在子宮內(nèi)膜癌中具有較多優(yōu)勢，可有效殺滅腫瘤細(xì)胞，減少殘留病灶和降低術(shù)后并發(fā)癥，但臨床應(yīng)用相對較少，關(guān)于其臨床療效研究相對亦較少，目前在適應(yīng)證、化療方案和周期，以及化療后手術(shù)時機(jī)的選擇等方面仍未達(dá)成共識。如何提高中晚期及特殊病理類型子宮內(nèi)膜癌患者的遠(yuǎn)期預(yù)后和生存質(zhì)量仍是臨床醫(yī)生所面臨的主要挑戰(zhàn)。

7總結(jié)

新輔助治療在實(shí)體瘤患者治療中的優(yōu)勢在于減小腫瘤體積，從而可一定程度上降低手術(shù)切除難度，有助于減少圍手術(shù)期并發(fā)癥，但有關(guān)生存獲益情況，在不同研究中得出的結(jié)果并不一致。此外，新輔助治療在臨床中的應(yīng)用并不規(guī)范，時機(jī)與周期數(shù)并不確定，尚有很多挑戰(zhàn)未攻克，不利于患者治療和預(yù)后，因此亟需制定標(biāo)準(zhǔn)診治方案以指導(dǎo)臨床工作。但不可否認(rèn)的是，新輔助治療在實(shí)體瘤患者中具有較大發(fā)展?jié)摿?，同時也需大規(guī)模前瞻性研究為新輔助治療的臨床應(yīng)用提供指導(dǎo)。

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（收稿日期：2022-08-29）